維生素B12缺乏與神經(jīng)系統(tǒng)疾病課件

維生素B12缺乏與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

DrGeorgeHoytWhipple

研究貧血癥及肝臟的病理。1925在美國(guó)生理學(xué)雜志上發(fā)表論文:用狗由于連續(xù)放血而導(dǎo)致慢性貧血，飼以肝臟則能促進(jìn)血紅蛋白的再生.1929年，血液學(xué)家邁諾特及墨菲發(fā)表論文:對(duì)45位患惡性貧血的病人，每人每日給吃半磅生或輕微煮過(guò)的牛肝，數(shù)月后貧血癥狀大為減輕。1934年獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)GeorgeR.Minot,WilliamP.Murphy,GeorgeHoytWhipple

(1878–1976)羅伯特·伯恩斯·伍德沃德

諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)

1965年美國(guó)有機(jī)化學(xué)家，對(duì)現(xiàn)代有機(jī)合成做出突出貢獻(xiàn)。在合成具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的天然有機(jī)分子方面造詣?lì)H高。合成維生素B12時(shí)，共做了近千個(gè)實(shí)驗(yàn)，歷時(shí)11年。1953年當(dāng)選為美國(guó)科學(xué)院院士。(1917.4.10–1979.7.8)

1965年獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)維生素B12VitB12是唯一含金屬元素的維生素因含鈷而成紅色人體自身不能合成，完全依賴(lài)食物肉、蛋、魚(yú)、肝中含量豐富不存在于植物中（紫菜、海藻例外）

維生素B12代謝

胃酸：解離、釋放壁細(xì)胞分泌R蛋白小腸上段內(nèi)因子回腸上皮細(xì)胞受體；轉(zhuǎn)鈷胺蛋白（TCI,IIandIII）組織細(xì)胞受體內(nèi)吞線粒體轉(zhuǎn)化活性形式代謝

VB12存在腸肝循環(huán)

每日需要量

成人2-5ug/d正常食物攝入5-15ug/d體內(nèi)儲(chǔ)存80%位于肝，總量約2-5mg?？梢赃M(jìn)入腦脊液主要由尿排出，部分從膽汁排出生理作用甲鈷胺缺乏時(shí)，甲基化反應(yīng)被抑制

核酸-------------->巨細(xì)胞貧血髓鞘磷脂---------->脫髓鞘神經(jīng)遞質(zhì)---------->癡呆、精神癥狀

特點(diǎn)：

可以通過(guò)補(bǔ)充葉酸糾正

客觀指標(biāo)：

血漿同型半胱氨酸（homocysteine,tHcy）升高目錄維生素B12概述維生素B12缺乏定義、傳統(tǒng)觀點(diǎn)、現(xiàn)狀、流調(diào)結(jié)果維生素B12缺乏的原因維生素B12狀態(tài)的檢測(cè)維生素B12缺乏的臨床表現(xiàn)維生素B12缺乏的診斷治療維生素B12缺乏—傳統(tǒng)觀點(diǎn)很少見(jiàn)主要為惡性貧血和脊髓亞聯(lián)合變性易于診斷維生素B12缺乏的現(xiàn)狀Framingham社區(qū)老人12%

a英國(guó)Banbury社區(qū)老人13%b荷蘭住院老年病人30%～40%c以色列居家老人12.6%d

住院老人15%e南亞人22%

LindenbaumJ,RosenbergIH,WilsonPWF,etal.PrevalenceofcobalamindeficiencyintheFraminghamelderlypopulation[J].AmJClin

Nutr,1994,60:2.

vanAsseltDZ,BlomHJ,ZuiderentR,etal.Clinicalsignificanceoflowcobalaminlevelsinolderhospitalpatients[J].NethJMed,2000,57:41.FiglinE,ChetritA,ShaharA,eral.HighprevalencesofvitaminB12andfolicaciddeficiencyinelderlysubjectsinIsrael.BrJHaematol,2003,123:696.Shahar,A,Feiglin,L.,Shahar,DR.,etal.HighprevalenceandimpactofsubnormalserumvitaminB12concentrationsinIsraelieldersadmittedtoageriatrichospital[J].JNutrHealthAging,2001,5:124.GuptaAK,DamjiA,UppaluriA.VitaminB12deficiency.PrevalenceamongSouthAsiansataTorontoclinic[J].CanFamPhysician,2004,50:743.

維生素B12缺乏的患病率

不同年齡人群維生素B12缺乏的患病率

不同年齡組患者維生素B12水平(pg/ml)維生素B12缺乏的原因維生素B12代謝階段維生素B12缺乏原因單純（solely）通過(guò)食物攝入嚴(yán)格的素食者、酗酒消化階段胃液分泌（HCl和胃蛋白酶），內(nèi)因子，胰腺和膽汁分泌，腸肝循環(huán)胃切除術(shù)；胃酸缺乏；惡性貧血；胃癌、淋巴瘤等吸收階段老年人首要因素（60-70﹪）回腸切除；萎縮性胃炎（老年人40﹪）；胰腺炎；腸微生物或絳蟲(chóng)感染；由鈷胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)先天性鈷胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷由不同的細(xì)胞內(nèi)酶在細(xì)胞內(nèi)代謝不同細(xì)胞內(nèi)酶的先天性缺乏危險(xiǎn)人群自身免疫疾病患者：類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺功能減退糖尿病、營(yíng)養(yǎng)不良、吸煙、大量飲酒、應(yīng)激狀態(tài)者胃腸疾病患者：黏膜萎縮、谷膠所致腸病、克隆病胃腸切除、胃手術(shù)、氧化亞氮麻醉、麻醉/手術(shù)不良反應(yīng)者女性妊娠合并癥及胎盤(pán)異常大者眩暈、乏力、食欲喪失、體重減輕、記憶差者進(jìn)食障礙疾病患者：厭食癥、易餓癥（Bulemia）素食者應(yīng)用影響B(tài)12藥物者：制酸劑（蘭索拉唑、奧美拉唑、碳酸鈣等）；二甲雙胍、多種抗抑郁劑用于診斷維生素B12缺乏的檢測(cè)指標(biāo)血漿指標(biāo)原理優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)維生素B12降低易行，價(jià)廉不同方法參考值變化大敏感性和特異性成問(wèn)題結(jié)合咕啉降低時(shí)有假陽(yáng)性結(jié)合咕啉增加時(shí)有假陰性（如慢性髓性白血?。┘谆幔∕MA）增高敏感性強(qiáng)不易行，昂貴，腎功能減退時(shí)有假陰性總同型半胱氨酸（tHcy）增加敏感性強(qiáng)特異性低受生活方式因素的影響（如吸煙，飲酒，喝咖啡）葉酸缺乏時(shí)假陽(yáng)性B6缺乏時(shí)假陰性腎功能減退時(shí)假陽(yáng)性總鈷胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（HoloTCⅡ）降低預(yù)期敏感性高特異性需進(jìn)一步證實(shí)維生素B12缺乏不同階段的檢測(cè)維生素B12缺乏患者的電生理檢查目錄維生素B12概述維生素B12缺乏定義、傳統(tǒng)觀點(diǎn)、現(xiàn)狀、流調(diào)結(jié)果維生素B12缺乏的原因維生素B12狀態(tài)的檢測(cè)維生素B12缺乏的臨床表現(xiàn)維生素B12缺乏的診斷治療VitB12缺乏的臨床表現(xiàn)早期無(wú)癥狀臨床癥狀表現(xiàn)繁雜，輕重不一“經(jīng)典”癥狀—巨幼紅細(xì)胞貧血，40％缺乏神經(jīng)精神癥狀消化系統(tǒng)：Hunter舌炎、黃疸等生殖系統(tǒng)：陰道黏膜萎縮、慢性陰道和尿路感染其他：靜脈血栓栓塞性疾病、心絞痛等B12缺乏/HHcy所致主要臨床癥狀（2）系統(tǒng)表現(xiàn)注解循環(huán)動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病1.HankeyGJ.Lancet，1999．354：407-4132.EikelboomJW,etAl.Stroke,2000,31,(5):1069-1075．3.MollerJ,etal.ScandJClinLabInvest,2000,60(6):491-500Hcy是動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)測(cè)因子[1]消化Hunter舌炎；牙齦出血；黃疸；乳酸脫氫酶和膽紅素升高典型消化不良、腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、食欲不振在研究中生殖系統(tǒng)陰道粘膜萎縮和慢性陰道和尿路感染（特別是真菌?。簧沉档秃头磸?fù)流產(chǎn)在研究中合并慢性疾病狀況

脊髓亞急性聯(lián)合變性

（subacutecombineddegenerationofthespinalcord，SCD）維生素B12缺乏引起的神經(jīng)系統(tǒng)退化、變性疾病。臨床表現(xiàn)為雙下肢痙攣性癱瘓，深感覺(jué)減退、共濟(jì)失調(diào)及周?chē)窠?jīng)障礙等SCD病因和病理病因：①維生素B12缺乏及吸收不良②血液中運(yùn)鈷胺蛋白缺乏或異常③抗內(nèi)因子及抗胃壁細(xì)胞抗體病理特點(diǎn)：①維生素B12缺乏引起病變主要在脊髓后索，不同程度地波及腦和脊髓白質(zhì)、視神經(jīng)及周?chē)窠?jīng)。②以脊髓病變最為典型，多見(jiàn)于脊髓頸胸段SCD影像學(xué)特點(diǎn)脊髓損害主要表現(xiàn)MRI為長(zhǎng)條狀等T1長(zhǎng)T2異常信號(hào)。MRI陽(yáng)性表現(xiàn)以后索明顯多見(jiàn)，僅少數(shù)同時(shí)發(fā)現(xiàn)側(cè)索病灶。增強(qiáng)掃描病灶一般無(wú)強(qiáng)化。普通掃描所見(jiàn)髓內(nèi)長(zhǎng)T2異常信號(hào)為脊髓脫髓鞘后水份增加所致，而增強(qiáng)掃描所見(jiàn)強(qiáng)化表現(xiàn)為血-脊髓屏障破壞以及脊髓腫脹所致。SCD臨床特點(diǎn)多在中年發(fā)病，亞急性或慢性起病。臨床癥狀為多樣性。神經(jīng)功能障礙嚴(yán)重程度與病程有密切關(guān)系，即病程越短神經(jīng)受損越輕。血液學(xué)方面與神經(jīng)系統(tǒng)的相關(guān)關(guān)系是紅細(xì)胞比容越高神經(jīng)病變?cè)絿?yán)重。SCD臨床特點(diǎn)Healton等回顧分析143例維生素B12缺乏患者癥狀：105例（74%）有NS受累表現(xiàn)，單純感覺(jué)異常和麻木占33%，單純共濟(jì)失調(diào)占9%，記憶力下降占3%。體檢：發(fā)現(xiàn)單純神經(jīng)病變占25%，脊髓病變占12%，兩者均有占41%。雙側(cè)大腦功能障礙占8.1%，包括癡呆、妄想、幻覺(jué)、抑郁等。神經(jīng)檢查正常而主訴感覺(jué)異常的占14%。Medicine，1991，70：229-244.我國(guó)SCD不同于國(guó)外臨床特點(diǎn)：①發(fā)病年齡偏低，多在60歲以前發(fā)病。②男性發(fā)病明顯多于女性。③伴發(fā)惡性貧血的比例低于國(guó)外報(bào)道。④電生理檢查結(jié)果特異性不高。男，62歲.有萎縮性胃炎。惡性貧血MCV103，嚴(yán)重脊髓病。B12缺乏147pg/mL(186-687pg/mL)，B12治療后臨床及MRI好轉(zhuǎn)。Neurology2004;63;592病例1病例2女性，33歲。既往體健。雙下肢遠(yuǎn)端感覺(jué)異常、尿失禁伴胃部疼痛10個(gè)月。體格檢查：舌炎。四肢肌力5級(jí)，膝腱及跟腱反射消失，兩下肢關(guān)節(jié)位置覺(jué)缺失。Romberg征陽(yáng)性。 化驗(yàn)檢查：Hb121g/l,MCV91。血清維生素B1230pg/ml(200-700pg/毫升),葉酸正常。MRIT2WI示C1-T1脊髓后索高信號(hào),高度提示SCD。誘發(fā)電位無(wú)異常。骨髓穿刺：未見(jiàn)髓樣巨幼紅細(xì)胞。EuropeanJournalofInternalMedicine19(2008)143–145Learningpoints

SCDmayrevealcobalamindeficiency.Cobalamindeficiencycanberesponsibleforneurologicalmanifestationsevenwithouthematologicalabnormalities.MRIcanhelptoevokethediagnosisofSCDduetocobalamindeficiency.EuropeanJournalofInternalMedicine19(2008)143–145病例3女性73歲。主訴：漸進(jìn)加重的走路不穩(wěn)伴尿急10年10年前開(kāi)始出現(xiàn)每行走100m后雙下肢無(wú)力，休息30min緩解。當(dāng)時(shí)核磁示腰椎管狹窄\L5椎間盤(pán)突出。VB12正常.病患遂行簡(jiǎn)單椎板切除術(shù),但她的步態(tài)不穩(wěn)繼續(xù)惡化。后復(fù)查顱腦及全脊髓MRI未見(jiàn)異常。此次來(lái)診：痙攣性下肢輕癱，末梢本體感覺(jué)消失VB12:250ng/l

血紅蛋白87g/l平均紅細(xì)胞體積98,葉酸正常。血清MMA:722nmol/l(73–271)。檢測(cè)TC-II202ng/l

(402–930）.給予VB121mgim

qod

共3個(gè)月，治療后癥狀雖無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，但亦未再有所加重。復(fù)查MMA:316nmol/l.同型半胱氨酸：12.7mmol/l(5–15)。提示組織利用VB12功能改善。PractNeurol2009;9:37–41PRACTICEPOINTSAnormalserumvitaminB12leveldoesnotaccuratelyreflecttheunderlyingtissueavailabilityofcobalaminandmaybefalselyreassuring.InthepresenceofaclinicalpicturesuggestiveofSCDofthespinalcord,methylmalonicacidorhomocysteinelevelsshouldbemeasuredtoexcludefunctionalvitaminB12deficiency.對(duì)B12缺乏所致神經(jīng)疾病的新認(rèn)識(shí)

阿爾茨海默?。?/p>

B12和葉酸與認(rèn)知、語(yǔ)言表達(dá)及空間立體記憶等有關(guān)。直立性低血壓：B12缺乏與自主神經(jīng)功能及血流動(dòng)力學(xué)變化有關(guān)。抑郁癥及心境障礙：流行病學(xué)研究表明，維生素B12缺乏與抑郁癥有關(guān)。

B12與癡呆、記憶、認(rèn)知、抑郁、tau蛋白磷酸化的關(guān)系及其免疫調(diào)節(jié)的確切機(jī)制仍不清楚，有待臨床、神經(jīng)生理、生化及免疫等方面的深入研究！??！J.Nutr.137:1789–1794,2007.Of24studiesthatmeteligibilitycriteria,16weredeterminedtobeoffairquality.StudiesdidnotrevealanassociationofvitaminB-6andvitaminB-12bloodconcentrationswithcognitive-testperformanceorAlzheimer’sdisease,norwasB-vitamindietaryintakeassociatedithcognitivefunction.Higherplasmahomocysteineconcentrationswereassociatedwithpoorercognitivefunction.Althoughthemajorityofstudiesindicatedthatlowbloodfolateconcentrationspredictedpoorercognitivefunction,datasupportingthisassociationwerelimitedbecauseoftheheterogeneityincognition-assessmentmethodology,andscarcityofgoodqualitystudiesandstandardizedthresholdlevelsforcategorizinglowB-vitaminstatus.J.Nutr.137:1789–1794,2007.ThereiscurrentlynoevidencetosuggestthatvitaminB12andfolateareeffectiveintheroutinetreatmentofAlzheimer’sdiseasebuttrialsareongoingwhichwillprovidetype1aevidence(B)JPsychopharmacol200620:732B12缺乏/HHcy

神經(jīng)元毒作用[2]

Hcy通過(guò)特殊的模塊轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)入神經(jīng)元細(xì)胞[3]Hcy過(guò)度激活NMDA受體，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡[2]Hcy可影響DNA甲基化，導(dǎo)致DNA鏈的斷裂[4]B12缺乏致病機(jī)制-高Hcy血癥神經(jīng)疾病1.王嵐,蔣雨平.《中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué)》,2000,8(2):139-1412.劉軍等,《中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志》,2009,8(7):670-6733.GriffithsR.NeurosciLett,1992,147(2):175-1784.BlountBC.ProcNatlAcadSciUSA,1997,94(7):3290-3295

神經(jīng)元DNA合成

SAM

甲基轉(zhuǎn)運(yùn)

髓鞘轉(zhuǎn)換[1]

甲基丙二酸CoA

丙酰CoA

奇鏈脂肪酸

髓鞘形成/甲基化[1]Hcy轉(zhuǎn)換為SAM

甲基提供髓鞘甲基化（髓鞘甲基化有利于髓鞘結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和致密性）髓鞘形成髓鞘脫失、軸索變性甲鈷胺缺乏腺苷鈷胺缺乏B12缺乏致病機(jī)制-高HcyB12缺乏/HHcy

氧化應(yīng)激

過(guò)氧亞硝酸鹽抗氧化酶脂質(zhì)過(guò)氧化物

白細(xì)胞和血小板白細(xì)胞粘附趨化作用血小板聚集

血管和細(xì)胞結(jié)構(gòu)

膠原合成膜纖維化線粒體破壞內(nèi)皮破壞

止血

凝集反應(yīng)組織因子纖溶

內(nèi)皮功能

NO生物利用度

ADMA合成MaikeWolters.PreventiveMedicine.2004,39:1256-1266.動(dòng)脈粥樣硬化目錄維生素B12概述維生素B12缺乏定義、傳統(tǒng)觀點(diǎn)、現(xiàn)狀、流調(diào)結(jié)果維生素B12缺乏的原因維生素B12狀態(tài)的檢測(cè)維生素B12缺乏的臨床表現(xiàn)維生素B12缺乏的診斷治療維生素B12缺乏的診治流程篩查維生素B12缺乏：所有營(yíng)養(yǎng)不良的老年患者養(yǎng)老院或精神病院的所有病人所有具有維生素B12缺乏的血液或神經(jīng)精神表現(xiàn)者證實(shí)維生素B12缺乏的診斷：檢查血清維生素B12水平（±總同型半胱氨酸水平）是不進(jìn)一步檢查否血清維生素B12水平<150pmol/L血清維生素B12水平>150pmol/L不進(jìn)一步檢查有飲食缺乏嗎？是否治療有吸收不良嗎？有惡性貧血