石大內(nèi)科學課件06血液系統(tǒng)疾病-6白血病

白血病

定

義白血?。↙eukemia）是一類造血系統(tǒng)的克隆性惡性疾病。白血病細胞在骨髓中大量無限制的增生并浸潤全身各組織和器官，臨床表現(xiàn)為貧血、出血、感染和浸潤所產(chǎn)生的相應表現(xiàn)。發(fā)病情況我國白血病發(fā)病率為2.76/10萬。惡性腫瘤死亡率中，白血病居第6位，在兒童及35歲以下成人中居第一位。我國急性白血病比慢性白血病多見（5.5：1），其中急非淋白血最多（1.62/10萬），其次為急性淋巴細胞性白血?。?.69/10萬）、慢粒細胞性白血?。?.36/10萬），慢淋白血病少見（0.05/10萬）。男性發(fā)病率略高于女性（1.81：1）。成人急性白血病中以急性粒細胞性白血病最多見。兒童以急性淋巴細胞性白血病較多見。我國白血病發(fā)病率與亞洲國家相近，低于歐美國家。我國慢淋少見，而歐美國家則多見（占白血病的25%）。

不同國家白血病類型(%)分布國家例數(shù)急粒急淋急單合計慢粒慢淋合計死亡率（1/10萬）中國2304840.023.510.173.618.11.119.22-4(1976)日本345456.88.76.772.219.22.621.83.4(1970)美國589423.812.03.539.314.926.040.97.6(1967)英國64710.822.38.841.926.132.658.19.0(1962)蘇聯(lián)73344.710.154.821.820.945.24.3(1967)AML/ALL>CML/CLL;AML/CML>ALL/CLL病因和發(fā)病機理

1.

病毒因素：動物-C型RNA病毒；人類-T細胞病毒（HTLV-I）

2.電力輻射：放射性核素致白血病的作用是肯定的，其作用與劑量和部位有關

3.化學因素：某些藥物（如烷化劑、細胞毒藥物）及化學毒物（如苯）可誘發(fā)白血病

4.遺傳因素：家組性白血病占白血病的7‰5.其他血液?。耗承┭翰∽罱K可發(fā)展為白血病，如真紅、MDS、骨纖、PNH

急性白血病診斷時癥狀和體征

癥狀和體征急淋出現(xiàn)率（%）急粒出現(xiàn)率（%）疲乏9280發(fā)熱8874紫癜5130其他出血2740骨關節(jié)痛7920體重減輕6647異常腫塊6211脾大8660肝大7454淋巴結腫大7647胸骨壓痛69651950-1958年間日本廣島和長崎地區(qū)受1Gy單次照射的原子彈爆炸幸存者中白血病和其他癌癥的死亡危險系數(shù)時間白血病其他癌癥死亡數(shù)危險系數(shù)90%CI死亡數(shù)危險系數(shù)90%CI1950-19553511.726.70-23.795321.241.05-1.481956-19603910.906.12-23.436371.120.98-1.301961-1965264.502.18-10.037731.231.06-1.431966-1970186.703.14-15.648431.261.11-1.441971-1975282.191.13-4.429251.291.14-1.481976-1980311.640.96-3.039871.401.23-1.591981-1985252.921.47-6.3310371.431.27-1.62(1950-1985)2024.923.89-6.4057341.301.23-1.36有4例以上白血病或淋巴瘤患者，其中至少1例急性白血病家族

研究者和報道年限病例數(shù)和診斷受累的代數(shù)家族關系Anderson,19515ALL18名兒童中的5名Johnson,19573AL,1LS112名成人同胞中的4名，父母為嫡表親Steinberg,19603AL,1LS17名兒童同胞中的4名，父母為隔房表親Gordon,19634AL22名同胞（成人和兒童各1名）和2名成人的姨Heath,19655AGL33名成人同胞,其中1名同胞的女兒,和女兒的兒子Gunz,19664ALL18名雙卵雙生兒童同胞的4名McPhedran,19694AL31名婦女,1名女兒,2名表兄(弟、姐妹)（均為成人）Fergoson,19704AL43名成人和1名直系兒童Snyder,19706AGL36名兒童同胞中的3名，1名成人祖伯父，伯父姐姐Gunz,19788AGL,4AL,1CGL38名兒童，8名嫡表親同胞中的5名成人Nissenblatt,19824EL23名成年兄弟和其中1人的成年兒子白血病分型1.按病程緩急及白血病細胞分化程度急性白血病(acuteleukemia)：起病急、病情重、骨髓中以原始和幼稚細胞增生為主慢性白血病(chronicleukemia)：起病和病程緩慢，骨髓原始詞典<10%，以較成熟細胞增生為主2.按白血病細胞形態(tài)分型急性淋巴細胞白血?。ˋLL）急性非淋巴細胞白血?。ˋNLL）

急性非淋巴細胞白血病分型（國外標準：1985年FAB協(xié)作組修訂

Acutemyeloidleukemia(AML)Acutelymphoblasticleukemia(ALL)MoundifferentiatedL1blastcellssmall,uniformhighnuclear

急性髓細胞白血病未分化型tocytoplasmicratioM1withoutmaturation原始和幼淋巴細胞以小細胞（直徑<12）為主原始粒細胞白血病未分化型M2withgranulocyticmaturationL2blastcellslarger,heterogenous,lowernuclear

原始粒細胞白血病部分分化型TocytoplasmicratioM3acutepromyelocytic

原始和幼淋巴細胞以大細胞（直徑>12）為主急性早幼粒細胞白血病M4granulocyticandmonocyticL3vacuolatedblasts,basophiliccytoplasmmaturation原始和幼淋巴細胞以大細胞為主，大小一致，急性粒-單核細胞白血病細胞內(nèi)有空泡，胞漿嗜堿性，染色深M5monoblasticormonocytic

急性單核細胞白血病M6erythroleukemia

急性紅白血病M7megakaryoblastic

急性巨核細胞白血病急性白血病的臨床表現(xiàn)

貧血發(fā)熱出血器官和組織浸潤表現(xiàn)貧血的原因

紅系增生受抑，血紅蛋白合成減少,紅細胞壽命縮短出血

白血病患者出血的原因

1.

血小板減少2.

血小板功能障礙（放/化療）3.

凝血因子下降（肝功障礙、VitK缺乏）4.

播散性血管內(nèi)凝血（DIC）5.

胃腸道潰瘍及粘膜損傷（皮質(zhì)激素、化療）6.

白血病細胞局部浸潤和臟器病變7.

環(huán)磷酰胺引起的出血性膀胱炎8.

感染與炎癥9.

某些藥物所致的出血傾向血液系統(tǒng)惡性疾病患者感染危險性因素宿主相關因素：年齡>40歲AML/AA，惡性疾病非第一次緩解潛伏的感染：CMV、HIV、EB、TB器官功能失調(diào)（包括粘膜、肝腎功損害等）環(huán)境因素：致病力強的病原菌寄居定殖（金葡菌、綠膿桿菌、念珠菌、霉菌）嚴重暴露于污染環(huán)境中（水、食物、微生物、空氣）治療相關因素：長期粒細胞缺乏（>10天）造血干細胞移植相關感染（HLA、去T細胞、GVHD、預處理方案）放/化療

實驗室檢查

1．

血象2．

骨髓象3．

細胞化學染色4．

細胞免疫學檢查5．

染色體和基因改變6．

血液生化改變常見急性白血病類型鑒別

細胞組化染色急淋急粒急單過氧化酶（POX）-或+分化好的細胞+，差的--~+糖原（PAS）++-~+-~+非特異性脂酶--或+++中性粒細胞堿磷酶增加減少或-正?；蛟黾樱∟AP）

鑒別急性白血病詞典系的最少抗原組合

干細胞B淋巴系T淋巴系髓系紅系巨核系CD34cCD22cCD3MPO血型HCD41HLA-DRCD19CD7CD33人紅細胞CD42TdTCD10CD2CD13膜血型糖CD36CD20CD5CDw65蛋白AcuCD3CD15CD116CD14

急性白血病常見的染色體和基因特異改變類型染色體改變基因改變M2t(8;21)(q22;q22)AML1/ETOM3t(15;17)(q22;q21)PML/RARaM4Eoinv/del(16)(q22)CBFB/MYH11M5t/del(11)(q23)MLL/ENLL3(B-ALL)t(8;14)(q24;q32)MYC與IgH

并列ALL(5-20%)t(9;22)(q34;q11)bcr/abl,m-bcr/abl急性白血病的FAB診斷標準（Bennett等,1985）骨髓穿刺——————→骨髓增生低下

↓↓骨髓增生活躍骨髓活檢

∣———————→幼紅細胞%ANC↓↓——————————————————↓<50%幼紅細胞≥50%幼紅細胞

↓————————————————————↓原始細胞%ANC原始細胞%ENC↓↓↓—————————↓↓———————————↓原始細胞≥50%原始細胞<30%

原始細胞<30%原始細胞≥30%↓↓↓↓AMLMDS←—————┘AMLM6↓NEC%M1M2M4M5急性白血病初診時檢查常規(guī)

全面病史：包括家族史、個人史、職業(yè)史、藥物史、既往史化學制劑及放射線接觸史全面體檢：體溫、皮膚粘膜改變、肝脾淋巴結腫大、顱神經(jīng)、眼底、口腔、鼻腔、心肺、易感區(qū)（咽部、皮膚、肺部、肛周等）外周血：血色素、白細胞計數(shù)、血小板、骨髓象：瑞氏染色和FAB分型（白細胞化學染色）、細胞遺傳學分析骨髓活檢：以確定診斷和鑒別診斷免疫表記：T細胞、B細胞、粒細胞尿便檢查：注意鏡下血尿和大便潛血生物化學檢查：包括肝腎功、電介質(zhì)、血糖、LDH等凝血檢查：出凝血時間、凝血酶原時間、KPTT、纖維蛋白原等血液病毒抗原與抗體：乙肝7項、巨細胞病毒、HIV等腦脊液：測壓、細胞計數(shù)、離心涂片進行形態(tài)檢查心臟評估：心電圖、彩超放射線檢查：胸部正側位片、CT等血清學檢查：ABO血型（或RH血型）、HLA分型微生物學檢查：細菌培養(yǎng)+藥敏試驗等急性白血病患者化療期間檢查常規(guī)每周三次血象檢查化療前后復查骨髓象，以后每半月或一月檢查一次發(fā)熱時作血培養(yǎng)每月復查胸片每周復查生化多次輸血者檢測乙肝、丙肝等病毒指標定期查腦脊液注意體檢，特別是易感部位急性白血病的鑒別診斷

骨髓異常增生綜合征（MDS）再生障礙性貧血（AA）特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）惡性淋巴瘤惡性組織細胞病自身免疫性溶血性貧血骨髓纖維化血液系統(tǒng)惡性疾病患者感染危險性因素宿主相關因素：年齡》40歲AML/AA，惡性疾病非第一次緩解潛伏的感染：CMV、HIV、EB、TB器官功能失調(diào)（包括粘膜、肝腎功損害等）環(huán)境因素：致病力強的病原菌寄居定殖（金葡菌、綠膿桿菌、念珠菌、霉菌）嚴重暴露于污染環(huán)境中（水、食物、微生物、空氣）治療相關因素：長期粒細胞缺乏（>10天）造血干細胞移植相關感染（HLA、去T細胞、GVHD、預處理方案）放/化療急性白血病的治療

支持治療化學治療骨髓移植心理治療支持治療

控制感染糾正貧血防治出血維持營養(yǎng)防治尿酸性腎病急性白血病化學的治療化學治療的策略聯(lián)合化療藥物的組合條件白血病細胞的增殖周期緩解前后白血病細胞數(shù)療效標準成人急性白血病誘導化療方案急性淋巴細胞白血病

急性淋巴細胞白血病VP方案：DA方案：VCR2mg/WivDAUN/ADM40mg/d*3dP40-60mg/dPO*2-3WAra-c150mg/d*7dVLDP方案：HOAP方案：VCR2MGmg/WivH4mg/d*5dDAUN45mg/d*3dVCR2mgd1L-ASP5000-10000ud16Ara-c150mg/d*7dP40-60mg/dPO35dP40-60mg/dPO7dMVLD方案：DAVP-16方案：MTX50-100mgd1DAUN40mg/d*3dVCR2mgd2ARA-C150mg/d*7dL-ASP2000ud2VP-16100mg/d*5dDXM6.75mg/d*10d

兒童急淋預后因素

預后因素生存期1．年齡<2歲較短2-10歲較長>10歲末較短2．WBC和原始細胞增多較短3．細胞形態(tài)（L3、L2）較短4．髓外較短5．非T非B細胞急淋較長6．T細胞與B細胞急淋較短7．PH染色體（+）較短白血病的鞏固強化治療白血病的鞏固強化治療的目的:殺滅殘留白血病細胞，延長無病生存期鞏固化療：常用原化療方案交替進行維持治療：MTX、6MP時間3-5年急性早幼粒細胞白血病的治療

全反式維甲酸（ATRA）30-60mg/M2.d

三氧化二砷（As2O3）10ml/d*28dHA、DA、HAE/DAE與ATRA方案交替進行

ATRA副作用及對策難治或復發(fā)性白血病的定義(W.Hiddemann1990)標準方案誘導化療2個療程未緩解者CR1后6個月內(nèi)復發(fā)者（有稱早期復發(fā)者）復發(fā)后再次經(jīng)標準方案誘導化療不能緩解者2次或多次復發(fā)者原發(fā)耐藥—化療不能抑制白血病細胞再生耐藥—化療能抑制，BM恢復后白血病細胞復燃BMT后復發(fā)MDS進展而來的白血病治療相關白血病高白細胞白血病低增生型白血病未分化型或雜合型難治或復發(fā)性白血病的治療

誘導緩解化療AML：標準方案+二線藥/新藥（IDA、Mit、Fludarabin、VM26、VP16）ALL：以上新藥或二線藥+L-ASP、強的松大/中劑量Ara-c/MTX+二線藥逆轉(zhuǎn)耐藥：CsA4-6mg，化療前2hIV，然后與化療同步8-10mg/㎡，3-4div漢防已甲素（TTD）能增加K562耐藥細胞內(nèi)DNR濃度，增強DNR、VCR殺細胞能力,新藥Valspodar(PSC833)為環(huán)孢類衍生物，是最好的耐藥逆轉(zhuǎn)劑，比CSA強5-20倍。首劑2mg/kgiv，4h后開始化療，連用5dAra-c+MTZ去甲氧化柔紅霉素（IDA）+Ara-c+VP-16MECA方案：MTZ+VP-16+Ara-c造血干細胞移植

急性白血病影響療效因素1.年齡>30歲，CR率及DFA漸下降2.WBC>30-50*109/L預后不良3.免疫表型：T-ALL>B-ALL，Ppr-B和Ppr-T差4.FAB分型：MO、M5、M6預后差5.細胞/分子遺傳異常：ALL中顯示t（9；22）BCR-ABL、t（4；11）示CR率低，生存期短。AML中伴t（8；21），t（15；17）inv（16）的AML預后好

老年白血病的治療

ANLL：ALL：標準或小劑量DA、HA方案

VP方案小劑量Ara-cVDLP方案

中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病

臨床表現(xiàn)腦脊液改變

診斷治療

慢性白血病慢性粒細胞白血病慢性淋巴細胞白血病慢性粒細胞白血病

是一種發(fā)生在多能造血干細胞上的惡性骨髓增生性疾病（獲得性造血干細胞惡性克隆性疾?。饕婕八柘?。外周血粒細胞顯著增多并有不成熟性，在受累的細胞系中，可找到Ph染色體和BCR-ABL融合基因。病程發(fā)展緩慢，脾臟腫大。慢性粒細胞白血病的歷史回顧早在1811年Gunz和Henderson根據(jù)死檢的血液學特征已主意到了白血病，但對白血病的首次精確描述是Velpeau于1827年發(fā)表的。1845年由蘇格蘭的Benett和德國的Virchow首先同時描述白血病以巨脾及白細胞異常增高為其特征，認為是一種獨立的病種。1847年Virchow

命名此病為慢性粒細胞白血病。1960年NowellandHungerford發(fā)現(xiàn)CML特有的染色體異常，即費城(Ph)染色體。這是在人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)的第一個標志性染色體，為慢粒提供了病原學標志并預示了新的時代。1952年和1962年分別發(fā)現(xiàn)了馬利蘭和羥基脲，成為CML的標準治療藥物，1983年發(fā)現(xiàn)費城(Ph)染色體攜帶一種特異的BCR-ABL融合基因，表達p210bcr-abl融合蛋白，具有很強的酪氨酸激酶(TK)活性，是CML的發(fā)病基礎。格列衛(wèi)于1998年進入I期臨床試驗，2001年被美國藥品管理局（FDA）批準上市。格列衛(wèi)是一種特異性酪氨酸激酶抑制劑，能選擇性抑制BCR-ABL酪氨酸激酶活性。該藥的問世代表了近幾年CML治療領域的重大突破。伊馬替尼改變了Ph+CML患者的治療aCMLIV;bCMLIIIA;cCMLIII.IFN-,干擾素-α；OS,總生存;SCT,干細胞移植診斷后的時間（年）生存率(所有疾病分期Ph+CML)02648101618202212140.00.20.10.50.60.70.80.91.00.30.41995-2008,IFN-

或

SCTc1986-2003,IFN-1983-1994,馬利蘭1983-1994,羥基脲1997-2008,IFN-

或

SCT

+2線伊馬替尼b2002-2008,伊馬替尼a可用最佳療法

5-年OS伊馬替尼a

93%IFN-

或

SCT+

2線伊馬替尼b

71%IFN-

或

SCTc 63%IFN- 53%羥基脲 46%馬利蘭 38%197020001990198019602010AdaptedfromR.Hehlmann,GermanCMLStudyGroup.Nowell和Hungerford,1960描述Rowley,1973,證明染色體部分22-易位到9+90%to95%慢性髓性白血病病人小G組染色體異常abl基因存在于9號染色體3區(qū)4帶(9q34)幾乎全部易位到22號染色體1區(qū)1帶22號染色體其余部分易位到9號染色體（22q11)染色體易位表示方法：

t(9;22)(q34;q11)CML的診斷

CML的診斷標準：典型的CML患者具有Ph+染色體和bcr-abl（+）融合基因，或Ph-染色體，bcr-abl（+）融合基因。同時具備下列兩項之一者：①外周血白細胞升高，以中性粒細胞為主，原始細胞（I+II型）<10%；②骨髓增生活躍或極度活躍，以中性粒細胞及以下細胞為主，原始細胞（I+II型）<10%。典型的CML診斷并不困難，可根據(jù)不明原因的持續(xù)白細胞數(shù)增高、典型的血象與骨髓象、粒細胞堿性磷酸酶積分低下或為零、脾腫大以及檢出特征性的Ph染色體或bcr-abl融合基因等確診。臨床診斷CML時最大困難的是患者脾大和白細胞異常增高，但Ph染色體（-）。若疑為CML患者而Ph（-），可用逆轉(zhuǎn)錄-多聚酶連聚合反應（RT-PCR）、DNA印跡法(southenblot)、免疫印跡法(westernblot)和熒光素原位雜交（FISH）等分子生物學方法檢測bcr及c-abl的基因重組或bcr-abl融合基因的mRNA。Ph(-)bcr-abl（-）的患者可考慮診斷為Ph(-)bcr-abl（-）CML或CMML。慢粒分期標準

慢性期加速期急變期

慢粒治療羥基脲(hydroxycarbamide)白消安/馬利蘭（busulfan）靛玉紅(indirubin)干擾素a(interferon-a,IFN-a)干擾素+化療白細胞或血小板清除術脾放射或脾切除骨髓移植其他

酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導的關鍵作用:細胞增殖/分化－凋亡酪氨酸活性受正常的非癌性細胞的