去甲基化藥物治療MDS課件

去甲基化藥物治療MDS

洪梅背景阿扎胞苷/地西他濱已在大多數(shù)發(fā)達(dá)國家上市。去甲基化藥物被認(rèn)為是可以改變MDS的自然病程的藥物,因?yàn)樗墒购诵彤惓；颊攉@得完全的細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。盡管阿扎胞苷/地西他濱在臨床廣泛使用，但是仍然存在一些重要問題:最佳的患者以及藥物的選擇/給藥劑量及方案的選擇/如何處理治療相關(guān)性血細(xì)胞減少等不良事件。ContentsMDS的分型預(yù)后及療效判定標(biāo)準(zhǔn)去甲基化藥物治療MDS的適宜人群去甲基化藥物的選擇

去甲基化藥物的起效時(shí)間/劑量調(diào)整及延遲去甲基化藥物不良反應(yīng)處理去甲基化藥物的療效預(yù)測(cè)MDS疾病診斷及分型時(shí)間

一個(gè)世紀(jì)前MDS以難治性貧血被認(rèn)識(shí)1907年提出最早描述MDS的術(shù)語：假性再生障礙性貧血（anemiapseudoaplastica）1938年100例關(guān)于難治性貧血的病例分析發(fā)表1949年Hamilton-Paterson提出白血病前期性貧血（preleukemiaanemia）1953年Block等將此概念擴(kuò)展到多系血細(xì)胞減少者，報(bào)道了12例多系血細(xì)胞減少者進(jìn)展為急性白血病。1973年Saarni和Linman綜述文獻(xiàn)認(rèn)為白血病前期性貧血（preleukemiaanemia）是原發(fā)性骨髓疾病，特點(diǎn)為：外周血細(xì)胞減少，骨髓高增生，前體細(xì)胞成熟紊亂，最終向AML轉(zhuǎn)化。1976年FAB協(xié)作組組提出MDS名詞和兩個(gè)類型：難治性貧血伴原始細(xì)胞增多（RAEB）、慢性粒單核細(xì)胞白血?。–MML）1982年FAB協(xié)作組以形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)提出MDS分型1997年MDS的國際預(yù)后指數(shù)系統(tǒng)（InternationalPrognosticScoringSystem,IPSS,2012年修改為IPSS-R2001年WHO以形態(tài)學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)及遺傳學(xué)為基礎(chǔ)對(duì)MDS分型2005年WPSS（WHO-basedprognosticscoringsystem,WPSS）預(yù)后指數(shù)系統(tǒng)提出2007年MDS維也納診斷標(biāo)準(zhǔn)提出FAB分型（1982）類型外周血骨髓RA原始細(xì)胞<1%原始細(xì)胞<5%RARS原始細(xì)胞<1%原始細(xì)胞<5%,伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多>15%RAEB原始細(xì)胞<5%原始細(xì)胞5%--20%RAEB-t原始細(xì)胞≥5%原始細(xì)胞>20%<30%:或幼粒細(xì)胞出現(xiàn)Auer小體CMML原始細(xì)胞<5%單核細(xì)胞絕對(duì)值>1×109/L原始細(xì)胞5%--20%BennettJM，etal.Proposalsfortheclassificationofthemyelodysplasticsyndrome.Br.J.Haematol.1982；51：189-199

類型外周血骨髓RCUD單系或雙系血細(xì)胞減少1個(gè)細(xì)胞系中≥10%的細(xì)胞發(fā)育不良；原始細(xì)胞<5%RARS貧血；無原始細(xì)胞環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞/紅系前體細(xì)胞≥15%僅紅系發(fā)育不良；原始細(xì)胞<5%RCMD血細(xì)胞減少，單核細(xì)胞<1x109/L2個(gè)以上髓細(xì)胞系≥10%的細(xì)胞發(fā)育不良；環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞±15%；原始細(xì)胞<5%RAEB-1血細(xì)胞減少；原始細(xì)胞≤2-4%；單核細(xì)胞<1x109/L單系或多系發(fā)育不良；原始細(xì)胞5%-9%；無Auer小體RAEB-2血細(xì)胞減少；原始細(xì)胞5-19%；單核細(xì)胞<1x109/L單系或多系發(fā)育不良；原始細(xì)胞10%-19%；Auer小體（±）MDS-U血細(xì)胞減少單系發(fā)育不良或發(fā)育正常，但是符合MDS細(xì)胞遺傳學(xué)特征，原始細(xì)胞<5%MDS伴單純del(5q)貧血；血小板正常或升高紅系單系發(fā)育不良；單純del(5q)，原始細(xì)胞<5%

WHO20082008revisionoftheWorldHealthOrganization(WHO)classification.ofmyeloidneoplasmsandacuteleukemia:rationaleandimportantchangesBlood.2009;114(5):937MDS/MPN--WHO分類

亞型外周血骨髓CMML-1單核細(xì)胞>1x109/L，原始細(xì)胞<5%≥1種造血細(xì)胞系發(fā)育不良，原始細(xì)胞<10%CMML-2單核細(xì)胞>1x109/L，原始細(xì)胞5-19%或有Auer小體≥1種造血細(xì)胞系發(fā)育不良，原始細(xì)胞10-19%或有Auer小體aCMLWBC13x109/L，中性粒細(xì)胞前體>10%，原始細(xì)胞<20%細(xì)胞過多，原始細(xì)胞<20%JMML單核細(xì)胞>1x109/L，原始細(xì)胞<20%l單核細(xì)胞>1x109/L，原始細(xì)胞<20%lMDS/MPNunclassifiable發(fā)育異常+骨髓增殖性特征m。無MDS或MPN病史（nopriorMDSorMPN）發(fā)育異常+骨髓增殖性特征2008revisionoftheWorldHealthOrganization(WHO)classification.ofmyeloidneoplasmsandacuteleukemia:rationaleandimportantchangesBlood.2009;114(5):937WPSS積分系統(tǒng)（2005,2011）

MalcovatiL，GermingU，KuendgenA，etal.Time-dependentprognosticscoringsystemforpredictingsurvivalandleukemicevolutioninMDSJClinOncol，2007，25：3503-10核型分組：好：包括正常核型、del（5q）、del（20q）和e–Y；差：包括復(fù)雜異常和累及7

號(hào)染色體異常；中：其它異常，除外t（8；21）、inv（16）及t（15；17）。積分：

0分：極低危組，1分：低危組，2分：中危組，3-4分：高危組，5-6分：極高危組

0分1分2分3分WHO分類RA,RARS,5q-RCMD,RCMD-RSRAEB-ⅠRAEB-Ⅱ染色體核型分組a好中差-——輸血依b不依賴依賴————WPSS作為一個(gè)時(shí)間連續(xù)性的評(píng)價(jià)系統(tǒng)，可用于患者生命中任何階段對(duì)預(yù)后進(jìn)行評(píng)估。P.Valent*andH.-P.Horny?

MinimaldiagnosticcriteriaformyelodysplasticsyndromesandseparationfromICUSandIDUS:updateandopenquestionsEurJClinInvest2009;39(7):548–553項(xiàng)目主要檢測(cè)指標(biāo)必備條件（2條均需滿足）

1.持續(xù)的血細(xì)胞減少

血常規(guī)檢測(cè)（>6m)

2.除外所有可以造成血細(xì)胞減少或病態(tài)造血的原因

骨髓涂片/活檢，細(xì)胞遺傳學(xué)，

FCM，分子標(biāo)記，其它MDS相關(guān)指標(biāo)（任一條）

1.至少1系病態(tài)造血血片，骨髓涂片，或切片

2.原始細(xì)胞≥5%骨髓涂片或切片

3.環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞≥15%鐵染色

4.典型核型異常常規(guī)染色體或FISH輔助標(biāo)準(zhǔn)

1.骨髓干細(xì)胞功能循環(huán)CFC，網(wǎng)織細(xì)胞

2.骨髓異常免疫表型FCM，免疫組化

3.髓細(xì)胞單克隆性分子標(biāo)記，突變

4.異常基因表達(dá)譜mRNA微陣分析MinimalMDSdiagnosticcriteria去甲基化藥物治療MDS的適宜人群【適應(yīng)癥】

Dacogen適用于IPSS評(píng)分系統(tǒng)中中危-1、中危-2和高危的初治，復(fù)治骨髓增生異常綜合征（MDS）患者，包括原發(fā)性和繼發(fā)性的MDS，按照FAB分型所有的亞型：難治性貧血，難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多，難治性貧血伴原始細(xì)胞過多，難治性貧血伴有原始細(xì)胞增多－轉(zhuǎn)變型，慢性粒-單核細(xì)胞白血病。未包括IPSS低危

――sFDA,

2014年4月FDA/sFDA對(duì)地西他濱治療推薦【Indications】

Dacogenisindicatedfortreatmentofpatientswithmyelodysplasticsyndromes(MDS)includingpreviouslytreatedanduntreated,

denovoandsecondaryMDSofallFrench-American-Britishsubtypes(refractoryanemia,refractoryanemiawithringedsideroblasts,refractoryanemiawithexcessblasts,refractoryanemiawithexcessblastsintransformation,andchronicmyelomonocyticleukemia)andIntermediate-1,Intermediate-2,andHigh-Risk

InternationalPrognosticScoringSystemgroups.未包括IPSS低危

―FDA,May2006

地西他濱治療CMML？nORRCRSouthKorea

116(55)ADOPT118(73)MD.Anderson1812(67)9(50)All4026(65)LeukemiaResearch32(2008)587–591大3天方案標(biāo)準(zhǔn)5天方案

nORRCR法國16中心4115（38%）4（10%）標(biāo)準(zhǔn)5天方案Blood2011;3824地西他濱治療IPSS低危/中危1？decitabine20mg/m2SCperdayfor3consecutivedaysondays1,2,and3every28days(scheduleA)

decitabine20mg/m2SCperdayonceevery7daysondays1,8,and15(scheduleB)every28days.共65例；中危1=46例/低危=19例；中位療程A組=7/B組=5.5MD.AndersonJCO2013;31(20):2548去甲基化藥物的選擇TrialCALGB（美）9221AZA-001?（15國79中心）USOncologyD-0007?MD.AndersonICD03-180MD.AndersonDaco-020ADOPTDMGSSD?EORTC06011第1作者/發(fā)表時(shí)間Silverman2002/2006Fenaux2009Lyons2009Kantarjian2006Kantarjian2007Steensma2009Wijermans2008病例數(shù)150179151899599119研究類型PhaseⅢⅢⅡⅢⅡⅡⅢ用藥方案75mg/M2/d525mg/M2/療75mg/M2/d525mg/M2/療程375--525mg/M2/療程135mg/M2/療程100mg/M2/療程100mg/M2/療程135mg/M2/療程中危2以上%4687NA70664693原發(fā)MDS%8010010087708988中位療程數(shù)＞4963754CR%917NR9371513

mean

13

18.5ORR48494830734334

mean48.3

45.0

去甲基化治療大樣本資料分析到底選用哪類去甲基化藥物治療2009年開始---NCCN推薦阿扎胞苷作為治療HigherriskMDS的首選藥物，地西他濱作為備選藥物。地西他濱在臨床試驗(yàn)中沒有產(chǎn)生生存優(yōu)勢(shì)的原因：

D0007/EORTC均為每療程135mg/M2的大3天方案；分別僅接受了3，4個(gè)中位療程治療；而AZA-001患者平均接受了9個(gè)治療療程.

試驗(yàn)入組人群的差異,D0007中以前接受過治療MDS患者占22%.去甲基化藥物

起效時(shí)間/劑量延遲和調(diào)整Azacitidine起效的時(shí)間Silverman2006年重新分析了CALGB9221,發(fā)現(xiàn)到達(dá)初次起效的中位時(shí)間(包括任意的CR,PR,orHI)是3個(gè)cycle.在6個(gè)cycle后90%的患者可以看到效果.Silverman2011年重新分析了AZA-001,6個(gè)cycle后91%的患者出現(xiàn)firstresponse,12個(gè)cycle后92%的患者達(dá)到最佳反應(yīng).JClinOncol.2006Aug20;24(24):3895-903.Cancer.2011Jun15;117(12):2697-702Decitabine達(dá)首次緩解及最佳緩解時(shí)間比率達(dá)首次緩解療程數(shù)達(dá)最佳緩解療程數(shù)比率韓/阿Leukemia&Lymphoma,2010;EarlyOnline,1–8去甲基化藥物最低治療療程臨床試驗(yàn):Decitabine2療程/Azacitidine4-6個(gè)療程處方信息:建議Dac至少4個(gè)cycle,Aza4-6個(gè)cycle；NCCN專家組建議至少接受4-6個(gè)療程的治療；M.D.Anderson建議:治療3-4個(gè)療程后重新評(píng)估.

出現(xiàn)任何緩解=繼續(xù)治療.疾病進(jìn)展=更換治療方法.

疾病穩(wěn)定:根據(jù)副反應(yīng)決定是否繼續(xù)用藥

誘導(dǎo)治療期間劑量調(diào)整處方信息建議：如果經(jīng)前一周期的Decitabine治療，BPC恢復(fù)到≥50×109/L，ANC恢復(fù)到≥1×109/L需要6周，則推遲給藥并在下1個(gè)療程減量。藥物的毒性還是疾病本身的問題國外專家意見:如果出現(xiàn)以下情況，可以降低劑量25%-30%

3或4級(jí)非骨髓抑制相關(guān)毒性反應(yīng)嚴(yán)重的骨髓抑制相關(guān)并發(fā)癥（感染，出血）持續(xù)性骨髓抑制,定義為骨髓細(xì)胞減少（細(xì)胞構(gòu)成不超過5%）HematolOncolClinNorthAm.2010；Leukemia&Lymphoma,2010;誘導(dǎo)治療期間用藥延遲當(dāng)下一療程應(yīng)該開始時(shí)

如果患者的基線ANC沒有恢復(fù)血小板計(jì)數(shù)沒有從最低恢復(fù)可以考慮骨髓穿刺來明確如果存在以下情況:骨髓發(fā)育不良

(≤5%cellularity),明顯的原始細(xì)胞增加,中性粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱,或感染需要延遲用藥如存在發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥或者系統(tǒng)性感染需要延遲直到感染解決總的來說對(duì)于單純中性粒細(xì)胞減少或血小板減少劑量延遲是不需要的.劑量延遲不應(yīng)該超過8周,否則會(huì)導(dǎo)致惡性克隆的重新出現(xiàn).去甲基化藥物維持治療的時(shí)間

研究發(fā)現(xiàn)，即使去甲基化藥物治療時(shí)沒有觀察到緩解，但只要患者能夠耐受，就應(yīng)該給予無限期的維持治療；依據(jù)是試驗(yàn)事后分析結(jié)果表明，CR并不是延長生存的必需條件。即使患者的治療反應(yīng)僅僅是PR、HI，甚至SD，其死亡風(fēng)險(xiǎn)均低于支持治療者。去甲基化藥物最優(yōu)的治療持續(xù)時(shí)間沒有確定也沒有達(dá)成專家共識(shí),NCCN組委會(huì)認(rèn)為如果存在持續(xù)的反應(yīng)及沒有毒性治療應(yīng)該持續(xù),針對(duì)于個(gè)體病人給藥頻率可以相應(yīng)調(diào)整。

ListAF,2008ASCOAnnualMeetingAbs7006LancetOncol.2009Mar;10(3):223-32.2014NCCNguidelineversion2達(dá)到最佳緩解后減量或延遲給藥?取得最佳緩解（尤其CR)后再減量/延遲給藥不會(huì)影響療效和生存.在達(dá)到最佳反應(yīng)療效時(shí)減量/延遲比在達(dá)到最佳反應(yīng)前或不做任何調(diào)整OS有獲益.ClinLymphomaMyelomaLeuk.2013Aug19參數(shù)最佳緩解后DD/DR最佳緩解前DD/DRP值例數(shù)（%）54%46%中位2年OS30%22%0.15中位TFS27月18月0.12復(fù)發(fā)患者預(yù)后較差

Decitabine中位生存期4.3個(gè)月,1年生存率28%Azacitidine中位生存期5.8個(gè)月,1年生存17%復(fù)發(fā)后治療：停藥后一定時(shí)間復(fù)發(fā)，可使用原方案再誘導(dǎo)有部分反應(yīng)率；換用另一種去甲基化藥物，強(qiáng)化療(31%)和干細(xì)胞移植新藥臨床試驗(yàn)

氯法拉濱、沙帕他濱、

拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑以及稱為ON1910的藥物。MDS平均應(yīng)答率約為30%.去甲基化藥物治療后復(fù)發(fā)或耐藥怎么辦？14個(gè)Azacitidine治療失敗患者decitabineCR3例HI1例ORR28%CANCER2006.106(8)：1744LeukLymphoma.2008:49(4):690去甲基化藥物的不良反應(yīng)管理去甲基化藥物不良反應(yīng)

去甲基化藥物的毒副反應(yīng)總體上是可耐受和可控的；主要AE是骨髓抑制:包括中性粒細(xì)胞缺乏和血小班減少;非血液毒性反應(yīng)為胃腸道反應(yīng):多發(fā)生在治療的第一周；

3-4級(jí)ANC減少3-4血小板減少3-4級(jí)貧血AZA001(Azacitidine)91%85%54%D0007(decitabine)87%85%12%ADOPT（decitabine）45%18%12%韓國/阿根廷(decitabine)59%18%？？地西他濱3-4級(jí)骨髓抑制建議的處理

針對(duì)重度ANC減少

預(yù)防性抗生素治療：（ANC）<1000時(shí)應(yīng)預(yù)防性給與抗生素；奎若酮類/伊曲康唑/阿昔洛韋G-CSF的使用：

用法：2~5μg/kg，皮下給藥，每日1次；

WBC<2.0X109/L開始使用，恢復(fù)至WBC3.0X109/L時(shí)停藥；每次療效評(píng)估前應(yīng)停用G-CSF至少1周；

當(dāng)ANC<500時(shí)如條件允許應(yīng)住隔離病房；

一旦出現(xiàn)感染應(yīng)進(jìn)行積極處理針對(duì)重度BPC減少血小板輸注如患者有發(fā)熱，則血小板低于2萬就應(yīng)給與預(yù)防性血小板輸注，如無發(fā)熱且無明顯出血趨勢(shì)，則應(yīng)在血小板低于1萬時(shí)給予預(yù)防性血小板輸注；

只有在2次及2次以上輸血小板效果都不好，才能判斷為血小板輸注無效。對(duì)血小板輸注無效的病人，應(yīng)盡量提供HLA匹配的血小板可能會(huì)改善效果;TPO及IL11應(yīng)用預(yù)防藥物療程

感染前兆(%)

死亡(%)無預(yù)防20245(22%)

*12(5.9%)

#細(xì)菌和真菌預(yù)防17138(18%)

*1(0.6%)

#細(xì)菌預(yù)防20631(15%)6(2.9%)真菌預(yù)防40

(0%)0(0%)Jainetal.ASH2007(Abstract2858)支持治療:生長因子:

常規(guī)使用而并非必須；

抗生素預(yù)防:

建議在前2-3個(gè)療程使用；包括抗革蘭陰性菌(如頭孢類),抗真菌(伊曲康唑,氟康唑或伏立康唑)和抗病毒(如阿昔洛韋）預(yù)防感染治療：甲基化藥物治療225例高危MDS或AMLMDACC回顧性研究地西他濱不良反應(yīng)管理—MDACC經(jīng)驗(yàn)地西他濱不良反應(yīng)管理—韓國經(jīng)驗(yàn)患者：28例，Asan醫(yī)學(xué)中心、BusanPaik醫(yī)院診斷

MDS,CMML治療與緩解：DAC5天靜脈方案(共131療程)；CR5(17.9%),ORR19(67.9%)預(yù)防性抗生素治療

：抗細(xì)菌（61個(gè)療程中使用環(huán)丙沙星,29個(gè)左氧氟沙星,5個(gè)頭孢克肟），抗真菌（48個(gè)伊曲康唑,23個(gè)氟康唑），抗病毒（5個(gè)阿昔洛韋），G-CSFLeukRes2011Apr;35