COX2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用課件

COX-2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用陳強(qiáng)COX-2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用陳強(qiáng)1Cyclooxygenase，COX環(huán)加氧酶環(huán)氧化酶環(huán)氧合酶又稱prostaglandinendoperoxidesyuthetase

Cyclooxygenase，COX環(huán)加氧2COX2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用課件3COX-1和COX-2的比較(1)COX-1和COX-2的比較(1)4COX-1和COX-2的比較(2)COX-1和COX-2的比較(2)5已知具有COX-2過(guò)度表達(dá)的腫瘤和癌前病變結(jié)、直腸腺瘤和癌Banett’s食管和食管癌乳癌前列腺癌非小細(xì)胞性肺癌肝細(xì)胞性肝癌胰腺癌膀胱癌宮頸發(fā)育異常和宮頸癌口腔白班和頭頸部癌已知具有COX-2過(guò)度表達(dá)的腫瘤和癌前病變結(jié)、直腸腺瘤和癌6COX-2在腫瘤發(fā)生中的作用FAP的動(dòng)物模型APC△716小鼠（腺瘤樣息肉Coli基因突變）被敲除COX-2基因后，腸息肉的數(shù)目和大小明顯減少。Oshima1996敲除COX-2的小鼠比對(duì)照組減少75%由化學(xué)導(dǎo)致的皮膚乳頭狀瘤。Tiano1997選擇性COX-2抑制劑，可降低動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中結(jié)腸、乳腺、皮膚、肺以及膀胱腫瘤形成。速率>大小。COX-2在腫瘤發(fā)生中的作用FAP的動(dòng)物模型APC△716小7COX-2過(guò)度表達(dá)可能促癌的機(jī)制外源生物素的代謝COX有雙重功能，過(guò)氧化酶活性可以促使外來(lái)生物素氧化成致突變?cè)?。而通常由肝?nèi)P-450完成。抑制調(diào)亡鼠腸COX-2過(guò)度表達(dá)增高Bcl-2水平，亦可通過(guò)PGE2促進(jìn)刺激增殖。促進(jìn)血管生成增加基質(zhì)金屬蛋白酶產(chǎn)生，VEGF表達(dá)上調(diào)。林庚金2002誘導(dǎo)免疫機(jī)制PGE2抑制產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)淋巴因子、T和B細(xì)胞的增殖和自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。亦抑制TNF產(chǎn)生。COX-2過(guò)度表達(dá)可能促癌的機(jī)制外源生物素的代謝CO8NSIAD抑制COX業(yè)已證明：Aspirin，Sulindac（舒林酸），Piroxicam（炎痛喜康），Ibuprofen（布洛芬），Indomethacin（消炎痛）抑制COX。NSIAD抑制COX業(yè)已證明：Aspirin，Sulinda9根據(jù)抑制COX同工酶強(qiáng)度分類（NSIAD）第一類：抑制COX-1>COX-2消炎痛、阿司匹林

第二類：非選擇性雙氯酚酸第三類：選擇性COX-2抑制劑Celecoxib（Celebrex；Searle）rofecoxib（Vioxx；Merck）NS-398Se-’236MFtricyclicNimesulide總體上，NSIAD是通過(guò)COX-2來(lái)抑制腫瘤根據(jù)抑制COX同工酶強(qiáng)度分類（NSIAD）第一類：抑制CO10COX-2在食管癌中的研究Barrett’s食管和胃體標(biāo)本，經(jīng)RT-PCR檢測(cè)，前者COX-2mRNA水平增高80%。一株食管癌細(xì)胞系和Barrett上皮的器官培養(yǎng)顯示膽汁酸可誘導(dǎo)COX-2表達(dá)。食管鱗癌有70%以上表達(dá)COX-2。COX-2在食管癌中的研究Barrett’s食管和胃體標(biāo)本，11COX-2在胃癌中研究正常胃黏膜專一表達(dá)COX-1。胃腺癌有67%~100%的COX-2mRNA和蛋白的高表達(dá)，而COX-1則否。COX-2在ATP、癌旁組織糜爛和潰瘍均有一定程度表達(dá)。具有明顯癌前病變的腸型胃腺癌COX-2高表達(dá)相反，彌漫型胃癌（印戒細(xì)胞特征）僅6%。賁門部癌COX-2表達(dá)不明顯。COX-2在胃癌中研究正常胃黏膜專一表達(dá)COX-1。胃腺癌有12腸化生和慢性萎縮性胃炎的COX-2表達(dá)與HP有關(guān)。（sung）在體外HP釋放因子對(duì)MKN-28胃癌細(xì)胞株可誘導(dǎo)COX-2表達(dá)。在裸鼠模型中，COX-2選擇性抑制劑可抑制COX-2表達(dá)胃癌細(xì)胞系的血管生成和腫瘤生長(zhǎng)。在小鼠中，舒林酸和布洛芬可減少NNK誘導(dǎo)胃癌的多發(fā)性和發(fā)生率。腸化生和慢性萎縮性胃炎的COX-2表達(dá)與HP有關(guān)。（sung13COX-2在腸癌中研究除APC△716例子外，Min小鼠（多發(fā)性腸道腫瘤）用COX-2基因阻斷亦抑制息肉形成。Steimbach用雙盲、安慰對(duì)照研究中以celecoxib可使FAP患者地結(jié)、直腸癌息肉數(shù)量和直徑總和（負(fù)荷）明顯降低。83例FAP者400mg二/日。數(shù)量減少28%。拒此FDAe批準(zhǔn)400mg二/日celecoxib用于FAP（N.Engl.J.Med2000;342:1946）。80%結(jié)、直腸癌患者，50%癌前腺瘤樣病變中測(cè)到COX-2mRNA和蛋白水平增高，而正常黏膜不表達(dá)。直腸部位高表達(dá)而MSI陽(yáng)性高的近端結(jié)腸腫瘤則COX-2表達(dá)少。COX-2在腸癌中研究除APC△716例子外，Min小鼠（多14胰腺癌與COX-2正常胰島細(xì)胞中測(cè)到COX-2表達(dá)，而腺泡、腺管則沒(méi)有。54%~100%胰腺癌患者測(cè)到COX-2mRNA和蛋白水平增高。舒林酸、消炎痛、NS-398均可抑制胰腺癌細(xì)胞系的細(xì)胞增殖，但不論COX-2表達(dá)與否。胰腺癌與COX-2正常胰島細(xì)胞中測(cè)到COX-2表達(dá)，而腺泡、15肝癌與COX-2

肝硬化、癌前ATP、以及肝細(xì)胞癌均有COX-2表達(dá)。分化好的高表達(dá)。肝癌與COX-2

肝硬化、癌前ATP、以及肝細(xì)胞癌均有CO16COX-2作為靶分子在腫瘤治療和預(yù)防中的作用理想中的靶分子：專一地在腫瘤中表達(dá)；與功能有關(guān)；可測(cè)定；可調(diào)節(jié)。COX-2是有希望的靶分子COX-2作為靶分子在腫瘤治療和預(yù)防中的作用理想中的靶分子：17NASID預(yù)防12000名瑞士類風(fēng)關(guān)患者長(zhǎng)期應(yīng)用NSAI者胃、腸癌危險(xiǎn)降低。Gridley199325篇回顧和前瞻性流行病學(xué)研究Aspirin或NSAID服用者降低結(jié)腸腺瘤、結(jié)腸癌以及結(jié)腸癌死亡率40%至50%。Gioranmicci1999NASID預(yù)防12000名瑞士類風(fēng)關(guān)患者長(zhǎng)期應(yīng)用NSAI者胃18NSIAD作為預(yù)防8000多Celecoxib應(yīng)用者比非選擇者潰瘍發(fā)生減少50%Ruffin：Aspirin81-160mg/日最易耐受且達(dá)到PGE2抑制。(J.Natl.CancerInst.89:1152,1997)Calaluce:炎痛喜康7.5mg/日

NSIAD作為預(yù)防8000多Celecoxib應(yīng)用者比非選擇19COX-2抑制劑的治療作用(一)實(shí)驗(yàn)結(jié)果:

SC-’236明顯增強(qiáng)射線對(duì)哺乳動(dòng)物肉瘤模型的延遲生長(zhǎng)，并使瘤內(nèi)PGE2水平降低。

Kishi：CacerRes.60:1326,2000COX-2抑制劑的治療作用(一)實(shí)驗(yàn)結(jié)果:SC-’2320COX-2抑制劑的治療作用(二)在人的肺癌和白血病細(xì)胞株，NSIAD增加蒽環(huán)類和某些長(zhǎng)春堿類的細(xì)胞毒作用。但對(duì)5-Fu，喜樹(shù)堿類則否。

Duffy：Eur，JCancer34:1250，1998COX-2抑制劑的治療作用(二)在人的肺癌和白血病細(xì)胞株，N21COX-2抑制劑的治療作用(三)臨床實(shí)驗(yàn)尚在進(jìn)行中：

Blank：5-Fu+Irinotecan加或不加

Celecoxib對(duì)未經(jīng)治療的已轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌患者。

MDAnderson：局部進(jìn)展期胰腺癌以

Celecoxib+放療。

COX-2抑制劑的治療作用(三)臨床實(shí)驗(yàn)尚在進(jìn)行中：22一種腫瘤靶分子的藥物

選擇性COX-2抑制劑謝謝一種腫瘤靶分子的藥物

選擇性COX-2抑制劑謝謝23COX-2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用陳強(qiáng)COX-2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用陳強(qiáng)24Cyclooxygenase，COX環(huán)加氧酶環(huán)氧化酶環(huán)氧合酶又稱prostaglandinendoperoxidesyuthetase

Cyclooxygenase，COX環(huán)加氧25COX2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用課件26COX-1和COX-2的比較(1)COX-1和COX-2的比較(1)27COX-1和COX-2的比較(2)COX-1和COX-2的比較(2)28已知具有COX-2過(guò)度表達(dá)的腫瘤和癌前病變結(jié)、直腸腺瘤和癌Banett’s食管和食管癌乳癌前列腺癌非小細(xì)胞性肺癌肝細(xì)胞性肝癌胰腺癌膀胱癌宮頸發(fā)育異常和宮頸癌口腔白班和頭頸部癌已知具有COX-2過(guò)度表達(dá)的腫瘤和癌前病變結(jié)、直腸腺瘤和癌29COX-2在腫瘤發(fā)生中的作用FAP的動(dòng)物模型APC△716小鼠（腺瘤樣息肉Coli基因突變）被敲除COX-2基因后，腸息肉的數(shù)目和大小明顯減少。Oshima1996敲除COX-2的小鼠比對(duì)照組減少75%由化學(xué)導(dǎo)致的皮膚乳頭狀瘤。Tiano1997選擇性COX-2抑制劑，可降低動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中結(jié)腸、乳腺、皮膚、肺以及膀胱腫瘤形成。速率>大小。COX-2在腫瘤發(fā)生中的作用FAP的動(dòng)物模型APC△716小30COX-2過(guò)度表達(dá)可能促癌的機(jī)制外源生物素的代謝COX有雙重功能，過(guò)氧化酶活性可以促使外來(lái)生物素氧化成致突變?cè)?。而通常由肝?nèi)P-450完成。抑制調(diào)亡鼠腸COX-2過(guò)度表達(dá)增高Bcl-2水平，亦可通過(guò)PGE2促進(jìn)刺激增殖。促進(jìn)血管生成增加基質(zhì)金屬蛋白酶產(chǎn)生，VEGF表達(dá)上調(diào)。林庚金2002誘導(dǎo)免疫機(jī)制PGE2抑制產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)淋巴因子、T和B細(xì)胞的增殖和自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。亦抑制TNF產(chǎn)生。COX-2過(guò)度表達(dá)可能促癌的機(jī)制外源生物素的代謝CO31NSIAD抑制COX業(yè)已證明：Aspirin，Sulindac（舒林酸），Piroxicam（炎痛喜康），Ibuprofen（布洛芬），Indomethacin（消炎痛）抑制COX。NSIAD抑制COX業(yè)已證明：Aspirin，Sulinda32根據(jù)抑制COX同工酶強(qiáng)度分類（NSIAD）第一類：抑制COX-1>COX-2消炎痛、阿司匹林

第二類：非選擇性雙氯酚酸第三類：選擇性COX-2抑制劑Celecoxib（Celebrex；Searle）rofecoxib（Vioxx；Merck）NS-398Se-’236MFtricyclicNimesulide總體上，NSIAD是通過(guò)COX-2來(lái)抑制腫瘤根據(jù)抑制COX同工酶強(qiáng)度分類（NSIAD）第一類：抑制CO33COX-2在食管癌中的研究Barrett’s食管和胃體標(biāo)本，經(jīng)RT-PCR檢測(cè)，前者COX-2mRNA水平增高80%。一株食管癌細(xì)胞系和Barrett上皮的器官培養(yǎng)顯示膽汁酸可誘導(dǎo)COX-2表達(dá)。食管鱗癌有70%以上表達(dá)COX-2。COX-2在食管癌中的研究Barrett’s食管和胃體標(biāo)本，34COX-2在胃癌中研究正常胃黏膜專一表達(dá)COX-1。胃腺癌有67%~100%的COX-2mRNA和蛋白的高表達(dá)，而COX-1則否。COX-2在ATP、癌旁組織糜爛和潰瘍均有一定程度表達(dá)。具有明顯癌前病變的腸型胃腺癌COX-2高表達(dá)相反，彌漫型胃癌（印戒細(xì)胞特征）僅6%。賁門部癌COX-2表達(dá)不明顯。COX-2在胃癌中研究正常胃黏膜專一表達(dá)COX-1。胃腺癌有35腸化生和慢性萎縮性胃炎的COX-2表達(dá)與HP有關(guān)。（sung）在體外HP釋放因子對(duì)MKN-28胃癌細(xì)胞株可誘導(dǎo)COX-2表達(dá)。在裸鼠模型中，COX-2選擇性抑制劑可抑制COX-2表達(dá)胃癌細(xì)胞系的血管生成和腫瘤生長(zhǎng)。在小鼠中，舒林酸和布洛芬可減少NNK誘導(dǎo)胃癌的多發(fā)性和發(fā)生率。腸化生和慢性萎縮性胃炎的COX-2表達(dá)與HP有關(guān)。（sung36COX-2在腸癌中研究除APC△716例子外，Min小鼠（多發(fā)性腸道腫瘤）用COX-2基因阻斷亦抑制息肉形成。Steimbach用雙盲、安慰對(duì)照研究中以celecoxib可使FAP患者地結(jié)、直腸癌息肉數(shù)量和直徑總和（負(fù)荷）明顯降低。83例FAP者400mg二/日。數(shù)量減少28%。拒此FDAe批準(zhǔn)400mg二/日celecoxib用于FAP（N.Engl.J.Med2000;342:1946）。80%結(jié)、直腸癌患者，50%癌前腺瘤樣病變中測(cè)到COX-2mRNA和蛋白水平增高，而正常黏膜不表達(dá)。直腸部位高表達(dá)而MSI陽(yáng)性高的近端結(jié)腸腫瘤則COX-2表達(dá)少。COX-2在腸癌中研究除APC△716例子外，Min小鼠（多37胰腺癌與COX-2正常胰島細(xì)胞中測(cè)到COX-2表達(dá)，而腺泡、腺管則沒(méi)有。54%~100%胰腺癌患者測(cè)到COX-2mRNA和蛋白水平增高。舒林酸、消炎痛、NS-398均可抑制胰腺癌細(xì)胞系的細(xì)胞增殖，但不論COX-2表達(dá)與否。胰腺癌與COX-2正常胰島細(xì)胞中測(cè)到COX-2表達(dá)，而腺泡、38肝癌與COX-2

肝硬化、癌前ATP、以及肝細(xì)胞癌均有COX-2表達(dá)。分化好的高表達(dá)。肝癌與COX-2

肝硬化、癌前ATP、以及肝細(xì)胞癌均有CO39COX-2作為靶分子在腫瘤治療和預(yù)防中的作用理想中的靶分子：專一地在腫瘤中表達(dá)；與功能有關(guān)；可測(cè)定；可調(diào)節(jié)。COX-2是有希望的靶分子COX-2作為靶分子在腫瘤治療和預(yù)防中的作用理想中的靶分子：40NASID預(yù)防12000名瑞士類風(fēng)關(guān)患者長(zhǎng)期應(yīng)用NSAI者胃、腸癌危險(xiǎn)降低。Gridley199325篇回顧和前瞻性流行病學(xué)研究Aspirin或NSAID服用者降低結(jié)腸腺瘤、結(jié)腸癌以及結(jié)腸癌死亡率40%至50%。Gioranmicci1999NASID預(yù)防12000名瑞士類風(fēng)關(guān)患者長(zhǎng)期應(yīng)用NSAI者胃41NSIAD作為預(yù)防8000多Celecoxib應(yīng)用者比非選擇者潰瘍發(fā)生減少50%Ruffin：Aspirin81-160mg/日最易耐受且達(dá)到PGE2抑制。(J.Natl.CancerInst.89:1152,1997)