中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定

中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究制定王健山東省藥品檢驗(yàn)所

1一、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的定義和分類(一）定義：藥品標(biāo)準(zhǔn)是國家對(duì)藥品質(zhì)量及檢驗(yàn)方法所做的技術(shù)規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用、檢驗(yàn)和監(jiān)督管理部門遵循的法定依據(jù)。制定標(biāo)準(zhǔn)的原則：堅(jiān)持“質(zhì)量第一”，充分體現(xiàn)“安全、有效、技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理”的原則。(二)分類

1、國家藥品標(biāo)準(zhǔn)（法定）（1）.局標(biāo)準(zhǔn)（部標(biāo)）（2）.國標(biāo)(藥典標(biāo)準(zhǔn)）

中藥材習(xí)用品可設(shè)地標(biāo)2、新藥研究廠家申報(bào)中

A.臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（非法定性）

B.生產(chǎn)用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（非法定性）。新注冊(cè)辦法中只有藥品標(biāo)準(zhǔn)一種。

C.局標(biāo)（試行）（法定性）

D.局標(biāo)（正式）（法定性）3、企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)（內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)）。為了保障產(chǎn)品質(zhì)量，企業(yè)內(nèi)部制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一般高于法定標(biāo)準(zhǔn)。非法定性的臨床和生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)是形成法定標(biāo)準(zhǔn)的前體，經(jīng)省所復(fù)核，國家局批準(zhǔn)，發(fā)布施行成為國家法定標(biāo)準(zhǔn)。二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定前提三個(gè)前提

1.處方組成固定（藥味與藥量）

2.原料穩(wěn)定

3.制備工藝穩(wěn)定（中試以上）6（一）、處方組成固定:

1、處方藥味固定，多來源的藥物應(yīng)表明使用那個(gè)品種或全部。

2、藥量固定。表4銀翹解毒制劑處方比較表

處方藥典(85\95)北京/內(nèi)蒙方云南方藥典（77）廣西/廣東方上海方（片）湖北方（散）貴州方處方量比例處方量比例處方量比例處方量比例處方量金銀花20010同左、但牛蒡生用160101000010150101360牛蒡子120炒696生6150生10810炒連翹20010110101000010150101360桔梗12069665000515010810薄荷120696615010810淡竹葉804644400041503.3545荊芥穩(wěn)8046444000415010545淡豆豉10058055000515010681苷草10058055000515010681蘆根966板藍(lán)根60006薄荷腦1000.1（二）、原料穩(wěn)定（藥材：產(chǎn)地、藥用部位采收與加工、飲片炮制，提取物、有效部位、有效成分、輔料、基質(zhì)）。

藥材1.真?zhèn)舞b別、西洋參（人參）、西紅花（人工制成品）熊膽（豬膽、羊膽）大黃（土大黃）。2.地方習(xí)用藥材：北豆根（山豆根），五加皮（香加皮）牛膝（川牛膝）、紫花地?。ㄆ渌囟☆悾?.多來源藥材:金銀花（忍冬、紅腺忍冬、山銀花、毛花柱忍冬）淫羊藿（淫羊藿、箭葉…、柔毛…、巫山…、朝鮮…）黨參（黨參、素花黨參、川黨參），鉤藤（鉤藤、大葉…、毛…、華…、無柄果…)4、加工炮制方法固定：甘草（蜜炙）白術(shù)（炒）、當(dāng)歸（酒）、香附（醋）、地榆（炭）（三）、工藝穩(wěn)定（中試工藝以上）1、投料量大于處方量的10倍以上。2、設(shè)備與大生產(chǎn)基本相同，但生產(chǎn)能力小。3、工藝條件控制與大生產(chǎn)相同。（提取時(shí)間、溫度、次數(shù)，、加水量、加醇量、蒸發(fā)、濃縮、成型與大生產(chǎn)一致。）總之，中試僅為大生產(chǎn)規(guī)模的縮小。4、至少中試生產(chǎn)三批樣品才能制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

舉例：柴胡注射液兩種工藝：

A.蒸餾工藝

B.蒸餾+水提取工藝

工藝不同所含成分不同，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也不同例：表表1不不同同工藝穿穿心蓮總總內(nèi)酯的的含量提取工藝總內(nèi)酯的含量（mg/g）1.乙醇提取31.32.乙醇熱提取，再水煎提23.13.水煎后、乙醇熱提24.6水煎8.6例：去雜雜質(zhì)工藝藝比較表2不同同去雜質(zhì)質(zhì)工藝中中桂皮酸酸含量比比較工藝桂皮酸含量（%）75%乙醇沉淀法0.285高速離心法（4000轉(zhuǎn)/min)0.408超濾法（2萬分子量）超濾膜0.473例：干燥燥工藝對(duì)對(duì)成分的的影響表3不同同干燥方方法對(duì)何何首烏制制劑有效效成分的的影響干燥方法冷凍噴霧減壓遠(yuǎn)紅外常規(guī)方法大黃素X10-69.1699.08715.37923.88251.1163二苯乙烯苷X10-48.7847.67853.54551.17210.6170槲皮素X10-56.6476.36315.4195.59040.4712三、質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)內(nèi)容和格格式（一）中藥藥材的質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn):名稱稱、基源源（科、、種、拉拉丁名、、藥用部部位，采采收加工工）、[性狀]（形狀狀、質(zhì)地地、嗅、、味）[鑒別]（傳統(tǒng)統(tǒng)、顯微微、理化化、光譜譜、色譜譜）[檢檢查]（（雜質(zhì)、、水分、、灰分、、酸灰、、重金屬屬、砷鹽鹽、銅、、鉛、鎘鎘、汞、、農(nóng)殘量量、黃曲曲霉毒素素）[浸浸出物]（醇、、醚、正正丁醇浸浸出物））[含量量測(cè)定]（各種種成分：：?jiǎn)误w、、總成分分）[炮炮制]（（凈藥材材炮制））[性味味與歸經(jīng)經(jīng)]、[功能與與主治][用法法與用量量][注注意][貯藏]（二）、、中藥制制劑：：[處方]（處方方量應(yīng)制制成1000制制劑單位位）。[制法法]（寫寫出關(guān)鍵鍵工藝條條件、技技術(shù)參數(shù)數(shù)）[性狀]（顏色色、性狀狀、劑型型、氣、、味。））[鑒別]（除經(jīng)經(jīng)驗(yàn)鑒別別外、其其他同前前）[檢查查]（制制劑通則則+其他他）[浸出物物]（乙乙醇、正正丁醇、、乙醚、、氯仿））［指紋圖圖譜］（（僅對(duì)中中藥注射射劑）[含量量測(cè)定]（總成成分、單單一成分分）[功能與與主治]、[用用法與用用量]、、[注意意]、[規(guī)格]、[貯貯藏][有效效期]四、名稱及及命名方法法（僅對(duì)中中藥制劑））（一）、命命名原則（1）簡(jiǎn)短短、明確、、不易混淆淆誤解，不不夸大功能能。（2）一方方一名，同同方同名，，避免同方方異名，同同名異方。。（3）中藥藥不設(shè)商品品名。已有有萬種之多多，再設(shè)商商品名必亂亂。（二）、命命名方法（1）單味味制劑：原料名+劑劑型：穿心蓮片片、甘草流流浸膏、、、三七片、、絞股藍(lán)皂皂甙片、銀銀杏內(nèi)酯片片、銀杏葉葉片、獨(dú)一一味片、羚羚羊角膠囊囊、益母草草口服液、、板藍(lán)根顆顆粒、柴胡胡口服液。。也有其他他命名法，，例：益心心酮片。（2）復(fù)方方制劑命名名：A、主藥味味+劑型：：參芪膠囊囊、參芍片片、葛根芩芩連膠囊（（2味以上上）。B、主藥+功效+劑劑型：木香香順氣丸、、防風(fēng)通圣圣丸、芎菊菊上清丸、、黃連上清清丸。C、功效+劑型:利利膽腓腓石片、消消栓通絡(luò)片片、心通口口服液、急急支糖漿、、舒胸片、、健步丸。。D、藥味數(shù)數(shù)+主藥（（功效）+劑型：六六味地黃丸丸、十全大大補(bǔ)丸、十十香返生丸丸、九味羌羌活丸。E、復(fù)方+主藥+劑劑型：復(fù)復(fù)方甘草草合劑、復(fù)復(fù)方丹參滴滴丸、復(fù)方方黃連素片片，復(fù)方大大青葉合劑劑。（三）、不不宜采用的的命名法A.復(fù)方制制劑、不以以主藥+劑劑型命名。。天麻丸、、蘇合香丸丸。B.不以人人名、地名名、代號(hào)命命名、黃氏氏響聲丸、、654－－2注射液液。C.不宜用用夸大詞語語，如寶寶、靈。。天天寶寧（銀銀杏葉片））、通便靈靈膠囊、青青春寶片、、腎寶合劑劑。D.不要起起深?yuàn)W、難難懂名稱：：復(fù)方玄駒駒顆粒、奧奧斯?fàn)柲z囊囊，（四）、以有效部部位為處方方：總皂苷苷、總內(nèi)酯酯、總黃酮酮、蒽醌苷苷、香豆素素類等例：人參莖莖葉總苷片片：人參莖莖葉總皂苷苷絞股藍(lán)皂苷苷片：絞股股藍(lán)皂苷（五）、以有效成成分為處方方黃楊楊寧片：環(huán)環(huán)維黃楊星星D，黃連連素片（小小薜堿）五、處方書寫格格式的要求求：（一）、名稱，應(yīng)應(yīng)與國家藥藥品標(biāo)準(zhǔn)收收載名稱一一致，不應(yīng)應(yīng)用習(xí)用名名：北沙參參-沙參、、金銀銀花-雙花花、川川貝母-貝貝母、地地黃-生生地、制制川烏(川烏（制制）)、、制何首首烏(何首首烏（制））)、人人參-(白參)、、紅參(人參)、、五味子（（北五味子子)、炙甘甘草(甘草草（炙）)、煅石膏膏（石膏（（煅））、、西洋參（（花旗參））、地標(biāo)品品種名稱與與國標(biāo)同名名異源者應(yīng)應(yīng)改名。（二）、.處方藥味味排列順序序：A君、、臣、佐、、使、輔料料…B主藥、、次主藥、、輔料…（三）、炮制品應(yīng)應(yīng)注明:例：白術(shù)（（炒）、白白扁豆（炒炒）但制何何首烏不應(yīng)應(yīng)寫為（何何首烏（制制））（四）、處方計(jì)量單單位及處方方量單單位：：g、ml處方量以制制成1000個(gè)制劑劑單位計(jì)片:1000片膠膠囊:1000粒粒顆粒粒劑:1000g口服液:1000ml酒酒劑:1000ml、洗劑劑：1000ml注射劑:1000ml栓栓劑:1000粒對(duì)于水、蜜蜜丸：沒有有上述要求求（五）、處方中所有有原料，輔輔料（基質(zhì)質(zhì)）應(yīng)均有有標(biāo)準(zhǔn)、用用量。（六）、制制劑中的檢檢驗(yàn)項(xiàng)目當(dāng)當(dāng)屬某藥味味，但法定定標(biāo)準(zhǔn)中沒沒有，應(yīng)補(bǔ)補(bǔ)充：含測(cè)測(cè)項(xiàng)應(yīng)補(bǔ)限限度。阿魏酸（當(dāng)當(dāng)歸、川芎芎），丹參參素（丹參參），桂皮皮酸（桂技技、肉桂））、元胡（（延胡索乙乙素）。檢測(cè)方法應(yīng)應(yīng)一致.HPLC、、GC、TLCS、、UV（七）、單單方制劑只只能用用國家標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的原料（八）、復(fù)復(fù)方制劑允允許有有些原料為為地方標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)。但應(yīng)附附地方標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)復(fù)印件。。沒有地方方標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)應(yīng)按中藥材材申報(bào)要求求，附上相相關(guān)資料同同時(shí)上報(bào)，，可批為國國家標(biāo)準(zhǔn)。。22六、性狀：：(一)、內(nèi)內(nèi)容:成品品的顏色，，形態(tài)、劑劑型、氣、、味、引濕濕性、沉淀淀、溶解度度…（二）、包包衣制劑：：觀察除去去包衣的顏顏色。（三）、、軟、硬膠膠囊觀察內(nèi)內(nèi)容物的性性狀。（四）、、口服液、、注射液觀觀察原包裝裝內(nèi)的顏色色（五）、、在久存存后性狀狀有變化化但內(nèi)在在質(zhì)量不不變者可可描述變變化前后后的性狀狀。例1：分清五五淋丸：本品品為白色至灰灰白色光亮的的水丸；味甘甘、苦。例2：生脈飲飲：本品為黃黃棕色至淡紅紅棕色的澄清清液體，久置置可有微量渾渾濁。氣香、、味酸、甜、、微苦。例3、利咽解解毒顆粒：本本品為棕黃色色至棕褐色的的顆粒，味甜甜，微苦或咸咸苦（無糖型型）。例4、消銀片片：本品為糖糖衣片，除去去糖衣后顯棕棕褐色；味苦苦。例5、地奧心心血康膠囊：：本品為膠囊囊劑，內(nèi)容物物為淺黃色或或棕黃色粉末末；味微苦。。例6、注射用用雙黃連（凍凍干）：本品品為黃棕色無無定形粉末或或疏松固體狀狀物，有引濕濕性；味苦、、澀。七、鑒鑒別（一））、鑒鑒別藥藥味數(shù)數(shù)選擇擇1.單味味制劑，，沒有選選擇余地地。2.復(fù)方方制劑:按按照君、、臣、佐佐、使、、依次選選擇3.首選選君藥、、貴重藥藥、毒劇劇藥。4.對(duì)每每一味均均進(jìn)行研研究，選選擇可供供上標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的盡量量多的藥藥味，但但最少也也要過1/3藥藥味。5.有顯顯微鑒別別的可同同時(shí)進(jìn)行行其他鑒鑒別6、有原原粉入藥藥者，應(yīng)應(yīng)有顯微微鑒別。。(二)、、鑒別方方法1.顯微微（有原原粉入藥藥的）。。2.理化化（應(yīng)用用較少））。3.光譜譜(UV、IR、NMR）4.色譜譜(HPLC、、GC、、TLC、PC）5.其他他(PAG、DNA、、X－－衍射、、熱分析析）（三）、顯顯微鑒別1.優(yōu)點(diǎn):方便、直直觀、迅速速、設(shè)置簡(jiǎn)簡(jiǎn)單、通用用。2.原粉入入藥一般要要有顯微鑒鑒別。3.收載情情況：2000年版版藥典一部部中藥材329－贈(zèng)7(322－95)制劑226－贈(zèng)11(215－95)中藥材占59%、、制劑劑28%（（2000年版）4、收載原原則：專屬屬性、特征征性、重現(xiàn)現(xiàn)性（機(jī)率率）：大黃黃（大簇晶晶）、人參參簇晶（少少）、人參參（樹脂道道）、甘草草（晶鞘纖纖維）、半半夏（草酸酸鈣針晶束束）、厚樸樸（纖維壁壁厚、波浪浪狀）5.缺點(diǎn)與與不足，結(jié)結(jié)果不易判判斷，陰性性難判、陽陽性較易判判。原因：操作作程序不規(guī)規(guī)范，有主主觀性。表5中中國藥藥典95、、2000年版收載載主要項(xiàng)目目比較表（（中藥材））項(xiàng)目2000年版95年版2000年版增加數(shù)顯微鑒別3293227理化鑒別2254-252薄層鑒別22815078水分49427雜質(zhì)24240膨脹度330總灰分89809酸灰28809其他檢查63558浸出物583721含量測(cè)定17010565表5中中國藥藥典95、、2000年版收載載主要項(xiàng)目目比較表（中藥制劑劑）項(xiàng)目2000年版95年版2000年版增加數(shù)顯微鑒別22621511薄層鑒別374(584項(xiàng))267(414項(xiàng))107(170項(xiàng))其他鑒別20918227含量測(cè)定13852866.新藥研研究資料要要求：凡有有原粉入藥藥者，應(yīng)該該上顯微鑒鑒別，如不不能上，應(yīng)應(yīng)在起草說說明中說明明理由。（四）理化化鑒別1，收載原原則:靈靈敏性、專專屬性、重重現(xiàn)性、簡(jiǎn)簡(jiǎn)便、快速速。2,收載現(xiàn)現(xiàn)狀:見表表5,應(yīng)用越來來越少。原原因:干擾擾大，結(jié)果果難判斷。。3,巧用理理化鑒別A.升華法:冰片（理理化、TLC）B.氣相反應(yīng)應(yīng):苦杏杏仁（苦味酸酸反應(yīng)）C.礦物藥白白礬(kALSO4)、海螵螵哨(Ca++),石膏（CaSO4)、石決明(CaCO3)。泡沫反應(yīng),生生物堿沉淀反反應(yīng),三氯化化鐵反應(yīng),蒽蒽醌堿化反應(yīng)應(yīng)均不采用。。(五)色譜鑒鑒別（TLC）1、概況況：新藥藥研究、、CP、、BP,USP、JP廣泛泛應(yīng)用CP中收收載情況況見表5:CP,85版-70(10.6%)CP,90版版-161(20.5%)CP,95版-521(668)CP,2000版版-602(812)JP,92版版-50(25%)2、吸附附劑(或或載體)：硅膠G、、硅膠GF254、硅膠H、硅膠膠HF254硅膠G-CMC（0.1-0.5%）硅膠膠G-NaAc、硅膠G-NaOH(1%)。厚度度(0.25-0.5mm)。3、對(duì)照照品選擇擇：A.化學(xué)學(xué)對(duì)照品品，芍芍藥苷苷、人參參皂苷Rg1、Re1、Rb1。B.對(duì)照藥藥材人人參、三七七、黃連、、當(dāng)歸C.提取物物銀杏杏葉提取物物D.總成分分（最好有有效成分））總皂皂苷、總黃黃酮4、應(yīng)用單用—化學(xué)學(xué)對(duì)照品或或其它。多用—化學(xué)學(xué)+藥材、、化學(xué)+提提取物、化化學(xué)+總成成分一般都要使使用對(duì)照品品。例外外：白術(shù)-蒼術(shù)醇（（桃紅色））。舉例：黃連連（小檗堿堿+黃連藥藥材）西西洋參（（Rg1、Re1、Rb1＋藥材）苦參（（苦參堿+藥材）當(dāng)當(dāng)歸、、川芎共存存時(shí)（當(dāng)歸歸、川芎））CP2000版收載載：化學(xué)對(duì)對(duì)照品208（六六六六有四個(gè)個(gè)構(gòu)體），，中藥藥材對(duì)照品品152種種5、新藥報(bào)報(bào)批出現(xiàn)的的問題：A.缺少陰陰性對(duì)照B.陰性對(duì)對(duì)照不規(guī)范范、陰性對(duì)對(duì)照出現(xiàn)不不應(yīng)有的斑斑點(diǎn)C.多來源源藥材應(yīng)比比較TLC圖是否一一致性：：甘草(烏烏拉爾甘草草、光果，，脹果甘草草）、秦艽艽（四個(gè)來來源）D.斑點(diǎn)拖拖尾，顯色色不清楚，，彩照熒光光顏色失真真，特征斑斑點(diǎn)難以觀觀察（柴胡胡、黨參））。E.背景太太深，影響響觀察特征征斑點(diǎn)。F.顯色劑劑選擇不當(dāng)當(dāng)、應(yīng)首選選專用顯色色劑。如AICI3，碘化鉍鉀，，茚三酮（（麻黃堿，，氨基酸））、如不理理想再選通通用顯色劑劑如10%硫酸乙醇醇、5%磷磷鉬酸乙醇醇，1-2%香草醛醛硫酸。（（熒光顯色色有價(jià)值或或碘蒸氣+熒光法。。）G.口服液用非非極性溶媒媒(乙醚、氯仿仿）提取、進(jìn)進(jìn)行TLC，，這種成分不不穩(wěn)定，久置置析出，不宜宜選用。樣品本身為提提取物—不必用索氏氏提取，費(fèi)工工費(fèi)時(shí)，可直直接溫浸、超超聲、熱溶解解，即可。顆粒劑中生物物堿直接用堿性氯氯仿（乙醚））提取，不如如用水提取、、堿化、氯仿仿或乙醚提取取。H.彩照不符符合要求：Rf值不一致，對(duì)對(duì)照品斑點(diǎn)太太、樣品斑點(diǎn)點(diǎn)很小。顏色色不符合要求求（黃連素、、延胡素乙素素斑點(diǎn)非黃色色）。一張照照片僅有一個(gè)個(gè)批號(hào)樣品（（應(yīng)三個(gè)批號(hào)號(hào)）。最好不不要用電腦掃掃描得到的照照片，雖然國國家沒有明文文規(guī)定不讓用用。6、樣品常用用純化方法液-液率?。?）有機(jī)酸酸（阿魏酸））（L-L）（（2））生物堿（延胡素乙素））（3）苷類（（皂苷）液-固率?。ǎ?）中性性氧化鋁柱（（芍藥苷、乳乳疾靈（L-S)逍逍遙丸））（2）聚酰胺胺柱（黃酮））（3）大孔吸吸附樹脂柱（（皂苷）D101、D201（4）硅烷鍵鍵合硅膠柱C8、C18（氨基酸、、苷類）（六）光譜鑒鑒別法（1）紫外光光譜法原理：吸收的的疊加。應(yīng)用：對(duì)于精精制中藥，有有專屬性、重重現(xiàn)性、（CP00.519)復(fù)方方丹參滴丸——水液283nm最大吸吸收（2）紅外光光譜（指紋圖圖譜）原理:各化合合物化學(xué)鍵能能級(jí)躍遷的綜綜合結(jié)果。應(yīng)用：較少、、報(bào)道較多、、建議收載、、信息量，對(duì)對(duì)樣品要求高高：銀黃葉口口服液、復(fù)方方丹參注射液液呈現(xiàn)紅外光光譜穩(wěn)定性八、浸出物、、總固體（一）、必要要性：能夠反反應(yīng)量效關(guān)系系的重要指標(biāo)，，新藥研究，，國家藥典均均重視該項(xiàng)目。。（二）、內(nèi)容容：a、乙醇浸出出物b、正丁醇浸浸出物（了解解成分，有針性）c、乙醚浸出出物（三）、設(shè)立條條件1.在沒有可可行的含量測(cè)測(cè)定方法時(shí)可可單上。2.在含量低低于萬分之一一時(shí)，應(yīng)同時(shí)時(shí)上。3.在含量偏偏低時(shí)可以上上，建議上。。國家鼓勵(lì)含量量測(cè)定與浸出出物項(xiàng)并存。。4.酒劑可制制定[總固體體]項(xiàng)目。九、檢查（一）制劑通通則：中藥制制劑的劑型很很多、每個(gè)制制劑都有檢查查項(xiàng)的要求，，中國藥典收收載制劑23種見表6表6CP2000年版一一部收載制劑劑一覽表劑型CP95CP2000增加合計(jì)劑型CP95CP2000增加總計(jì)丸2055210膏劑44片471458膠劑33散49150軟膏劑213顆粒劑171229注射劑112合劑171027錠劑22膠囊6915滴丸劑11浸出流浸膏1010茶劑22糖漿劑819栓劑11煎膏劑77滴眼劑11酊劑325其他55酒劑55舉例1.顆粒劑[粒度度]不得過8.0%[溶化性]應(yīng)應(yīng)符合規(guī)定[水分]不得得過5.0%[裝量差異]應(yīng)符合規(guī)定定標(biāo)示裝量裝量差異限度1.0或1.0g以上±10%1.0g以上至1.5g±8%1.5g以上至6g±7%6g以上±5%（二）、.環(huán)境污染引引入雜質(zhì)重金屬、砷鹽鹽、鉛、汞、、鎘、銅、新新藥研究必做做重金屬、砷砷鹽考察：10PPm、、2PPm以以下。（三）、水分、干燥燥失重、總灰灰分、酸不溶溶性灰分、熾熾灼殘?jiān)ㄋ模?微微生物限度、、活螨。（五）、雜質(zhì)質(zhì)檢查、摻偽偽（土大黃素素、人參）（六）、有毒毒物質(zhì)的限度度檢查如如附子（烏頭頭堿）制川烏烏、制草烏、、農(nóng)殘量、（七）、新藥藥研究的要求求應(yīng)提供供三批以上完完整的檢查數(shù)數(shù)據(jù)。對(duì)于重重金屬、砷鹽鹽、含量偏高高的要列入正正文限度。新新制劑可增加加新的檢驗(yàn)項(xiàng)項(xiàng)目.十、含量測(cè)定定（一）含量測(cè)測(cè)定項(xiàng)目的選選擇（1）藥味的的選擇首選君藥、依依次臣藥…處方中含有毒毒劇藥應(yīng)應(yīng)設(shè)兩個(gè)含含量測(cè)定處方有貴重藥藥首選貴貴重藥（人參參、三七、熊熊膽）。如：君藥無合合適含量測(cè)定定方法，可依依次遞選，劇毒藥：馬錢錢子、生川烏烏、生草烏、、蟾酥、斑蝥蝥。應(yīng)制定含含量限度范圍圍。(2)處方中中有白、赤芍芍，當(dāng)歸、川川芎；黃連、、黃柏；枳實(shí)實(shí)、枳殼。一一般不選擇含含量項(xiàng)，但當(dāng)當(dāng)為君藥應(yīng)選選。如果沒有有其他可選擇擇也可以選。。（3）中西藥藥復(fù)方制劑，，應(yīng)有兩個(gè)含含量測(cè)定，必必需建立西藥藥的含量項(xiàng)。。（4）當(dāng)復(fù)方方制劑含量限限度低于萬分分之一時(shí)，應(yīng)應(yīng)增加浸出物物測(cè)定或再增增加一個(gè)含量量項(xiàng)。(二）含量測(cè)測(cè)定方法選擇擇1、(1)HPLC（（2）GC（（3）TLCS（4）UV（比比色法）（（5）HPCE（6）容容量法（7））N測(cè)定法（（8）原子吸吸收（9）其其他（SFE-SFC））2、新藥研究究中應(yīng)用最大大的HPLC、TLCS、UV、GC3、HPLCCP2000版中收收載105個(gè)個(gè)，佔(zhàn)34%(308)，增9倍。。CP95中收收載11個(gè)占占7%（157）4、TLCS也較多品種種應(yīng)用，僅次次于HPLC法CP95版17CP2000版.56個(gè)（17.3%)5、UV(比比色）CP2000版50個(gè)（三）含量測(cè)測(cè)定方法學(xué)考考察1、提取方法法選擇（1）.冷浸浸法（需時(shí)較較長）（2）.熱熱回流（含原原粉可用）（3）.索索氏提取（含含原粉可用））（4）.超超聲波處理(常用w、Hz）舉例.雙黃連連栓超聲聲20分鐘。。仲景胃胃靈丸超超聲20分鐘鐘。全全天麻膠囊超超聲30分鐘。。利咽解毒毒顆粒超聲20分鐘。。乳疾靈顆顆粒超聲聲20分鐘。。金水寶寶超聲20分鐘(W=250HZ33)。腫節(jié)節(jié)風(fēng)超聲10分（W=30025Hz）2、提取液取取舍方法（1）.全全量法(索氏氏）（2）.半半量法（超聲聲、冷浸、熱熱回流)3、提取條件件選樣提取方法、、溶劑、時(shí)時(shí)間、溫度、、pH、可采采用正交設(shè)計(jì)計(jì)優(yōu)選、與經(jīng)經(jīng)典法對(duì)比。。4、分離純化化去雜質(zhì)純化目的：：去除雜質(zhì)干干擾A.UV（比色法法）、樣品、、對(duì)照品吸收收曲線基本一一致最大吸收收波長在±2nm以內(nèi)內(nèi)。B.TLCS、背景景清晰、斑點(diǎn)點(diǎn)分離度合格格。C.HPLC保護(hù)柱減少少污染，使分分離度>1.5，有時(shí)不不一定要純化化，因制劑已已經(jīng)純化，如如心通口服液液；純化方法請(qǐng)參參考鑒別項(xiàng)項(xiàng)。4、測(cè)定條件件選擇(1)UV法法(比色法)入max、、顯色劑用量量、反應(yīng)時(shí)間間、溫度。(2)TLCS.入S.入R選擇，，薄層板，展展開系統(tǒng)、顯顯色劑等。（3）HPLC.：檢測(cè)測(cè)器：｛UV、示差、蒸蒸發(fā)光散射。。色譜柱（C18）｝、、流動(dòng)相配比比，理論板數(shù)數(shù)、分離度，，拖尾因子。。（4）GC：：固定相、涂涂布濃度、柱柱溫、理論板板數(shù)…525、陰性對(duì)照照：制備陰性對(duì)對(duì)照（1）HPLC：在在待測(cè)成分保保留時(shí)間處無無色譜峰。（2）TLCS：在待待測(cè)成分斑點(diǎn)點(diǎn)相應(yīng)位置無無斑點(diǎn)。（（3）GC：同同HPLC（4）UV、（比色色法）在樣品品最大吸收處處，陰性無吸吸收或吸收很很小（少于5%）可認(rèn)為為無干擾。6.線性關(guān)系考考察（標(biāo)準(zhǔn)曲曲線）（1）UV（（比色法）目目的確定濃度度和吸收度的的線狀關(guān)系和和線性范圍，，確定取樣量量、利用標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)曲線對(duì)照計(jì)計(jì)算含量。提提供操作曲線線、回歸方程程、相關(guān)系數(shù)數(shù)（R＞0.999以上上）（2）HPLC目目的：確定線線性關(guān)系和和范圍、確定定進(jìn)樣量。提提供工作曲線線，回歸方程程、R在0.999以上。（3）TLCS目的的：確定Sx，確定線狀狀關(guān)系和范圍圍、直線是否否過原始、選選用一點(diǎn)法或或兩點(diǎn)法計(jì)算算。提供操作作曲線，回歸歸方程。R在在0.998以上。7.穩(wěn)定性考考察目的選擇最佳佳測(cè)定時(shí)間（1））紫外外（比比法））1——2h穩(wěn)穩(wěn)定（2））HPLC24h穩(wěn)穩(wěn)定定性（3））TLCS1—3h穩(wěn)穩(wěn)定性性（4））GC12h以以上穩(wěn)穩(wěn)定定性8、精精密度度a.UV(比比色)測(cè)同同一供供試品品5次次(對(duì)對(duì)照品品)以以上b.HPLC測(cè)測(cè)同同一供供試品品（對(duì)對(duì)照品品）5次以以上c.GC同同HPLC。。d.TLCS同同一一斑點(diǎn)點(diǎn)（5次））以面面積計(jì)計(jì)同板不不同斑斑點(diǎn)（（5個(gè)個(gè)）以以面積積計(jì)異板板5個(gè)個(gè)斑斑點(diǎn)點(diǎn)（（5次次））以以面面積積計(jì)計(jì)求求RSD%9、、重重現(xiàn)現(xiàn)性性測(cè)同同一一批批號(hào)號(hào)5個(gè)個(gè)樣樣品品以以上上.提提供供取取樣樣量量（（批批號(hào)號(hào)））、、測(cè)測(cè)定定結(jié)結(jié)果果，，RSD%10.加加樣樣回回收收率率試試驗(yàn)驗(yàn)(1)取取樣半半量+純品、、依法測(cè)測(cè)定使使在線線性范圍圍內(nèi)（（2）方法法a.加樣樣法b陰性性加樣法法c.加藥材材法，應(yīng)應(yīng)選a法法。（3）計(jì)計(jì)算方法法A.樣品品中所含含成分B.加入純純品量C.測(cè)定量量（四）、、含量測(cè)測(cè)定常見見問題A.采用用重量取取樣法時(shí)時(shí)，不宜宜用容量量瓶直接接溶解樣樣品至刻刻度。B.UV（比色色法）中中，樣品品、對(duì)照照品吸收收曲線，，入max位置置在±2nm，，可用。。如不一一致，方方法不成成立C.計(jì)計(jì)算算分分光光法法一一般般不不收收載載中中藥藥質(zhì)質(zhì)量量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)，，因因干干擾擾因因素素不不定定，，現(xiàn)現(xiàn)HPLC、、TLCS的的應(yīng)應(yīng)用用，，可可代代替替計(jì)計(jì)算算分分光光法法D.回回收收率率試試驗(yàn)驗(yàn)、、加加入入對(duì)對(duì)照照品品太太遲遲，，沒沒有有參參與與提提取取純純化化，，不不符符合合要要求求。。E.選選對(duì)對(duì)照照品品時(shí)時(shí)，，總總成成分分不不能能做做對(duì)對(duì)照照品品、、因因組組成成不不固固定定。。（（西西洋洋參參總總皂皂苷苷（（三三七七總總苷苷））F.樣樣品品中中含含有有多多種種不不同同來來源源的的同同一一類類成成分分，，不不能能依依某某種種對(duì)對(duì)照照品品測(cè)測(cè)總總含含量量（（如如皂皂苷苷））人人參參、、知知母母、、黃黃芪芪、、赤赤芍芍。。黃黃芪芪甲甲苷苷，，人人參參皂皂苷苷Re、、Rg1。（五））、含含量限限度（（重重要要、關(guān)關(guān)鍵））A.制制定定10批20個(gè)個(gè)數(shù)據(jù)據(jù)（中中試））取最最小含含量為為限度度或去去掉一一個(gè)最最低含含量，，取第第二個(gè)個(gè)最小小含量量為限限度，，或最最低含含量的的90%。。B.含含量限限度表表示法法(1)mg/片片(2)膠膠囊mg/粒(軟膠膠囊、、硬膠膠囊)(3)水蜜蜜丸、、小蜜蜜丸、、水丸丸mg/g(4)大蜜蜜丸mg/丸(5)滴滴丸mg/丸(按丸丸服用用)(6)口服服液（（合劑劑）mg/支（（mg/ml或或%））(7)顆顆粒劑mg/袋袋(8)糖糖漿劑mg/ml或%）(9)微微丸mg/g(10)酊酊劑（mg/ml或%）(11)浸膏（（%）(12)散散劑／袋袋(13)注射劑劑mg/ml有有毒成成分應(yīng)制制定含量量限度范范圍，華華山參參片有有毒性，，含生物物堿以莨莨菪堿計(jì)計(jì)應(yīng)為為標(biāo)示量量的8.0-12.0%。十一、中中藥注射射劑的質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)（一）、、中藥注射射劑的新新藥類別別：一類類（單體體成分）），二類類（藥材材、有效效部位）），四類類（小水水針，粉粉針，大大輸液互互相改變變，不改改變給藥藥途徑））。原劑劑型未按按二類新新藥作臨臨床研究究，應(yīng)按按二類新新藥上二二期臨床床，申請(qǐng)請(qǐng)?jiān)嚿a(chǎn)產(chǎn)，試生生產(chǎn)期間間，作四四期臨床床試驗(yàn)。。按新的的藥品注注冊(cè)辦法法，沒有有規(guī)定注注射劑的的類別。。（二）、名稱稱：粉針針劑稱；“注注射用”，液液體針劑稱：：“…注注射液”““滴注液”（三）、處方方A少少而精，B組組成，單方，，復(fù)方，有效效成分，有效效部位，C藥藥味，復(fù)方方可有地方標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，單方一一定是國家標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)。（四）、制法法應(yīng)應(yīng)提供關(guān)鍵技技術(shù)參數(shù)，制制成1000個(gè)制劑單位位。A詳述述制備工藝全全過程（以有有效部位，有有效成分為組組分）或附國國家標(biāo)準(zhǔn)。。以凈藥材材為組分應(yīng)制制定半成品的的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，，有害有機(jī)機(jī)溶劑的檢查查。B附加劑劑應(yīng)慎重加入入，并有藥用用標(biāo)準(zhǔn)C溶劑劑容器應(yīng)符合合藥用要求（五）、形狀狀應(yīng)應(yīng)描述顏色，，狀態(tài)等，同同批顏色必一一致，不同批批顏色應(yīng)在一一定色差范圍圍，不宜過深深。（六）、鑒別別選專專屬、靈敏、、快速、重現(xiàn)現(xiàn)性好的項(xiàng)目目。原則上，，各組份的鑒鑒別均應(yīng)列為為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。。7、檢查參見中國藥藥典現(xiàn)行版注注射劑項(xiàng)下的的檢查項(xiàng)目，，并根據(jù)不同同給藥方法的的要求，研究究考察以下項(xiàng)項(xiàng)目。A、色澤，色差應(yīng)不超超過±1個(gè)色色號(hào),B、PH值值應(yīng)在4.0～～9.0，同同一品種應(yīng)不不超過2.0,C、蛋白質(zhì)質(zhì)1ml加30%磺基水楊楊酸試液1ml,5分鐘鐘,不得出現(xiàn)現(xiàn)混濁或沉淀淀,也可加鞣鞣酸。D、鞣質(zhì)1ml加1%蛋清生理理鹽水5ml,10min,不得出出現(xiàn)混濁和沉沉淀E、樹脂，5ml加鹽鹽酸1滴，30min應(yīng)應(yīng)無樹脂狀物物產(chǎn)生。F、草酸鹽鹽靜脈注射液2ml、PH5-6加3%氯氯化鈣溶液2－3滴，10min,不得出現(xiàn)現(xiàn)混濁或沉淀淀。G、鉀離子2ml,炭炭化、灰化，，加稀醋酸，，以法測(cè)定。。（1mg/ml）H、重金屬〈〈10ppmI、砷鹽〈2ppmJ、枳燒殘?jiān)坏眠^1.5%(g/ml)K、水份、按按中國藥典典水份測(cè)定法法第三法。L、異常毒性性。M、溶血血試驗(yàn)N、刺刺激性試驗(yàn)O、過敏試驗(yàn)驗(yàn)。9、總固體測(cè)定（（mg/g）10、含量測(cè)測(cè)定a、以有效效部位為組分分配制的注射射劑：測(cè)定單單一成分、或或指標(biāo)成分分和該有效部部位的含量，，有效部位的含含量不少于總總固體的70%，（靜脈脈用不少于80%，）應(yīng)應(yīng)扣除調(diào)節(jié)滲滲透壓附加劑劑的量。如有有效部位測(cè)定定有干擾，可可測(cè)單一成分分。按平均值值比例折算成成有效部位量量?？偣腆w、、單一成分、、有效部位均均應(yīng)列入質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)。B、依凈藥藥材為組分配配制的注射液液，應(yīng)測(cè)定有有效成分、指指標(biāo)成分和總總類成分。所所測(cè)成分的總總含量應(yīng)不低低于總固體的的20%（靜靜脈用不低于于25%），，調(diào)滲附加劑劑扣除。C有效成分、、有效部位為為組分的注射射劑的含量均均以標(biāo)示量的的上下限范圍圍表示，以凈凈藥材為組分分的注射劑含含量以限度表表示。D、含有毒性性藥味時(shí)，必必須制定有毒毒成份的限量量范圍。E處方中中含有化學(xué)藥藥品的，應(yīng)單單獨(dú)測(cè)定化學(xué)學(xué)藥品的含量量，由總固體體中扣除，不不計(jì)算含量測(cè)測(cè)定的比例數(shù)數(shù)中。F處方中凈藥藥材及相應(yīng)的的半成品，其其含量測(cè)定均均應(yīng)控制在一一定范圍內(nèi)，，應(yīng)與成品含含量相適應(yīng)，，必要時(shí)，三三者均應(yīng)列入入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，，以保證處方方的準(zhǔn)確性及及成品的質(zhì)量量穩(wěn)定。G含量量限（幅幅）度指指標(biāo)，應(yīng)應(yīng)根據(jù)實(shí)實(shí)測(cè)數(shù)制制定臨床：三三批，6個(gè)數(shù)據(jù)據(jù)，生產(chǎn)產(chǎn)，10批，20個(gè)數(shù)據(jù)。10、功功能與主主治，用用法與用用量，注注意事項(xiàng)項(xiàng)，不良良反應(yīng)，，應(yīng)根據(jù)據(jù)臨床研研究結(jié)果果制訂。。11、規(guī)規(guī)格根根據(jù)據(jù)臨床要要求確定定裝量，，并須標(biāo)標(biāo)示被測(cè)測(cè)成分的的含量。。12、除除應(yīng)避光光外，應(yīng)應(yīng)根據(jù)成成分性質(zhì)質(zhì)，制定定貯存條條件。13、有有效期根根據(jù)穩(wěn)定定性結(jié)果果，制定定有效期期。有關(guān)的書書寫格式式可參照照《中國國藥典》》現(xiàn)行板板。十二、指指紋圖譜譜書寫格格式（暫暫行）指紋圖譜譜作為質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)單列項(xiàng)項(xiàng)目，書書寫格式式如下：：【指紋圖譜譜】照高高壓液相相色譜法法（中國國藥典2000年版一一部附附錄ⅥⅥD）測(cè)定定。色譜條件件及系統(tǒng)統(tǒng)適用性性試驗(yàn)，，同中國國藥典書書寫格式式。參照物的的制備，，同中國國藥典書書寫格式式供試品溶溶液的制制備，同同中國藥藥典書寫寫格式測(cè)定法精精密稱取取供試品品溶液、、參照物物溶液各各Xxul，分分別注入入液相色色譜儀，，測(cè)定。。供試品指指紋圖譜譜中與參參照物峰峰相應(yīng)的的峰為s峰，計(jì)