產(chǎn)泛耐藥腸桿科細(xì)菌感染診療介紹

關(guān)于產(chǎn)泛耐藥腸桿科細(xì)菌感染診療介紹第一頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日一、相關(guān)知識(shí)介紹第二頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日（一）抗生素與細(xì)菌抗生素是微生物的代謝產(chǎn)物或合成的類似物，能抑制微生物的生長(zhǎng)和存活，而對(duì)宿主不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。抗生素基本上可分為二大類，一為抑制病原的生長(zhǎng)，二為直接殺死病原?？捎糜谥委煷蠖鄶?shù)細(xì)菌感染性疾??；抗生素的主要來(lái)源是發(fā)酵，也可以通過化學(xué)合成和半合成方法制得。發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用抗生素是人類的一大革命，它成為人類同死神抗?fàn)幍囊淮笪淦?，因?yàn)槿祟愃劳龅牡谝淮髿⑹志褪羌?xì)菌感染。第三頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日（二）細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生1943年青霉素大規(guī)模使用，1945年院內(nèi)感染的20%金黃色葡球菌對(duì)其產(chǎn)生抗性；1947年鏈霉菌素上市，同年該藥耐藥菌出現(xiàn)；1952年四環(huán)菌素上市，1956年其耐藥菌出現(xiàn)；1959年甲氧西林上市，1961年其耐藥菌出現(xiàn)；1964年頭孢噻吩上市，1966年其耐藥菌出現(xiàn)；1967年慶大霉素上市，1970年其耐藥菌出現(xiàn)；1981年頭孢噻肟上市，1983年其耐藥菌出現(xiàn)；1996年，發(fā)現(xiàn)萬(wàn)古霉素耐藥菌；2001年利奈唑胺上市，2002年其耐藥菌出現(xiàn)。此后數(shù)年里，僅有達(dá)托霉素等寥寥數(shù)種新型抗生素問世。第四頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日（三）臨床常見抗菌藥物β-內(nèi)酰胺類抗生素氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類喹諾酮類藥物其它抗菌藥物第五頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日β-內(nèi)酰胺類（β-lactams）抗生素青霉素類頭孢菌素類非典型β-內(nèi)酰胺類第六頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日

青霉素G

青霉素類半合成耐酶廣譜復(fù)合青霉素一代:頭孢唑啉-內(nèi)酰胺類頭孢菌素二代:頭孢呋辛三代:頭孢噻肟、曲松、他啶四代:頭孢吡肟頭霉素類:頭孢西丁非典型碳青霉烯類:泰能-內(nèi)酰胺類單環(huán)類:氨曲能氧頭孢烯類第七頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日-內(nèi)酰胺酶超廣譜-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)高產(chǎn)頭孢菌素酶(AmpC酶)碳青霉烯酶(金屬酶、2f組及

OXA組碳青霉烯酶)

細(xì)菌能產(chǎn)生水解β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物的β－內(nèi)酰胺酶，是細(xì)菌對(duì)β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥的主要機(jī)制。臨床分離細(xì)菌大多能產(chǎn)生β－內(nèi)酰胺酶。臨床關(guān)注的β

－內(nèi)酰胺酶主要有：第八頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日革蘭陰性菌感染約占50%碳青霉烯類抗生素是最后一道防線碳青霉烯類抗生素耐藥現(xiàn)象日益嚴(yán)重（四）碳青霉烯類抗生素第九頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日碳青霉烯類耐藥的機(jī)制染色體AmpC酶加外膜缺失或改變產(chǎn)水解碳青霉烯類酶青霉素結(jié)合蛋白親和力的降低主動(dòng)外排系統(tǒng)第十頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日（五）碳青酶烯酶碳青霉烯酶是指能夠明顯水解亞胺培南或美羅培南的一類β內(nèi)酰胺酶,它包括Ambler分子分類為A、B、D三類酶碳青霉烯酶A類為絲氨酸酶B類是金屬酶D類為絲氨酸酶第十一頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日（六）金屬β－內(nèi)酰胺酶

已經(jīng)確定的β－內(nèi)酰胺酶有數(shù)百種；各種酶分子結(jié)構(gòu)和對(duì)β－內(nèi)酰胺類水解能力存在較大差異，一般根據(jù)分子結(jié)構(gòu)分為A、B、C、D四大類，其中B類酶在其活性部位結(jié)合有鋅離子，因此又稱為金屬β－內(nèi)酰胺酶。其水解底物包括青霉素類、頭孢菌素類和碳青霉烯類等，表現(xiàn)為產(chǎn)酶細(xì)菌對(duì)這些藥物廣泛耐藥。金屬β－內(nèi)酰胺酶首先在銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌中發(fā)現(xiàn)。近年來(lái)，在腸桿科細(xì)菌，如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等中也有發(fā)現(xiàn)。迄今為止已經(jīng)確定的金屬β－內(nèi)酰胺酶除NDM－1外，還包括IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型別。第十二頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日二、產(chǎn)NDM－1泛耐藥腸桿科細(xì)菌

感染診療指南第十三頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日（一）定義NDM-1(全稱為NewDelhimetallo-β-lactamase-1，即新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶1)8月11日的《柳葉刀》雜志發(fā)表題為“印度、巴基斯坦、英國(guó)發(fā)現(xiàn)新的病原菌耐藥機(jī)制”的論文，文章對(duì)這一新發(fā)現(xiàn)的耐藥基因進(jìn)行了分子生物學(xué)、生物學(xué)、流行病學(xué)等方面的研究?？茖W(xué)家將它命名為新德里-金屬β-內(nèi)酰胺酶基因(NewDelhiMetalo-1)，簡(jiǎn)稱NDM-1。第十四頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日（二）特點(diǎn)編碼NDM-1酶的基因位于一個(gè)140KB的質(zhì)粒上。質(zhì)粒是細(xì)菌可移動(dòng)的遺傳原件，可在細(xì)菌之間傳遞。攜帶NDM-1質(zhì)粒的傳遞，可使對(duì)抗生素敏感的細(xì)菌獲得耐藥性，增加治療的困難。攜帶NDM-1質(zhì)粒在細(xì)菌之間傳遞，可發(fā)生在人或動(dòng)物的腸道、消化道等所有細(xì)菌可生長(zhǎng)繁殖的地方。由NDM-1編碼的酶能夠分解碳青霉烯抗生素，而后者是目前抗感染治療中抗菌譜最廣、抗菌活性最強(qiáng)的一類抗生素，廣泛應(yīng)用于重癥感染患者的治療。第十五頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日攜帶有該耐藥基因的大腸桿菌和肺炎克雷伯菌，對(duì)目前的絕大多數(shù)抗生素都具有耐藥性。更為嚴(yán)重的是，初步判斷NDM-1基因存在于細(xì)菌的質(zhì)粒上，能夠在微生物中自由傳播。第十六頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日（三）NDM-1的病原與流行最早報(bào)道的產(chǎn)NDM－1細(xì)菌為肺炎克雷伯菌，于2008年在一位印度裔瑞典尿路感染患者中發(fā)現(xiàn)，對(duì)所有β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥，對(duì)環(huán)丙沙星也不敏感，僅對(duì)粘菌素敏感，深入研究發(fā)現(xiàn)這株細(xì)菌攜帶一種新型金屬β－內(nèi)酰胺酶，并根據(jù)患者可能感染地點(diǎn)命名這種酶為NDM－1，其后還在這名患者糞便中分離到產(chǎn)NDM－1的大腸埃希菌。第十七頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日根據(jù)上述研究結(jié)果，英國(guó)、印度等國(guó)研究人員在印度、巴基斯坦、英國(guó)等開展了較大范圍的流行病學(xué)調(diào)查，產(chǎn)NDM－1腸桿科細(xì)菌占所檢測(cè)細(xì)菌的1.2%－13%，主要菌種為大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌，其他細(xì)菌還有陰溝腸桿菌、變形桿菌、弗勞地枸櫞酸菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、摩根摩根菌、普羅威登菌等；這些細(xì)菌主要引起尿路、血流、傷口、肺部和導(dǎo)管相關(guān)感染等。在美國(guó)、加拿大、日本、韓國(guó)、澳大利亞、比利時(shí)以及我國(guó)香港地區(qū)等都已經(jīng)有病例報(bào)道。產(chǎn)NDM－1細(xì)菌的傳播方式尚無(wú)研究報(bào)道，但根據(jù)患者感染狀況以及細(xì)菌本身特點(diǎn)，可能主要通過密切接觸，如污染的手和物品等方式感染。第十八頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日（四）臨床特點(diǎn)其他多重耐藥菌感染相似，以下患者屬于產(chǎn)NDM－1細(xì)菌感染的易感人群：疾病危重、入住重癥監(jiān)護(hù)室、長(zhǎng)期使用抗菌藥物、插管、機(jī)械通氣等。產(chǎn)NDM－1細(xì)菌感染患者臨床表現(xiàn)與敏感菌感染沒有差別。主要感染類型包括泌尿道感染、傷口感染、醫(yī)院獲得性肺炎、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、血流感染、導(dǎo)管相關(guān)感染等。感染患者抗菌治療無(wú)效，特別是碳青霉烯類治療無(wú)效，需要考慮產(chǎn)NDM－1細(xì)菌感染的可能，及時(shí)采集臨床樣本進(jìn)行細(xì)菌檢測(cè)。第十九頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日（五）實(shí)驗(yàn)室診斷產(chǎn)NDM－1細(xì)菌的實(shí)驗(yàn)室診斷包括篩查、表型確認(rèn)和基因確證三個(gè)步驟。第二十頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日1.表型篩查在細(xì)菌藥物敏感性測(cè)定中，以美洛培南或亞胺培南紙片法（K－B法）或最低抑菌濃度（MIC）測(cè)定法對(duì)腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)酶情況進(jìn)行初步篩查，如果達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)，需要進(jìn)行性表型確認(rèn)。厄他培南特異性較低，不推薦用于篩查試驗(yàn)。（1）K－B法：美洛培南（10μg紙片）或亞胺培南（10μg紙片）抑菌圈直徑≤22mm。（2）MIC測(cè)定法：美洛培南MIC≥2mg/L時(shí)；或亞胺培南對(duì)大腸埃希菌、克雷伯菌屬、沙門菌屬和腸桿菌屬M(fèi)IC≥2mg/L。第二十一頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日2.表型確認(rèn)雙紙片協(xié)同實(shí)驗(yàn)：采用亞胺培南（10μg）、EDTA（1500μg）兩種紙片進(jìn)行K－B法，兩紙片距離10－15mm，在含EDTA紙片方向處，亞胺培南擴(kuò)大，即可判定產(chǎn)金屬酶。采用亞胺培南（美洛培南）/EDTA復(fù)合紙片，進(jìn)行K－B法藥敏試驗(yàn)，復(fù)合紙片比單藥紙片的抑菌圈直徑增大值≥5mm；亞胺培南（美洛培南）/EDTA復(fù)合E試條協(xié)同實(shí)驗(yàn)測(cè)定MIC，單藥與復(fù)合制劑的MIC比值≥8時(shí)，即可判定產(chǎn)金屬酶。第二十二頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日雙紙片協(xié)同實(shí)驗(yàn)亞胺培南+EDTA法/頭孢他啶+EDTA法陽(yáng)性結(jié)果,左側(cè)與頭孢他啶有協(xié)同作用,右側(cè)與亞胺培南有協(xié)同作用。第二十三頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日3.基因確證采用NDM－1的基因特異引物進(jìn)行PCR擴(kuò)增及產(chǎn)物測(cè)序，確定菌株是否攜帶balNDM-1基因。第二十四頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日（六）治療目前有關(guān)產(chǎn)NDM－1細(xì)菌感染治療的臨床研究較少。產(chǎn)NDM－1細(xì)菌幾乎對(duì)所有β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥，同時(shí)由于細(xì)菌具有其他耐藥機(jī)制，對(duì)氨基糖苷類、喹諾酮類等也耐藥，對(duì)多粘菌素和替加環(huán)素具有較高體外敏感性。第二十五頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日1.治療原則（1）依據(jù)臨床微生物檢測(cè)結(jié)果，合理選擇抗菌藥物。（2）臨床微生物室應(yīng)擴(kuò)大抗菌藥物敏感性測(cè)定范圍，包括范圍更廣的非β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物（如氨基糖苷類、喹諾酮類、替加環(huán)素、米諾環(huán)素、磷霉素、多粘菌素等），為臨床用藥提供參考。（3）去處感染危險(xiǎn)因素，盡量減少對(duì)患者的侵襲性操作，及時(shí)撥出導(dǎo)管，膿腫引流等。（4）積極治療原發(fā)病。（5）根據(jù)臨床特征進(jìn)行中醫(yī)辨證治療。第二十六頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日2.抗菌藥物（1）替加環(huán)素（tigecycline）：四環(huán)素類衍生物，超廣譜抗菌藥物，對(duì)產(chǎn)NDM－1細(xì)菌MIC90值為2－8mg/L，敏感率56%－67%。臨床研究單用或聯(lián)合用藥產(chǎn)碳青霉烯酶細(xì)菌感染有一定療效。（2）多粘菌素（polymyxins）：屬多肽類抗菌藥物，包括多粘菌B和粘菌素兩種。粘菌素對(duì)產(chǎn)NDM－1細(xì)菌MIC90值2－32mg/L，敏感率89%－100%。小樣本研究提示單用治療效果差，需要和其他藥物聯(lián)合用藥。口服不吸收，需要靜脈注射給藥，腎毒性明顯。（3）碳青霉烯類：產(chǎn)NDM－1細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類耐藥，但體外MIC值差異較大，個(gè)別研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)MIC值低（<4mg/L）的感染有一定療效，需要和其他藥物聯(lián)合使用。（4）氨基糖苷類：不同藥物間呈部分交叉耐藥，我國(guó)臨床分離的產(chǎn)金屬β－內(nèi)酰胺酶腸桿科細(xì)菌對(duì)阿米卡星、異帕米星具有一定敏感性。對(duì)輕、中度感染可以單用，重度感染需要與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。用藥期間注意藥物耳腎毒性。（5）氟喹諾酮類：腸桿科細(xì)菌對(duì)氟喹諾酮類耐藥突出，需要根據(jù)藥物敏感性測(cè)定結(jié)果選擇藥物。（6）磷霉素：體外研究表明對(duì)部分耐藥菌有效，但缺乏臨床研究數(shù)據(jù)。第二十七頁(yè)，共三十二頁(yè)，2022年，8月28日3.治療方案（1）輕、中度感染：敏感藥物單用即可，如氨基糖苷類、喹諾酮類、磷霉素等，也可以聯(lián)合用藥，如氨基糖苷類聯(lián)合環(huán)丙沙星、環(huán)丙沙星聯(lián)合磷霉素等。無(wú)效患者可以選用替加環(huán)素、多粘菌素。（2）重度感染：根據(jù)藥物敏感性測(cè)定結(jié)果，選擇敏感或相對(duì)敏感抗菌藥物聯(lián)合用藥，如替加環(huán)素聯(lián)合多粘菌素、替加環(huán)素聯(lián)合磷霉素、替加環(huán)素聯(lián)合氨基糖苷類、碳青霉稀類聯(lián)合氨基糖苷類、碳青霉稀類