藥理學 25章抗高血壓藥課件

第25章抗高血壓藥物

AntihypertensiveDrugs中藥藥理教研室

吳斐華概述一、血壓水平的定義和分類分類收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）正常(理想)血壓90~120

60~80高血壓前期120～13980～891級高血壓（輕）140～15990～992級高血壓（中）160～179100～1093級高血壓（重）≥180≥110

二、高血壓類型----發(fā)生率成人15%~20%

原發(fā)性高血壓發(fā)生率，成人15%~20%

繼發(fā)性高血壓（癥狀性高血壓）起病的緩急和病情的進展：緩進性高血壓：輕、中、重急進性高血壓：惡性高血壓（少見）三、高血壓直接并發(fā)癥：腦血管意外，腎功能衰竭，心力衰竭等概述五、形成動脈血壓的基本因素：心輸出量（每博輸出量，心率）+外周血管阻力+循環(huán)血量

心臟每搏輸出量收縮壓舒張壓升高不多，脈壓

心率收縮壓升高不如舒張壓顯著，脈壓

舒張壓的高低主要反映外周阻力大小六、治療：控制體重、低鹽飲食、禁煙、限酒、運動鍛煉、抗高血壓藥物治療。

1.

利尿藥如氫氯噻嗪

2.

交感神經(jīng)抑制藥（1）中樞性降壓藥：可樂定（2）神經(jīng)節(jié)阻斷藥：樟磺咪芬（3）去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻滯藥：利舍平（4）腎上腺素受體阻斷藥：普萘洛爾

第一節(jié)抗高血壓藥的分類3.腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥（1）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利（2）血管緊張素ⅡR阻斷藥：氯沙坦（3）腎素抑制藥：雷米克林4.

鈣拮抗藥：硝苯地平5．血管擴張藥：肼屈嗪和硝普鈉第一線抗高血壓藥：利尿、鈣拮抗、βR阻斷，ACE抑制藥常用的抗高血壓藥：第一線藥+血管緊張素ⅡR阻斷藥第一節(jié)抗高血壓藥的分類

一、利尿藥(Diuretics)

：

作用溫和持久，用于輕度高血壓

氫氯噻嗪（雙氫氯噻嗪）【藥理作用】1、降壓作用溫和持久，排Na+利尿，用于輕度高血壓2、用藥初期，細胞外液容量和心輸出量↓----BP↓3、長期服用后，心輸出量和血容量逐漸恢復，細胞外液容量有所減少?！w內(nèi)低Na+及細胞外液容量↓，血管平滑肌細胞內(nèi)低Na+，通過Na+

—Ca2+交換，細胞內(nèi)Ca2+減少，使得血管對縮血管物質(zhì)的反應性降低，血管阻力↓----BP↓第二節(jié)常用抗高血壓藥[不良反應]1電解質(zhì)紊亂：低血鈉、低血鉀、低血鎂2高尿酸血癥，痛風者慎用噻嗪類與尿酸競爭同一分泌機制，尿酸排出↓3代謝變化：高血糖，高血脂---糖尿病及高脂血癥患者慎用4過敏反應：與磺胺類有交叉過敏反應第二節(jié)常用抗高血壓藥[硝苯地平](Nifedipine)（一）藥動學口服30~60min起效、半衰期3~4h，首關(guān)效應，生物利用度低；肝臟代謝；腎臟排泄。（二）藥理作用1、作用L型Ca2+通道，抑制Ca2+內(nèi)流，細胞內(nèi)低Ca2+，小動脈擴張，外周阻力↓，BP↓2、血管舒張，反射性引起交感神經(jīng)活性↑，心率↑。第二節(jié)常用抗高血壓藥三、

β受體阻斷藥

β-adrenoceptorblockingagents1、長期應用一般不引起水鈉潴留，也無耐受性。

2、不具有內(nèi)在擬交感活性的β受體阻斷藥可增加血漿TG(甘油三酯)濃度，降低HDL－C。

3、有內(nèi)在擬交感活性的β受體阻斷藥對血脂影響很小or無影響。第二節(jié)常用抗高血壓藥普萘洛爾(Propranolol)【藥理作用】1、作用緩慢，2~3周后才能起效2、非選擇性β受體阻斷藥，無內(nèi)在擬交感活性3、可能作用機制：1）阻斷心臟β1受體，減少心輸出量2）阻斷腎臟β1R，腎素分泌↓，阻斷RAS。3）阻斷中樞β受體，抑制中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，降低外周交感神經(jīng)活性和壓力感受性反射的敏感性。4）增加前列環(huán)素的合成【臨床應用】對腎素活性高和心輸出量高的高血壓患者療效較好，尤其適用于高血壓伴心絞痛和焦慮的患者。選擇性β1受體阻滯藥阿替洛爾（Atenolol）口服易于吸收，其抗高血壓作用優(yōu)于普萘洛爾。///////////第二節(jié)常用抗高血壓藥高血壓時：腎素－血管緊張素系統(tǒng)（rennin-angiotensinsystem，RAS）過度激活AngⅡ作用：

1)收縮血管

2)促進血管平滑肌的增生和重構(gòu)

3)對心肌正性肌力和正性頻率

4)激活PKC，促發(fā)轉(zhuǎn)錄和合成新的收縮蛋白，促使心室肥厚，導致血管重構(gòu)。

5)促進醛固酮的合成和分泌，增加水鈉潴留。醛固酮:促心臟和血管纖維化、左心室肥厚、CHF、高血壓等四、血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制劑

angiotensinconvertingenzymeinhibitorACEI

ACE抑制藥與Zn2+

結(jié)合的基團分類巰基類：卡托普利；羧基類：依那普利；磷酸基類：福辛普利?！九R床應用】1、適于各型高血壓，尤其適用合并糖尿病及胰島素抵抗、左心室肥厚、心力衰竭，急性心肌梗死的高血壓患者（對血脂和血糖代謝無不良影響）2、連續(xù)用藥一年以上療效不會下降，停藥不反跳【不良反應】

干咳、血管神經(jīng)性水腫、皮疹、味覺缺乏、血鉀升高、脫發(fā)等。1、血管神經(jīng)性水腫---少見而嚴重的不良反應。與緩激肽或其代謝產(chǎn)物有關(guān)2、頑固性咳嗽---停藥原因之一【藥理作用和作用機制】1、對AT1R有選擇性拮抗,其活性代謝物EXP3174拮抗AT1R作用比氯沙坦強10~40倍。-----均降壓2、選擇性與AT1R結(jié)合，對抗AngⅡ的絕大多數(shù)藥理作用3、拮抗AngⅡ?qū)δI臟入球小動脈和出球小動脈的收縮，增加腎血流量與腎小球濾過率。4、促進腎臟對尿酸排泄5、抑制左室心肌肥厚和血管壁增厚。

[氯沙坦]losartan【臨床應用】1、用于各種類型高血壓2、氯沙坦與氫氯噻嗪合用能明顯增加降壓效應。【不良反應】較少1、少數(shù)出現(xiàn)頭痛、頭暈2、無血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥的血管神經(jīng)性水腫、和咳嗽3、妊娠期、哺乳期患者禁用。4、應避免與補鉀或留鉀利尿藥合用

一、中樞性降壓藥[可樂定]clonidine(一)藥動學口服生物利用度71~82%；易通過BBB；t1/25.2-13h；50％以原形尿從尿中排泄。(二)藥理作用

1、興奮延髓弧束核α2R，抑制交感神經(jīng)中樞的傳出沖動，外周血管擴張，BP↓2、作用延髓的咪唑啉I1受體，交感神經(jīng)張力↓、外周阻力↓，BP↓3、過大劑量興奮外周血管平滑肌α2R，血管收縮，降壓減弱。

第三節(jié)其他經(jīng)典抗高血壓藥[可樂定]clonidine（三）臨床應用1、適用于中度高血壓，降壓作用中高偏強，可做長期治療2、與利尿藥合用協(xié)同，重度高血壓（四）不良反應口干和便秘，其他嗜睡（α2R）、抑郁等久用：水鈉潴留（腎小球濾過率減少所致）突然停藥反跳現(xiàn)象。莫索尼定(moxonidine)1、第二代中樞性降壓藥，作用與可樂定相似，但對咪唑啉I1受體選擇性高。2、降壓效能略低于可樂定，對α2R受體作用較弱。3、能逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。4、不良反應少，無顯著的鎮(zhèn)靜作用，亦無停藥反跳現(xiàn)象。第三節(jié)其他經(jīng)典抗高血壓藥硝普鈉(sodiumnitroprusside)1、可直接松弛小動脈和靜脈平滑肌，在血管平滑肌內(nèi)代謝產(chǎn)生NO，可激活鳥苷酸環(huán)化酶，促進cGMP形成，具有強大的舒張血管作用。2、不降低冠脈血流、腎小球及腎小球濾過率。3、適用于高血壓急癥的治療和手術(shù)麻醉時的控制性低血壓。第三節(jié)其他經(jīng)典抗高血壓藥三、神經(jīng)節(jié)阻斷藥—樟磺咪芬，美卡拉明1、交感神經(jīng)節(jié)阻斷→小動脈擴張，總外周阻力↓，靜脈擴張，回心血量↓，BP↓強大。2、副交感神經(jīng)節(jié)阻斷→廣泛而嚴重的不良反應3、用于其他藥物無效的重度高血壓或“高血壓危象”第三節(jié)其他經(jīng)典抗高血壓藥四、α1腎上腺素受體阻斷藥——哌唑嗪1、選擇性抑制α1受體，中等偏強的降壓作用2、降低動脈血管阻力，增加靜脈容量，增加血漿腎素活性，不會引起反射性心率增加。3、對α2受體幾無作用4、對代謝沒有明顯不良影響。5、適宜于輕中度高血壓。與利尿藥及受體阻斷藥合用起協(xié)同哌唑嗪[不良反應]首劑效應：首劑給藥時，引起嚴重的體位性低血壓、昏厥、心悸等。避免措施：用量減半，臨睡前服用。第三節(jié)其他經(jīng)典抗高血壓藥五、去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻滯藥利血平（利舍平），reserpine1、耗竭中樞和外周腎上腺素能神經(jīng)末梢囊泡內(nèi)遞質(zhì)，BP↓

利血平與囊泡膜上胺泵結(jié)合，抑制胺類遞質(zhì)的再攝取而被MAO破壞，并抑制DA的攝取，NA合成↓→遞質(zhì)耗竭2、降壓弱，適于輕度高血壓3、不良反應多，基本不單獨應用。（如鼻塞、乏力、胃酸分泌過多，鎮(zhèn)靜、嗜睡、甚至抑郁等）[胍乙啶]guanethidine1、膜穩(wěn)定，抑制遞質(zhì)釋放，并抑制胺泵，阻止遞質(zhì)再攝取，導致遞質(zhì)耗竭2、治療重度高血壓3、易引起腎、腦血流量減少及水鈉潴留。第三節(jié)其他經(jīng)典抗高血壓藥六、鉀通道開放藥（鉀外流促進藥）

米諾地爾（minoxidil）、吡那地爾（pinacidil）等1、鉀通道開放，鉀外流增多，細胞膜超極化，膜興奮性降低，鈣離子內(nèi)流↓，血管平滑肌舒張，血壓↓。2、常伴有反射性心動過速和心輸出量增加3、選擇性血管擴張，見于冠狀動脈，胃腸道血管和腦血管，腎和皮膚血管不擴張4、與利尿藥或R阻斷藥合用，糾正其水鈉潴留和反射性心動過速的副作用。第三節(jié)其他經(jīng)典抗高血壓藥

七、其他：下列藥物目前尚較少應用。1、前列環(huán)素合成促進藥------沙克太寧(cicletanine)2、腎素抑制藥

依那克林（enalkiren）和雷米克林（remikiren）應用價值低

第三節(jié)其他經(jīng)典抗高血壓藥3、5-HT受體阻斷藥酮色林（ketanserin)1）阻斷

5-HT2A受體

2）輕度1R

阻斷作用4、【波生坦】－－非選擇性內(nèi)皮素受體阻斷藥，降壓作用較強。

一、

有效治療與終身治療有效治療：大幅度減少并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率治療的目標血壓：140/90mmHg以下，理想控制138/83mmHg二、

保護靶器官

1高血壓的靶器官損傷包括心肌肥厚、腎小球硬化和小動脈重構(gòu)2肼屈嗪雖能降壓但無保護靶器官作用3ACE抑制藥和長效鈣拮抗藥以及AT1受體阻斷藥保護靶器官第四節(jié)高血壓藥物治療的新概念

三、平穩(wěn)降壓1、血壓不穩(wěn)定可以導致器官損傷2、短效的降壓藥常使血壓波動增大，24h長效抑制劑比較好。四、個體化用藥

藥物代謝酶存在多態(tài)性，使藥物作用靶點也存在多態(tài)性第四節(jié)高血壓藥物治療的新概念

五、合理用藥高血壓伴心力衰竭者：利尿藥