以陣發(fā)性青紫為主要表現(xiàn)的新生兒甲基丙二酸血癥1例

以陣發(fā)性青紫為主要表現(xiàn)的新生兒甲基丙二酸血癥1例王新寶;崔紅mut7101,415mut2雜合突變,c.1853T>C,p.L618P;c.729_730insTT,p.D244fs.其母親攜帶c.1853T>C,p.L618Pc.729_730insTT,p.D244fsmutc.1853T>C,p.L618P;c.729_730insTT,p.D244fsc.1853T>C,p.L618P.%ObjectiveToinvestigatethemutgenemutationsinchildwithmethylmalonicacademia.MethodsRetrospectiveanalysisofclinicaldata,andtheresultsofgenetictestingofmutofanewbornhospitalizedinBeijingFriendshipHospitalandhisparentsinJuly10,2015wasdone.ResultsMaleneonatewhowasbornat41weekspresentedparoxysmalcyanosis,convulsions,hyperammonemia,metabolicacidosisat5daysofage,andwasdiagnosedasmethylmalonicacademia.Theneonatehadtwoheterozygousmutation,c.1853T>C,p.L618P;c.729_730insTT,p.D244fs.Hismothercarriedtheheterozygousmutationofc.1853T>C,p.L618P.Hisfathercarriedtheheterozygousmutationofc.729_730insTT,p.D244fs.ConclusionThemutgenemutationofc.1853T>C,p.L618Pandc.729_730insTT,p.D244fscancausemethylmalonicacademia.Themutationofc.1853T>C,p.L618Phadnotbeenreportedyet.【期刊名稱】《醫(yī)學綜述》【年(卷),期】2017(023)009【總頁數(shù)】4頁(P1870-1873)【關(guān)鍵詞】甲基丙二酸血癥;基因突變;新生兒【作者】王新寶;崔紅【作者單位】首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院兒科,北京100050;首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院兒科,北京100050【正文語種】中文【中圖分類】R722.11967[1]，是由于甲基丙二B12A(completemutasedeficiency,mut0)最重，多在新生兒期死亡，另外變位酶部分缺陷，患兒病情輕重不一。mut01AA(mitochondrialcblreductase,cblA)和其腺苷轉(zhuǎn)移酶(mitochondrialcobalaminadenosyltrasferase,cblBcblD-variant2cobalamin，Mecbl)合成缺陷(cblC，cblD，cblF)，患者生化表型為甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥[3]。北京友誼醫(yī)院在2015年7月10日收治了1例新生兒，進行了代謝和基因相關(guān)檢測，確診為甲基丙二酸血癥，其中c.1853T>C為該患兒的致病基因型，國內(nèi)外尚未見報道。患兒生后5d，因4h內(nèi)陣發(fā)性青紫2次于2015年7月10日入院，4h前患兒喂奶時突然出現(xiàn)顏面及四肢皮膚青紫，無明顯嗆咳，持續(xù)4～5min后自行緩解，無呻吟、吐沫，無明顯氣促，無明顯四肢抽動。入院0.5h前患兒再次出現(xiàn)顏面青紫，持續(xù)約1min，遂入院診斷治療。生后患兒精神反應略弱，納奶慢，現(xiàn)奶量50mL/次。患兒系第1胎第1產(chǎn)，胎齡41周，因其母親胎膜早破28h剖宮產(chǎn)娩3450g50cm1、5、10min1024h135/min46/min2850g75/46mmHg(1mmHg=0.133kPa)，足月新生兒貌。精神反應弱，哭聲小，無尖直，呼吸平穩(wěn)，無氣促，無吐沫，無口周發(fā)紺。皮膚輕-中度黃染，皮膚膽紅素：額(11.2u)-面(13.8u)-胸(13.9u)，鞏膜輕度黃染，頭型正常。前囟平軟，雙肺呼吸肝脾不大。臍帶未脫，臍輪無紅腫，臍窩干燥。肌張力可，四肢末梢稍涼。擁抱引入院后0.5h患兒出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為意識喪失，雙眼上翻，四肢不自主抽動，伴血氧2minCT稱高密度，行腦脊液檢查，腦脊液常規(guī):黃色；微渾濁；腦脊液白細胞6.0×106/L；紅細胞1.0×106/L,單個核細胞35%；多核細胞65%；潘氏試驗陽性。腦脊液生化:總蛋白2.36×105g/L；鈉離子153.10mmol/L；氯離子118.00mmol/L；二氧化碳8.10mmol/L；葡萄糖3.37mmol/L；鉀離子3.1mmol/L；鈣離子1.8mmol/L。腦脊液涂片找細菌、新型隱球菌、腦膜炎雙球菌、結(jié)核桿菌均為陰性。血常規(guī)：白細胞1.3×109/L；淋巴細胞比例51.8%；中性粒細胞比例0.404；血147g/L243×109/LC反應蛋白<1mg/L680g/L125.0μmol/L；12.11mmol/L1.62mmol/L；二氧化4.2mmol/L35.1mmol/L；心肌肌酸激酶同工酶3.37×107g/L；I4.50×105g/L；5.55mmol/L66.8g/LX位片：雙肺透度減低，右下肺可見斑點影，考慮炎癥可能。TORCH：未見異常。血氣分析：血漿pH值7.308；二氧化碳分壓15.70mmHg；血氧分壓160.50mmHg；血漿鈉離子145.40mmol/L；血漿氯離子107.9mmol/L；血鈣離子0.80mmol/L；血漿碳酸氫根7.70mmol/L；全血剩余堿-15.70mmol/L；細胞外剩余堿-18.60mmol/L；血氧飽和度0.99；鉀離子5.07mmol/L。予心電監(jiān)護、低流量吸氧、抗感染、糾正酸中毒、糾正低鈣血癥，同時給予苯巴比妥鎮(zhèn)靜、補液等治療，復查血氣分析：pH7.29；二氧化碳分壓26.40mmHg；血氧分壓168.80mmHg；鈉離子145.60mmol/L；碳酸氫根離子12.40mmol/L；實際堿剩余12.40mmol/L；實際堿剩余-14.20mmol/L，仍存在明顯代謝性酸中毒，考慮先天性遺傳代謝病可能，行代謝相關(guān)檢查，血氨2470μmol/L(正常值范圍：0～45μmol/L)；乳酸4.26mmol/L(正常值范圍：0.5～2.22mmol/L)；同型半胱氨酸0.6μmol/L?；純喝朐旱?天(入院后19h腎上腺素靜脈注射、碳酸氫鈉糾酸擴容，呼吸機機械通氣后血氧和心率可維持正常范圍，患兒有間斷心率下降，給予腎上腺素后可回升，碳酸氫鈉糾酸、降低血鉀，1.44mmol/L131.7μmol/L，直接膽紅素15.50μmol/L，間接膽紅素116.20μmol/L，氯離子94mmol/L，鈣離子1.75mmol/L，鉀離子8.84mmol/L，鈉離子144g/L,二氧化碳9.8mmol/L，陰離子間隙40.2mmol/L，肌酐282μmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶97U/L，總蛋白52.6g/L，白蛋白31.9g/L，尿素氮12.76mmol/L，心電圖：竇性心律，Ⅰ度房室傳導阻滯、室內(nèi)傳導阻滯、T波改變。血培養(yǎng)：細菌生長。腦脊液培養(yǎng)：細菌生長。患兒家長隨后放棄繼續(xù)治療，患兒死亡?；純捍嬖谛律鷥哼z傳代謝病可能，因病情變化迅速，未能留取尿液，予行血代謝篩查，基因檢測分析，血代謝篩查：血酪氨酸523.6μmol/L(正常值范圍：20～250μmol/L)，甘氨酸1016.49μmol/L(正常值范圍：130～800μmol/L)，亮氨酸/異亮氨酸432.75μmol/L(正常值范圍：60～325μmol/L)，纈氨酸427.53μmol/L(正常值范圍：60～300μmol/L)，丙酰肉堿15.57μmol/L(正常值范圍：1～6μmol/L)，丙酰肉堿/游離肉堿1.25(正常值范圍：<0.19)，丙酰肉堿/乙酰肉堿1.2(正常值范圍：<0.39)，多種氨基酸代謝異常?；驒z測：患兒為mut基因復合雜合突變，此基因外顯子區(qū)域發(fā)現(xiàn)兩處雜合突變點(圖1)：一處為chr6:49408022，c.1853T>C(胸腺嘧啶>胞嘧啶)，導致氨基酸改變p.L618P(亮氨酸>脯氨酸)；另外一處雜合突變?yōu)椴迦胪蛔僣hr6:49425427-4942542，c.729_730insTT，p.D244fs(天冬氨酸>移碼突變)。HGMDpro數(shù)據(jù)庫報道情況：未見報道。家系驗證表明患兒母親c.1853T>C雜合突變，其父親c.729_730insTT雜合突變，證實患兒為甲基丙二酸血癥(表1)。甲基丙二酸血癥是由于機體有機酸代謝紊亂引起的一種有機酸血癥，為常染色體隱性遺傳性疾病[4]。甲基丙二酸血癥因分類方法不同而分為不同的類型[5]，根據(jù)酶缺陷的類型分為甲基丙二酸變位酶缺陷：mut0型和mut-型，mut0型發(fā)病最早，80%在生后數(shù)小時至1周內(nèi)發(fā)病，起病急驟，病死率極高，嬰幼兒發(fā)病時的癥狀多表現(xiàn)為食欲欠佳、生長發(fā)育落后、不明原因驚厥及肌張力低下，常因為發(fā)熱、感猝死率很高。輔酶鈷胺素(維生素B12)代謝障礙分為6個亞型[6-7]，分別為cblA、cblB、cblC、cblD、cblFcblHB12B12有效型:cblC、cblD、cblF型多有效，cblA、cblB型中部分有效；維生素B12無效型，多為mut變位酶缺陷[7]。根據(jù)同型半胱氨酸是否增高分為單純甲基丙二酸血癥，包括mut、cblA、cblB和cblH；甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥：cblC、cblD、cblF，甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥是我國甲基丙二酸血癥患者的主要生化表型[8]。5dCT亡。隨后進行的血代謝篩查和基因檢查表明為甲基丙二酸血癥，mut該復合型基因突變在國內(nèi)外尚未見報道，結(jié)合發(fā)病特點考慮 mut0型的可能性大患兒有異常的血氨增高，其機制與甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷后造成琥珀酰輔AAAαα[9]，高氨血癥可mutc.1853T>C，p.L618P；另外一處雜合突變?yōu)椴迦胪蛔?，c.729_730insTT，p.D244fs。該復合HGMDproc.1853T>Cc.729_730insTTmutc.1853T>C，p.L618P甲基丙二酸血癥存活者常遺留癲癇、智力低下等嚴重神經(jīng)系統(tǒng)損害，隨著臨床高危篩查的應用及普及，從癲癇、智力倒退、運動障礙、學習困難、精神障礙、腎損害的學齡及成人患者中檢出了多種臨床表現(xiàn)的晚發(fā)型甲基丙二酸尿癥患者，也有一些發(fā)育良好、無癥狀的甲基丙二酸血癥[10-11]。甲基丙二酸血癥的實驗室檢查包括一般化驗如血氣分析、血氨，以及丙酮酸檢測等檢查利于評估患兒一般代謝狀況及營養(yǎng)狀況，尿有機酸分析、血液氨基酸、酯酰肉堿譜分析、血清及尿同型半胱氨酸測定、維生素B12負荷試驗、酶學分析、基因檢測可明確分型。急性期的治療以糾正酸中毒為主，輔助予補液治療，嚴重的患者可行血液透析治療，限制蛋白質(zhì)攝入，靜脈滴注含葡萄糖10%～15%的電解質(zhì)溶液[7]。長期治療應根據(jù)病型給予飲食及藥物治療，對于維生素B12無效的單獨甲基丙二酸血癥，以飲食治療為主，同時控制天然蛋白質(zhì)的攝入，奶粉應去除異亮氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸和纈氨酸，長期給予維持劑量的羥鈷胺，同時給予左卡尼丁和甜菜堿、亞葉酸鈣等營養(yǎng)支持[12-14]，肝腎移植已嘗試用于甲基丙二酸血癥的治療，但其適應證及預后仍需深入研究[15-16]。新生兒發(fā)病隱匿，臨床表現(xiàn)不典型，多生后1周內(nèi)發(fā)病，表現(xiàn)為厭食、嘔吐、嗜睡、昏迷和抽搐，嚴重時發(fā)生顱內(nèi)水腫或出血，甚至引起死亡[17]。對于不明原因的喂養(yǎng)困難、嘔吐、嗜睡、驚厥、發(fā)育落后、貧血應盡早完善血、尿代謝篩查，除外先天性遺傳代謝性疾病的可能?！鞠嚓P(guān)文獻】OberholzerVG,LevinB,BurgessEA,etal.Methylmalonicaciduria.Aninbornerrorofmetabolismleadingtochronicmetabolicacidosis[J].ArchDisChild,1967,42(225):492-504.王斐,韓連書.甲基丙二酸血癥診治研究進展[J].臨床兒科雜志,2008，26(8):724-727.江載芳，申昆玲，沈穎.諸福棠實用兒科學[M].82015:2284-2286.MahmudS,AwaisUlHassanShahS,AliS.Methylmalonicacidemia[J].JCollPhysiciansSurgPak,2015,25(6):462-464.[5]陸煒,李曉靜,吳冰冰,等.甲基丙二酸血癥[J].中國小兒急救醫(yī)學,2015,22(3):205-206.HannibalL,DiBelloPM,JacobsenDW.ProteomicsofvitaminB12processing[J].ClinChemLabMed,2013,51(3):477-488.BaumgartnerMR,HorsterF,Dionisi-ViciC,etal.Proposedguidelinesforthediagnosisandmanagementofmethylmalonicandpropionicacidemia[J].OrphanetJRareDis,2014,9:130.QiliangL,WenqiS,QuanW,etal.Predictorsofsurvivalinchildrenwithmethymalonicacidemiawithhomocystinuriainbeijing,china:Aprospectivecohortstudy[J].IndianPediatr,2015,52(2):119-124.刁呈明.遺傳代謝病導致高氨血癥的相關(guān)機制及臨床處理[J].醫(yī)學研究雜志,2014,43(7):7-9.DeBaulnyHO,BenoistJF,RigalO,etal.Methylmalonicandpropionicacidaemias:Managementandoutcome[J].JInheritMetabDis,2005,28(3):415-423.MartinelliD,DeodatoF,Dionisi-ViciC.Cobalamincdefect:Naturalhistory,pathophysiology,andtreatment[J].JInheritMetabDis,2011,34(1):127-135.Carr