1型糖尿病免疫治療課件

教授、博士生導(dǎo)師內(nèi)分泌科科主任（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院/江蘇省人民醫(yī)院）2019－2019年期間在國際著名的美國科羅拉多大學(xué)BarbaraDavis糖尿病中心從事博士后研究。主要研究方向是胰島自身免疫、胰島干細(xì)胞和胰島移植，主持國家“973”前期研究計劃1項，主持國家自然科學(xué)基金3項，主持其它省部級科研項目7項。中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會委員、中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會青年委員、中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌學(xué)分會委員、江蘇省醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會副主任委員。江蘇省衛(wèi)生廳科教興衛(wèi)工程優(yōu)秀醫(yī)學(xué)重點人才/江蘇省六大人才高峰培養(yǎng)對象?！吨腥A內(nèi)分泌代謝雜志》、《中國糖尿病雜志》編委，《Pancrease》《Peptides》《TheBritishJournalofPharmacology》《BiomedicalandEnvironmentalSciences》等雜志特約審稿人。楊濤簡介教授、博士生導(dǎo)師楊濤簡介11型糖尿病臨床免疫診斷與免疫治療南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院楊濤1型糖尿病臨床免疫診斷南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院楊濤2主要內(nèi)容1型糖尿病自然病程和免疫學(xué)機制

1型糖尿病基因和自身抗體診斷

1型糖尿病臨床免疫治療主要內(nèi)容1型糖尿病自然病程和免疫學(xué)機制3遺傳易感性B細(xì)胞量%(?觸發(fā)事件)顯著的免疫學(xué)異常臨床糖尿病階段存在C-肽病程遺傳基因易感階段胰島炎β細(xì)胞受損糖尿病臨床前期糖尿病單個抗體陽性多個抗體陽性致病性T細(xì)胞血糖正常1型糖尿病自然病程EisenbarthNEJM1986遺傳易感性B細(xì)胞量%(?觸發(fā)事件)顯著的免疫學(xué)異常臨床糖尿病4GAD65IA2IGRPInsulinOthers自身免疫糖尿病致病因素GAD65IA2IGRPInsulinOthers自身免疫糖5目前1型糖尿病的治療模擬胰島功能的“替代治療”胰島素注射[不完全替代]每日多次注射胰島胰島素泵人工胰島胰島移植[完全替代]同種異體胰島移植：供體不足、免疫排斥、再次免疫攻擊異種胰島移植：目前1型糖尿病的治療模擬胰島功能的“替代治療”6病因治療？

自身免疫性疾病體液免疫細(xì)胞免疫目的：延緩或中止自身免疫導(dǎo)致的胰島損傷病因治療？自身免疫性疾病目的：延緩或中止自身免疫導(dǎo)7主要內(nèi)容1型糖尿病自然病程和免疫學(xué)機制

1型糖尿病基因和自身抗體診斷

1型糖尿病臨床免疫治療主要內(nèi)容1型糖尿病自然病程和免疫學(xué)機制8Beta細(xì)胞丟失的時間進(jìn)程Linear,ChronicModelEisenbarth(NEJM1986,314:1360)Benign:MalignantModelLafferty(JAut2019,10:261)RandomLossModelPalmer(Diabetes2019,48:170)AgeAgeBetaCellMassBetaCellMassAgeBenignMalignantBetaCellMassBeta細(xì)胞丟失的時間進(jìn)程Linear,ChronicM9細(xì)胞功能和數(shù)量逐漸減少的機制免疫介導(dǎo)：1、凋亡2、細(xì)胞裂解3、新生抗原(原有抗原的修飾)4、自身反應(yīng)淋巴細(xì)胞的再次激活5、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的丟失6、炎癥非免疫介導(dǎo)：1、凋亡2、低氧3、高血糖4、高灌注5、高脂血癥6、beta細(xì)胞前體細(xì)胞和生長因子的丟失細(xì)胞功能和數(shù)量逐漸減少的機制免疫介導(dǎo)：非免疫介導(dǎo)：10HLA易感基因DAISY研究TheresaA.Alyetal.Extremegeneticriskfortype1Adiabetes.PNAS2019:vol.103(14074–14079).

HLA易感基因DAISY研究TheresaA.Alye11胰島自身抗體檢測HLA-DRB1HLA-BHLA-DQB1HLA-AHLA基因分型349例GADA600例IAA217例IA-2A403例ZnT8A598例胰島自身抗體胰島自身抗體檢測HLA-DRB1HLA-BHLA-DQB1H12胰島自身抗體陽性率

P＜0.0142%49%36%37%胰島自身抗體陽性率P＜0.0142%49%36%37%13HLA易感基因?qū)ψ陨砜贵w陽性率影響P＜0.05HLA易感基因?qū)ψ陨砜贵w陽性率影響P＜0.0514HLA-A-DRB1、DRB1-DQB1連鎖不平衡單倍型*：P＜0.05HLA-A-DRB1、DRB1-DQB1連鎖不平衡單倍型*15胰島功能的影響因素*P＜0.05**P＜0.01胰島功能的影響因素*P＜0.0516自身抗體與易感基因HLAⅠ類基因中A*2402和B*54與1型糖尿病的發(fā)病密切相關(guān)，且A*1101-DRB1*0901、A*2402-DRB1*0405和A*2402-DRB1*0901單倍型與1型糖尿病發(fā)病風(fēng)險呈正相關(guān)。本研究中ZnT8A陽性率為42.98%，聯(lián)合檢測四種抗體后T1D的檢出率為84.72%，較傳統(tǒng)的三抗陽性檢出率（75.0%）有明顯提高，說明ZnT8A作為預(yù)測和診斷1型糖尿病的新型生物學(xué)標(biāo)志，具有很高的臨床價值。研究首次發(fā)現(xiàn)并報道T1D患者中DRB1*0901攜帶者的ZnT8A陽性率較不攜帶者高，且ZnT8A陽性者空腹C-肽水平更低。除HLA易感基因和胰島自身抗體外，高BMI也是T1D患者低C-肽水平的危險因素。這提示超重可增加胰島β細(xì)胞的代謝負(fù)擔(dān)，加速T1D患者胰島功能的衰竭。

自身抗體與易感基因HLAⅠ類基因中A*2402和B*54與17主要內(nèi)容1型糖尿病自然病程和免疫學(xué)機制

1型糖尿病基因和自身抗體診斷

1型糖尿病臨床免疫治療主要內(nèi)容1型糖尿病自然病程和免疫學(xué)機制18B細(xì)胞功能病程疾病的臨床診斷100%20%初級預(yù)防(基因易感人群)阻止自身免疫/細(xì)胞破壞的進(jìn)展B細(xì)胞功能病程疾病的臨床診斷100%20%初級預(yù)防19B細(xì)胞功能病程疾病的臨床診斷100%20%次級預(yù)防(自身抗體陽性)阻止臨床發(fā)病B細(xì)胞功能病程疾病的臨床診斷100%20%次級預(yù)防20B細(xì)胞功能病程100%20%初發(fā)干預(yù)(疾病的臨床早期)保護(hù)β細(xì)胞功能阻止并發(fā)癥疾病的臨床診斷B細(xì)胞功能病程100%20%初發(fā)干預(yù)(疾病的臨床早211型糖尿病的防治

初級預(yù)防: 1autoimmunity

1b-cellloss

1clinicaldiabetes遺傳易感性自身免疫非自身免疫糖尿病臨床期并發(fā)癥期減輕臨床癥狀1c

二級預(yù)防1a1b

細(xì)胞的損失三級預(yù)防?Rewers-BDC1型糖尿病的防治

初級預(yù)防: 1autoimmunity22初級預(yù)防終點事件：自身抗體的出現(xiàn)或1型糖尿病發(fā)生觸發(fā)因素：避免環(huán)境因素等觸發(fā)條件免疫耐受：誘導(dǎo)自身抗原的免疫耐受初級預(yù)防終點事件：自身抗體的出現(xiàn)或1型糖尿病發(fā)生23預(yù)防的相關(guān)臨床實驗DPT-1-Parenteral/OralInsulinDIPP-NasalInsulinINIT -IntraNasalInsulinTrialENDIT-NicotinamideTRIGR-CaseinHydrolysate (Cow’sMilkElimination)Rewers-BDC預(yù)防的相關(guān)臨床實驗DPT-1-Parenteral/24次級干預(yù)胰島功能：減輕或延緩胰島損傷(C-肽水平)免疫干預(yù)：非特異性抗原免疫干預(yù)免疫干預(yù)：特異性抗原的免疫干預(yù)Rewers-BDC次級干預(yù)胰島功能：減輕或延緩胰島損傷(C-肽水平)Re25T1DM次級干預(yù)的臨床研究Anti-CD3+GLPAnti-CD3multipledoseMMF/DZBCTLA4-IgRituximabThymoglobulinMetabolicIL-2+RapamycinGAD65alumT1DM次級干預(yù)的臨床研究Anti-CD3+GLPAnti26抗CD-20單抗：1型糖尿病患者相關(guān)臨床試驗

MarkD.Pescovitz,CarlaJ.Greenbaum,HeidiKrause-Steinrauf,etal.Rituximab,B-LymphocyteDepletion,andPreservationofBeta-CellFunction.NEnglJMed2009;361:2143–52抗CD-20單抗：1型糖尿病患者相關(guān)臨床試驗Mark27B細(xì)胞的作用機制T-CellActivationT-CellProliferationSignal2:CostimulationSignal3:IL-2RIL-15RestingDCDCMaturationSignal1:MHC/peptides

RecognitionbyTCRMHCTCRT-Cell

Growth

FactorsB7CD40CD28CD40LAdaptedwithpermissionfromProfessorDr.WalterLandandM.Schneeberger,UniversityofMunich,Germany.BB細(xì)胞的作用機制T-CellActivationT-Cel28B細(xì)胞產(chǎn)生抗體1型糖尿病患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)多種針對自身抗原的抗體（GADA、IAA、ICA、ZnT8Ab、未知抗體）B細(xì)胞產(chǎn)生抗體1型糖尿病患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)多種針對自身抗原的抗體29抗CD-20單克隆抗體生物工程人鼠嵌合體單克隆抗體鼠抗CD-20抗體IDEC-2B8的重鏈和輕鏈可變區(qū)人IgGk

的恒定區(qū)首個被FDA批準(zhǔn)接受的治療腫瘤的單克隆抗體鼠可變區(qū)Fab，與B細(xì)胞上的CD20特異性結(jié)合嵌合性IgG1人恒定區(qū)kappa人IgG1Fc段與人效應(yīng)機制協(xié)同作用抗CD-20單克隆抗體生物工程人鼠嵌合體單克隆抗體鼠可30抗CD-20單抗在糖尿病中的作用抗原遞呈細(xì)胞：B細(xì)胞是T細(xì)胞介導(dǎo)的抗胰島自身免疫破壞所必需的抗原遞呈細(xì)胞記憶性細(xì)胞：利妥昔單抗減少抗原特異性CD27記憶性B細(xì)胞免疫反應(yīng)：抑制免疫反應(yīng)抗CD-20單抗在糖尿病中的作用抗原遞呈細(xì)胞：B細(xì)胞是T細(xì)胞31抗CD-20單抗：1型糖尿病患者相關(guān)臨床試驗?zāi)挲g:8~40歲新診斷的1型糖尿病患者（病程1年以內(nèi)）胰島自身抗體（GADA、ICA-512、ICA）至少有1個為陽性N=872:1利妥昔和安慰劑對照（雙盲）劑量:375mg/m2QWEEKx4觀察用藥1年后混合餐耐量試驗的C-肽AUC曲線的平均曲線下面積MarkD.Pescovitz,CarlaJ.Greenbaum,HeidiKrause-Steinrauf,etal.Rituximab,B-LymphocyteDepletion,andPreservationofBeta-CellFunction.NEnglJMed2009;361:2143–52抗CD-20單抗：1型糖尿病患者相關(guān)臨床試驗?zāi)挲g:8~32抗CD-20單抗的作用效應(yīng)C-肽水平的變化抗CD-20單抗的作用效應(yīng)C-肽水平的變化33不同劑量抗CD-20單抗給藥后CD19(Bcells)的絕對值DaysafterRituximabDoseCells/mm31型糖尿病免疫治療

1型糖尿病免疫治療

1型糖尿病免疫治療

1型糖尿病免疫治療

不同劑量抗CD-20單抗給藥后CD19(Bcells)34Rituximab治療后對IAA的影響UnpublisheddatafromLipingYu,BDC,UASRituximab治療后對IAA的影響Unpublished35Rituximab治療后對GADA的影響UnpublisheddatafromLipingYu,BDC,UASRituximab治療后對GADA的影響Unpublishe36Rituximab治療后對IA-2A的影響UnpublisheddatafromLipingYu,BDC,UASRituximab治療后對IA-2A的影響Unpublish37Rituximab治療后對ZnT8A的影響UnpublisheddatafromLipingYu,BDC,UASRituximab治療后對ZnT8A的影響Unpublish38抗CD-20單抗臨床觀察(部分?jǐn)?shù)據(jù))南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院抗CD-20單抗臨床觀察(部分?jǐn)?shù)據(jù))南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院39獲南醫(yī)大第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)

并在clinicaltrails上注冊通過獲南醫(yī)大第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)

并在clinicaltr40受試者入選標(biāo)準(zhǔn)1型糖尿病初發(fā)患者，病程在12個月之內(nèi)年齡8~45歲，男女均可胰島自身抗體（ICA、IAA、GADA、ZnT8）至少有1個為陽性胰島功能試驗C-肽基礎(chǔ)值水平（0分鐘）在0.2pmol/ml以上受試者入選標(biāo)準(zhǔn)1型糖尿病初發(fā)患者，病程在12個月之內(nèi)41B細(xì)胞亞群B細(xì)胞亞群42抗-CD3單克隆抗體在初發(fā)1型糖尿病患者中的應(yīng)用HeroldKC,HagopianW,AugerJA,etal.Anti-CD3monoclonalantibodyinnewonsettype1diabetesmellitus.NEnglJMed2019;346:1692-8.抗-CD3單克隆抗體在初發(fā)1型糖尿病患者中的應(yīng)用Herold43抗-CD3單克隆抗體的作用機制ActivatedTcellsT-cellproliferationSignal2:costimulationSignal3:IL-2R,IL-15RestingDCDCMaturationAnti-CD3Signal1:MHC/peptides

RecognitionbyTCRMHCTCRT-cell

Growth

FactorsB7CD40CD28CD40L抗-CD3單克隆抗體的作用機制ActivatedT-cel44經(jīng)抗-CD3抗體治療后胰島素用量減少Keymeulen,B.etal.NEnglJMed2019;352:2598-2608經(jīng)抗-CD3抗體治療后胰島素用量減少Keymeulen,B45混合餐耐量試驗ActiveRxPlacebo混合餐耐量試驗ActiveRxPlacebo46GAD疫苗：初發(fā)1型糖尿病患者相關(guān)臨床試驗JohnnyLudvigsson,M.D.,Ph.D.,MariaFaresjoPh.D.,MariaHjorth,M.Sc.,etal.GADTreatmentandInsulinSecretioninRecent-OnsetType1Diabetes.NEnglJMed2019;359:1909-20.GAD疫苗：初發(fā)1型糖尿病患者相關(guān)臨床試驗JohnnyLu47GAD疫苗:初發(fā)1型糖尿病患者相關(guān)臨床試驗?zāi)挲g:10~18歲新診斷的1型糖尿病患者（病程18個月以內(nèi)）胰島自身抗體GADA為陽性N=701:1GAD-alum和安慰劑對照（雙盲）劑量:20μgdays1and30隨訪觀察用藥15月后混合餐耐量試驗的C-肽釋放水平JohnnyLudvigsson,M.D.,Ph.D.,MariaFaresjoPh.D.,MariaHjorth,M.Sc.,etal.GADTreatmentandInsulinSecretioninRecent-OnsetType1Diabetes.NEnglJMed2019;359:1909-20.GAD疫苗:初發(fā)1型糖尿病患者相關(guān)臨床試驗?zāi)挲g:10~48GAD-alum的作用效應(yīng)C-肽水平的變化GAD-alum的作用效應(yīng)C-肽水平的變化49GAD-alum的作用效應(yīng)抗體水平的變化GAD-alum的作用效應(yīng)抗體水平的變化50目前1型糖尿病臨床免疫治療的問題胰島功能評價：胰島殘余功能評價方法自身抗原非單一：1型糖尿病病人的免疫反應(yīng)不是一種蛋白而是由多種自身蛋白激活的(自身抗原的多樣性)。單一治療或是聯(lián)系免疫治療(雞尾酒療法)病程階段差異：在糖尿病小鼠模型尚未形成高血糖的時候，GAD治療可以成功的預(yù)防1型糖尿病的發(fā)生T細(xì)胞評價方法：T細(xì)胞檢測技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)性仍然不如自身抗體的檢測，針對特異性T細(xì)胞的治療技術(shù)有待突破。目前1型糖尿病臨床免疫治療的問題胰島功能評價：胰島殘余功能評51TakeHomeMessage治愈目標(biāo)的需要：自身免疫性疾病發(fā)病率高，尚無有效的治愈手段。胰島功能衰竭不可逆：在1型糖尿病自然病程發(fā)展中，自身免疫攻擊導(dǎo)致的胰島功能的衰竭不可逆轉(zhuǎn)，因此，早期預(yù)測、預(yù)防和免疫干預(yù)是治愈的有效策略。安全性：不同階段、不同途徑的干預(yù)方法正在探索中，安全性和有效性的確定最為重要。新的希望：1A型糖尿病在不久的將來有可能能夠延緩進(jìn)展或治愈。適當(dāng)?shù)膭┝?、?lián)合的手段恰當(dāng)?shù)臅r機，技術(shù)的突破TakeHomeMessage治愈目標(biāo)的需要：自身免疫性52The11thInternationalCongressoftheImmunologyofDiabetesSociety致謝The11thInternationalCongres53謝謝！供婁浪頹藍(lán)辣襖駒靴鋸瀾互慌仲寫繹衰斡染圾明將呆則孰盆瘸砒腥悉漠塹脊髓灰質(zhì)炎(講課2019)脊髓灰質(zhì)炎(講課2019)謝謝！供婁浪頹藍(lán)辣襖駒靴鋸瀾互慌仲寫繹衰斡染圾明將呆則孰盆瘸54教授、博士生導(dǎo)師內(nèi)分泌科科主任（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院/江蘇省人民醫(yī)院）2019－2019年期間在國際著名的美國科羅拉多大學(xué)BarbaraDavis糖尿病中心從事博士后研究。主要研究方向是胰島自身免疫、胰島干細(xì)胞和胰島移植，主持國家“973”前期研究計劃1項，主持國家自然科學(xué)基金3項，主持其它省部級科研項目7項。中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會委員、中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會青年委員、中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌學(xué)分會委員、江蘇省醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會副主任委員。江蘇省衛(wèi)生廳科教興衛(wèi)工程優(yōu)秀醫(yī)學(xué)重點人才/江蘇省六大人才高峰培養(yǎng)對象?！吨腥A內(nèi)分泌代謝雜志》、《中國糖尿病雜志》編委，《Pancrease》《Peptides》《TheBritishJournalofPharmacology》《BiomedicalandEnvironmentalSciences》等雜志特約審稿人。楊濤簡介教授、博士生導(dǎo)師楊濤簡介551型糖尿病臨床免疫診斷與免疫治療南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院楊濤1型糖尿病臨床免疫診斷南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院楊濤56主要內(nèi)容1型糖尿病自然病程和免疫學(xué)機制

1型糖尿病基因和自身抗體診斷

1型糖尿病臨床免疫治療主要內(nèi)容1型糖尿病自然病程和免疫學(xué)機制57遺傳易感性B細(xì)胞量%(?觸發(fā)事件)顯著的免疫學(xué)異常臨床糖尿病階段存在C-肽病程遺傳基因易感階段胰島炎β細(xì)胞受損糖尿病臨床前期糖尿病單個抗體陽性多個抗體陽性致病性T細(xì)胞血糖正常1型糖尿病自然病程EisenbarthNEJM1986遺傳易感性B細(xì)胞量%(?觸發(fā)事件)顯著的免疫學(xué)異常臨床糖尿病58GAD65IA2IGRPInsulinOthers自身免疫糖尿病致病因素GAD65IA2IGRPInsulinOthers自身免疫糖59目前1型糖尿病的治療模擬胰島功能的“替代治療”胰島素注射[不完全替代]每日多次注射胰島胰島素泵人工胰島胰島移植[完全替代]同種異體胰島移植：供體不足、免疫排斥、再次免疫攻擊異種胰島移植：目前1型糖尿病的治療模擬胰島功能的“替代治療”60病因治療？

自身免疫性疾病體液免疫細(xì)胞免疫目的：延緩或中止自身免疫導(dǎo)致的胰島損傷病因治療？自身免疫性疾病目的：延緩或中止自身免疫導(dǎo)61主要內(nèi)容1型糖尿病自然病程和免疫學(xué)機制

1型糖尿病基因和自身抗體診斷

1型糖尿病臨床免疫治療主要內(nèi)容1型糖尿病自然病程和免疫學(xué)機制62Beta細(xì)胞丟失的時間進(jìn)程Linear,ChronicModelEisenbarth(NEJM1986,314:1360)Benign:MalignantModelLafferty(JAut2019,10:261)RandomLossModelPalmer(Diabetes2019,48:170)AgeAgeBetaCellMassBetaCellMassAgeBenignMalignantBetaCellMassBeta細(xì)胞丟失的時間進(jìn)程Linear,ChronicM63細(xì)胞功能和數(shù)量逐漸減少的機制免疫介導(dǎo)：1、凋亡2、細(xì)胞裂解3、新生抗原(原有抗原的修飾)4、自身反應(yīng)淋巴細(xì)胞的再次激活5、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的丟失6、炎癥非免疫介導(dǎo)：1、凋亡2、低氧3、高血糖4、高灌注5、高脂血癥6、beta細(xì)胞前體細(xì)胞和生長因子的丟失細(xì)胞功能和數(shù)量逐漸減少的機制免疫介導(dǎo)：非免疫介導(dǎo)：64HLA易感基因DAISY研究TheresaA.Alyetal.Extremegeneticriskfortype1Adiabetes.PNAS2019:vol.103(14074–14079).

HLA易感基因DAISY研究TheresaA.Alye65胰島自身抗體檢測HLA-DRB1HLA-BHLA-DQB1HLA-AHLA基因分型349例GADA600例IAA217例IA-2A403例ZnT8A598例胰島自身抗體胰島自身抗體檢測HLA-DRB1HLA-BHLA-DQB1H66胰島自身抗體陽性率

P＜0.0142%49%36%37%胰島自身抗體陽性率P＜0.0142%49%36%37%67HLA易感基因?qū)ψ陨砜贵w陽性率影響P＜0.05HLA易感基因?qū)ψ陨砜贵w陽性率影響P＜0.0568HLA-A-DRB1、DRB1-DQB1連鎖不平衡單倍型*：P＜0.05HLA-A-DRB1、DRB1-DQB1連鎖不平衡單倍型*69胰島功能的影響因素*P＜0.05**P＜0.01胰島功能的影響因素*P＜0.0570自身抗體與易感基因HLAⅠ類基因中A*2402和B*54與1型糖尿病的發(fā)病密切相關(guān)，且A*1101-DRB1*0901、A*2402-DRB1*0405和A*2402-DRB1*0901單倍型與1型糖尿病發(fā)病風(fēng)險呈正相關(guān)。本研究中ZnT8A陽性率為42.98%，聯(lián)合檢測四種抗體后T1D的檢出率為84.72%，較傳統(tǒng)的三抗陽性檢出率（75.0%）有明顯提高，說明ZnT8A作為預(yù)測和診斷1型糖尿病的新型生物學(xué)標(biāo)志，具有很高的臨床價值。研究首次發(fā)現(xiàn)并報道T1D患者中DRB1*0901攜帶者的ZnT8A陽性率較不攜帶者高，且ZnT8A陽性者空腹C-肽水平更低。除HLA易感基因和胰島自身抗體外，高BMI也是T1D患者低C-肽水平的危險因素。這提示超重可增加胰島β細(xì)胞的代謝負(fù)擔(dān)，加速T1D患者胰島功能的衰竭。

自身抗體與易感基因HLAⅠ類基因中A*2402和B*54與71主要內(nèi)容1型糖尿病自然病程和免疫學(xué)機制

1型糖尿病基因和自身抗體診斷

1型糖尿病臨床免疫治療主要內(nèi)容1型糖尿病自然病程和免疫學(xué)機制72B細(xì)胞功能病程疾病的臨床診斷100%20%初級預(yù)防(基因易感人群)阻止自身免疫/細(xì)胞破壞的進(jìn)展B細(xì)胞功能病程疾病的臨床診斷100%20%初級預(yù)防73B細(xì)胞功能病程疾病的臨床診斷100%20%次級預(yù)防(自身抗體陽性)阻止臨床發(fā)病B細(xì)胞功能病程疾病的臨床診斷100%20%次級預(yù)防74B細(xì)胞功能病程100%20%初發(fā)干預(yù)(疾病的臨床早期)保護(hù)β細(xì)胞功能阻止并發(fā)癥疾病的臨床診斷B細(xì)胞功能病程100%20%初發(fā)干預(yù)(疾病的臨床早751型糖尿病的防治

初級預(yù)防: 1autoimmunity

1b-cellloss

1clinicaldiabetes遺傳易感性自身免疫非自身免疫糖尿病臨床期并發(fā)癥期減輕臨床癥狀1c

二級預(yù)防1a1b

細(xì)胞的損失三級預(yù)防?Rewers-BDC1型糖尿病的防治

初級預(yù)防: 1autoimmunity76初級預(yù)防終點事件：自身抗體的出現(xiàn)或1型糖尿病發(fā)生觸發(fā)因素：避免環(huán)境因素等觸發(fā)條件免疫耐受：誘導(dǎo)自身抗原的免疫耐受初級預(yù)防終點事件：自身抗體的出現(xiàn)或1型糖尿病發(fā)生77預(yù)防的相關(guān)臨床實驗DPT-1-Parenteral/OralInsulinDIPP-NasalInsulinINIT -IntraNasalInsulinTrialENDIT-NicotinamideTRIGR-CaseinHydrolysate (Cow’sMilkElimination)Rewers-BDC預(yù)防的相關(guān)臨床實驗DPT-1-Parenteral/78次級干預(yù)胰島功能：減輕或延緩胰島損傷(C-肽水平)免疫干預(yù)：非特異性抗原免疫干預(yù)免疫干預(yù)：特異性抗原的免疫干預(yù)Rewers-BDC次級干預(yù)胰島功能：減輕或延緩胰島損傷(C-肽水平)Re79T1DM次級干預(yù)的臨床研究Anti-CD3+GLPAnti-CD3multipledoseMMF/DZBCTLA4-IgRituximabThymoglobulinMetabolicIL-2+RapamycinGAD65alumT1DM次級干預(yù)的臨床研究Anti-CD3+GLPAnti80抗CD-20單抗：1型糖尿病患者相關(guān)臨床試驗

MarkD.Pescovitz,CarlaJ.Greenbaum,HeidiKrause-Steinrauf,etal.Rituximab,B-LymphocyteDepletion,andPreservationofBeta-CellFunction.NEnglJMed2009;361:2143–52抗CD-20單抗：1型糖尿病患者相關(guān)臨床試驗Mark81B細(xì)胞的作用機制T-CellActivationT-CellProliferationSignal2:CostimulationSignal3:IL-2RIL-15RestingDCDCMaturationSignal1:MHC/peptides

RecognitionbyTCRMHCTCRT-Cell

Growth

FactorsB7CD40CD28CD40LAdaptedwithpermissionfromProfessorDr.WalterLandandM.Schneeberger,UniversityofMunich,Germany.BB細(xì)胞的作用機制T-CellActivationT-Cel82B細(xì)胞產(chǎn)生抗體1型糖尿病患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)多種針對自身抗原的抗體（GADA、IAA、ICA、ZnT8Ab、未知抗體）B細(xì)胞產(chǎn)生抗體1型糖尿病患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)多種針對自身抗原的抗體83抗CD-20單克隆抗體生物工程人鼠嵌合體單克隆抗體鼠抗CD-20抗體IDEC-2B8的重鏈和輕鏈可變區(qū)人IgGk

的恒定區(qū)首個被FDA批準(zhǔn)接受的治療腫瘤的單克隆抗體鼠可變區(qū)Fab，與B細(xì)胞上的CD20特異性結(jié)合嵌合性IgG1人恒定區(qū)kappa人IgG1Fc段與人效應(yīng)機制協(xié)同作用抗CD-20單克隆抗體生物工程人鼠嵌合體單克隆抗體鼠可84抗CD-20單抗在糖尿病中的作用抗原遞呈細(xì)胞：B細(xì)胞是T細(xì)胞介導(dǎo)的抗胰島自身免疫破壞所必需的抗原遞呈細(xì)胞記憶性細(xì)胞：利妥昔單抗減少抗原特異性CD27記憶性B細(xì)胞免疫反應(yīng)：抑制免疫反應(yīng)抗CD-20單抗在糖尿病中的作用抗原遞呈細(xì)胞：B細(xì)胞是T細(xì)胞85抗CD-20單抗：1型糖尿病患者相關(guān)臨床試驗?zāi)挲g:8~40歲新診斷的1型糖尿病患者（病程1年以內(nèi)）胰島自身抗體（GADA、ICA-512、ICA）至少有1個為陽性N=872:1利妥昔和安慰劑對照（雙盲）劑量:375mg/m2QWEEKx4觀察用藥1年后混合餐耐量試驗的C-肽AUC曲線的平均曲線下面積MarkD.Pescovitz,CarlaJ.Greenbaum,HeidiKrause-Steinrauf,etal.Rituximab,B-LymphocyteDepletion,andPreservationofBeta-CellFunction.NEnglJMed2009;361:2143–52抗CD-20單抗：1型糖尿病患者相關(guān)臨床試驗?zāi)挲g:8~86抗CD-20單抗的作用效應(yīng)C-肽水平的變化抗CD-20單抗的作用效應(yīng)C-肽水平的變化87不同劑量抗CD-20單抗給藥后CD19(Bcells)的絕對值DaysafterRituximabDoseCells/mm31型糖尿病免疫治療

1型糖尿病免疫治療

1型糖尿病免疫治療

1型糖尿病免疫治療

不同劑量抗CD-20單抗給藥后CD19(Bcells)88Rituximab治療后對IAA的影響UnpublisheddatafromLipingYu,BDC,UASRituximab治療后對IAA的影響Unpublished89Rituximab治療后對GADA的影響UnpublisheddatafromLipingYu,BDC,UASRituximab治療后對GADA的影響Unpublishe90Rituximab治療后對IA-2A的影響UnpublisheddatafromLipingYu,BDC,UASRituximab治療后對IA-2A的影響Unpublish91Rituximab治療后對ZnT8A的影響UnpublisheddatafromLipingYu,BDC,UASRituximab治療后對ZnT8A的影響Unpublish92抗CD-20單抗臨床觀察(部分?jǐn)?shù)據(jù))南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院抗CD-20單抗臨床觀察(部分?jǐn)?shù)據(jù))南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院93獲南醫(yī)大第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)

并在clinicaltrails上注冊通過獲南醫(yī)大第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)

并在clinicaltr94受試者入選標(biāo)準(zhǔn)1型糖尿病初發(fā)患者，病程在12個月之內(nèi)年齡8~45歲，男女均可胰島自身抗體（ICA、IAA、GADA、ZnT8）至少有1個為陽性胰島功能試驗C-肽基礎(chǔ)值水平（0分鐘）在0.2pmol/ml以上受試者入選標(biāo)準(zhǔn)1型糖尿病初發(fā)患者，病程在12個月之內(nèi)95B細(xì)胞亞群B細(xì)胞亞群96抗-CD3單克隆抗體在初發(fā)1型糖尿病患者中的應(yīng)用HeroldKC,HagopianW,AugerJA,etal.Anti-CD3monoclonalantibodyinnewonsettype1diabetesmellitus.NEnglJMed2019;346:1692-8.抗-CD3單克隆抗體在初發(fā)1型糖尿病患者中的應(yīng)用Herold97抗-CD3單克隆抗體的作用機制ActivatedTcellsT-cellproliferationSignal2:costimulationSignal3:IL-2R,IL-15RestingDCDCMaturationAnti-CD3Signal1:MHC/peptides

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