再談口服降糖藥的安全性課件

再談口服降糖藥的安全性再談口服降糖藥的安全性主要內(nèi)容關(guān)注藥物治療的有效性和安全性談口服降糖藥治療的安全性

-低血糖安全性

-腎臟安全性

-心血管安全性

-腫瘤安全性關(guān)注藥物治療的有效性和安全性心血管風(fēng)險口服降糖藥治療腫瘤風(fēng)險低血糖風(fēng)險腎臟安全性主要內(nèi)容關(guān)注藥物治療的有效性和安全性關(guān)注藥物治療的有效性和藥物治療的目的藥物治療的目的全世界1/3患者的死亡不是由于疾病本身，而是不合理用藥所致?！猈HO藥品安全問題是患者死亡的重要原因之一1.LazarouJ,etal.JAMA1998,279:1200.2.國家食品藥品監(jiān)督管理局官方數(shù)據(jù)3.楊建哲等.延安大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)科學(xué)版）,2006;4:79.ADR：不良反應(yīng)不良反應(yīng)住院患者ADR死亡率%1每年致死性ADR超過1萬例1

居人口死亡原因排名第4位1ADR中處方藥占97.4%2每年因不良反應(yīng)入院250萬3每年因不良反應(yīng)死亡萬3美國中國全世界1/3患者的死亡不是由于疾病本身，而是不合理用藥所致。藥物不良反應(yīng)是人類健康的巨大威脅龍膽瀉肝丸腎毒性反應(yīng)停海豹兒PPA顱內(nèi)出血已烯雌酚少女陰道癌嚴重不良反應(yīng)事件藥物不良反應(yīng)是人類健康的巨大威脅龍膽瀉肝丸反應(yīng)停PPA已烯我國藥品安全問題應(yīng)受到重視2006年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心共收到藥品不良反應(yīng)病例報告近37萬份，全國每百萬人口平均藥品不良反應(yīng)病例報告284份。中國國家食品與藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站我國藥品安全問題應(yīng)受到重視2006年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心藥物治療必須兼顧

有效性和安全性有效性安全性藥物治療必須兼顧

有效性和安全性有效性安全性諾和龍全面控制血糖1SheehanMT,etal.,ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-2002JohansenOE,etal.,AmJCardiovascDrug2007;7(5):319-335HbA1cFPGPPG3.7-7.2mmol/L1.8-3.9mmol/L21.5-2.0%較基線下降值諾和龍?顯著降低HbA1c的同時

有效控制餐后及空腹血糖（與基線相比）諾和龍全面控制血糖1SheehanMT,etal在中國人群中進行的3705研究：

瑞格列奈有效降低HbA1c諾和龍與基線相比，P＜與基線相比，P＜*024681012baselineRepchangeinHbA1c(%)諾和龍聯(lián)合二甲雙胍HbA1c=7%HbA1c=6.5%下降4.05%下降4.51%024681012baselineRep+MetchangeinHbA1c(%)*在中國人群中進行的3705研究：

瑞格列奈有效降低HbA1c主要內(nèi)容關(guān)注藥物治療的有效性和安全性談口服降糖藥治療的安全性

-低血糖安全性

-腎臟安全性

-心血管安全性

-腫瘤安全性心血管風(fēng)險口服降糖藥治療腫瘤風(fēng)險低血糖風(fēng)險腎臟安全性主要內(nèi)容關(guān)注藥物治療的有效性和安全性心血管風(fēng)險口服降糖藥治療在2型糖尿病的治療中：

低血糖無法回避，是達標(biāo)的最大障礙1.數(shù)據(jù)來源：ADA2008年會2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.1在2型糖尿病的治療中：

低血糖無法回避，是達標(biāo)的最大障礙1.

VADT證實：

低血糖是心血管風(fēng)險和死亡的預(yù)測因素0246810121416

RRP值

（，）

3.726

（，）

6.370

（，）主要終點CVD死亡全因死亡嚴重低血糖對主要終點、心血管死亡及全因死亡的預(yù)測結(jié)果匯總有利不利注：主要終點為發(fā)生任一大血管事件，包括心肌梗死、卒中、充血性心力衰竭新發(fā)或加重、缺血性壞疽截肢、冠心病干預(yù)治療或周圍血管病和心血管死亡。Duckworthw.NEnglJMed2009;360:129-39VADT證實：

低血糖是心血管風(fēng)險和死亡的預(yù)測因素0“一次嚴重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處”——PhilpECryerProf.PhilpECryer

CryerPEetal.DiabetesCare.2003June;26（6）:1902-1910.“一次嚴重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵消諾和龍嚴重低血糖發(fā)生率較

磺脲類藥物減少約60%NattrassandLauritzen.InternationalJournalofObesity(2000)24,Suppl3,S21±S31對4項為期一年的雙盲、比較研究進行薈萃分析01234低血糖發(fā)生率（%）*諾和龍?vs.磺脲類諾和龍?

格列本脲格列齊特格列吡嗪磺脲類匯總

*諾和龍嚴重低血糖發(fā)生率較

磺脲類藥物減少約60%Natt諾和龍嚴重低血糖罕見20%使用諾和龍?5985人49人次發(fā)生低血糖事件5人次嚴重低血糖大型德國研究發(fā)現(xiàn)，5985例2型糖尿病患者，只有49人次的低血糖事件發(fā)生0.8%，而嚴重低血糖罕見RLandgrafetal.InternationalJournalofObesity2000;24(Suppl3):S38-S44.諾和龍嚴重低血糖罕見20%使用諾和龍?5985人49人次諾和龍

治療后擔(dān)心低血糖的患者顯著減少RLandgrafetal.InternationalJournalofObesity2000;24(Suppl3):S38-S44.擔(dān)心低血糖的患者比例諾和龍治療前諾和龍治療后38%10%10%20%30%40%0%諾和龍

治療后擔(dān)心低血糖的患者顯著減少RLandgra主要內(nèi)容關(guān)注藥物治療的有效性和安全性談口服降糖藥治療的安全性

-低血糖安全性

-腎臟安全性

-心血管安全性

-腫瘤安全性心血管風(fēng)險口服降糖藥治療腫瘤風(fēng)險低血糖風(fēng)險腎臟安全性主要內(nèi)容關(guān)注藥物治療的有效性和安全性心血管風(fēng)險口服降糖藥治療腎功能隨年齡增加而減退301醫(yī)院老年內(nèi)分泌科住院病人資料腎功能隨年齡增加而減退301醫(yī)院老年內(nèi)分泌科住院病人資料腎臟損害的2型糖尿病患者對OHA的顧慮藥物蓄積腎功能受損排泄延緩藥物經(jīng)腎排泄的比例大半衰期/清除時間長腎毒性……藥物特性患者特性低血糖增加、高血糖難以控制、藥物不良反應(yīng)增加、誘發(fā)急性并發(fā)癥等腎臟損害的2型糖尿病患者對OHA的顧慮藥物蓄積腎功能受損藥物腎功減退增加低血糖發(fā)生風(fēng)險MoenMF,etal.ClinJAmSocNephrol2009;4:1121–1127.血糖<50mg/dl50<血糖<60mg/dl60≤血糖<70mg/dl+CKD,+DM-CKD,+DM+CKD,-DMRef:-CKD,-DM相對風(fēng)險比所有P<0.0001,(95%CI)腎功減退增加低血糖發(fā)生風(fēng)險MoenMF,etal.C諾和龍卓越的腎臟安全性HasslacherC,etal.DiabetesCare2003;26(3):886-891結(jié)論：在繼續(xù)使用研究前降糖藥的導(dǎo)入期內(nèi)，低血糖患者比例隨腎功能嚴重程度而增加（）；而在不同腎功能損害患者，使用諾和龍維持治療不顯著增加低血糖發(fā)生率，且低血糖發(fā)生率和腎臟損害程度不顯著相關(guān)（）低血糖的發(fā)生率（%）諾和龍卓越的腎臟安全性HasslacherC,et諾和龍?無腎功能不全禁忌癥參考FDA/EMEA/SFDA批準的藥品說明書諾和龍?無腎功能不全禁忌癥參考FDA/EMEA/SFDA批主要內(nèi)容關(guān)注藥物治療的有效性和安全性談口服降糖藥治療的安全性

-低血糖安全性

-腎臟安全性

-心血管安全性

-腫瘤安全性心血管風(fēng)險口服降糖藥治療腫瘤風(fēng)險低血糖風(fēng)險腎臟安全性主要內(nèi)容關(guān)注藥物治療的有效性和安全性心血管風(fēng)險口服降糖藥治療2010年“文迪雅”事件引發(fā)對降糖藥物心血管安全性的關(guān)注2000年上市；2006年全球服用文迪雅患者超過600萬2007年5月21日，StevenE.Nissen在NEJM發(fā)表文章，結(jié)果提示：“文迪雅顯著增加心肌梗死危險（，），增加心血管疾病所引起的死亡危險?！?010年9月24日，F(xiàn)DA與EMA同時發(fā)表聲明嚴格限制文迪雅使用不在新病人中處方文迪雅2010年10月16日，SFDA發(fā)布藥物不良反應(yīng)通報，提出需要警惕羅格列酮的心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)2010年“文迪雅”事件2000年上市；瑞格列奈可顯著降低心血管危險因子水平諾和龍在改善餐后2h的代謝、凝血和氧化應(yīng)激方面顯著優(yōu)于格列美脲RizzoMR,etal.Repaglinidehasmorebeneficialeffectoncardiovascularriskfactorsthanglimepiride:datafrommeal-teststudy.DiabetesMetab.2005;31:255-260.瑞格列奈可顯著降低心血管危險因子水平諾和龍在改善餐后2h的瑞格列奈可減退頸動脈內(nèi)膜中層厚度使用諾和龍?良好地控制餐后血糖，可改善動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展服藥前服藥后頸動脈內(nèi)膜中層厚度（mm)01.0服藥前服藥后諾和龍?格列本脲＊＊EspositoK,etal.,RegressionofcarotidatherosclerosisbycontrolofpostprandialhyperglycemiainType2DiabetesMellitus.Circulation.2004;110:214-219瑞格列奈可減退頸動脈內(nèi)膜中層厚度使用諾和龍?良好地控制餐評估心血管死亡風(fēng)險的丹麥研究：

瑞格列奈具有心血管保護的趨勢SchrammKT,etal.,Differencesinriskofcardiovasculardeathaccordingtotypeoforalglucose-loweringtherapyinpatientswithdiabetes:nationwidestudy.69thADA.OralPresentation.評估心血管死亡風(fēng)險的丹麥研究：

瑞格列奈具有心血管保護的主要內(nèi)容關(guān)注藥物治療的有效性和安全性談口服降糖藥治療的安全性

-低血糖安全性

-腎臟安全性

-心血管安全性

-腫瘤安全性心血管風(fēng)險口服降糖藥治療腫瘤風(fēng)險低血糖風(fēng)險腎臟安全性

Ahottopic！主要內(nèi)容關(guān)注藥物治療的有效性和安全性心血管風(fēng)險口服降糖藥治療糖尿病&腫瘤風(fēng)險薈萃分析,2005-2007EASDWebsite胰腺癌結(jié)直腸癌膀胱癌前列腺癌乳腺癌子宮內(nèi)膜癌糖尿病&腫瘤風(fēng)險EASDWebsite胰腺癌結(jié)直腸癌膀ADA-ACS共識

糖尿病與癌癥風(fēng)險可能的生物學(xué)聯(lián)系糖尿病與癌癥并無因果關(guān)聯(lián)，但糖尿病的某些生物學(xué)機制可能影響腫瘤的進展：如高血糖、慢性炎癥等近年來一些研究提示糖尿病治療如甘精胰島素或口服降糖藥可能增加特定腫瘤風(fēng)險，引起業(yè)內(nèi)關(guān)注GiovannucciEetal.DiabetesCare2010,33：1674-1685ADA-ACS共識

糖尿病與癌癥風(fēng)險可能的生物學(xué)聯(lián)系糖尿病與“艾可拓事件”2011年6月13日法國宣布：暫停使用含吡格列酮的藥物（包括艾可拓及其合劑）德國隨后宣布：不建議在新診斷的糖尿病人中使用含吡格列酮的藥物EMA表示會繼續(xù)關(guān)注含吡格列酮的藥物的安全性，并在隨后發(fā)表聲明。6月15日FDA網(wǎng)站發(fā)文：吡格列酮（艾可拓）使用超過1年可能增加膀胱癌的發(fā)生，要求武田公司將此警告增加至艾可拓說明書中?！鞍赏厥录?011年6月13日法國宣布：暫停使用含吡格列吡格列酮（艾可拓）噻唑唍二酮類，日本Takeda公司生產(chǎn)，1999年上市FDA：在吡格列酮臨床前動物實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)實驗大鼠在接受吡格列酮而血藥濃度達到臨床用藥血藥濃度水平時，會罹患膀胱癌

說明書中“毒理研究”部分注明：對大鼠及小鼠進行管飼法口服用藥24個月的試驗，在雄性大白鼠≥3.6mg/kg/日組中，出現(xiàn)膀胱腫瘤FDA2010年9月17日藥品安全警報艾可拓中文說明書吡格列酮（艾可拓）噻唑唍二酮類，日本Takeda公司生產(chǎn)，1EASDWebsitePROActive研究：

與安慰劑相比，吡格列酮增加膀胱癌發(fā)生AdaptedfromDormandyetal.Lancet200516/1515/1214/63/11結(jié)腸肺膀胱乳腺吡格列酮安慰劑EASDWebsitePROActive研究：

與安慰劑一項為期十年的觀察性隊列研究和巢式病例對照研究。入組超過40歲的糖尿病患者（排除之前已患有膀胱癌或者隨訪六個月內(nèi)患膀胱癌者）隊列總計包括193,099名糖尿病患者主要研究終點新確診的膀胱癌事件，暴露藥物為吡格列酮，用藥量、用藥時間以及潛在的混雜因素也被包含在研究中JamesD,etal.DiabetesCare.2011;34:916-22一項為期十年的觀察性隊列研究和巢式病例對照研究。James五年中期分析結(jié)果

隨著用藥劑量及時間的增加，膀胱癌風(fēng)險上升JamesD,etal.DiabetesCare.2011;34:916-22膀胱癌發(fā)生率中位（范圍）（每100,000人年）HR（95％CI）校正年齡、性別后作為對照從未使用吡格列酮使用吡格列酮治療開始使用吡格列酮的時間（月）使用吡格列酮治療的時間（月）五年中期分析結(jié)果

隨著用藥劑量及時間的增加，膀胱癌風(fēng)險上升J最近的一些研究結(jié)果一項在法國做的回顧性研究：N＝1.5million,糖尿病患者,長達4年的隨訪(2006-2009).研究結(jié)果：服用吡格列酮的患者與服用其它降糖藥的患者相比，膀胱癌的患病風(fēng)險明顯增加(HR1.22;95%CI1.03to1.43).

最近的一些研究結(jié)果一項在法國做的回顧性研究：ADA、ACS共識

列奈類藥物與腫瘤

目前為止，無任何證據(jù)提示格列奈類藥物與腫瘤風(fēng)險相關(guān)諾和龍

【藥理毒理】：臨床前安全性數(shù)據(jù)根據(jù)傳統(tǒng)的安全性藥理學(xué)試驗、重復(fù)給藥毒性試驗、遺傳毒性試驗和致癌可能性試驗，臨床前數(shù)據(jù)沒有顯示對人體有特殊危害。GiovannucciEetal.DiabetesCare2010,33：1674-1685諾和龍說明書ADA、ACS共識

列奈類藥物與腫瘤目前為止，無任何證據(jù)總結(jié)糖尿病治療在關(guān)注療效同時，必須關(guān)注藥物安全性口服降糖藥物的安全絕不止一面：

-應(yīng)包含降低低血糖風(fēng)險、

-腎臟安全性稿

-減少心血管風(fēng)險

-關(guān)注藥物的腫瘤風(fēng)險瑞格列奈（諾和龍）臨床研究顯示低血糖風(fēng)險更低腎臟安全性高具有心血管保護趨勢無腫瘤風(fēng)險顧慮總結(jié)糖尿病治療在關(guān)注療效同時，必須關(guān)注藥物安全性FDA于2011年6月15日發(fā)表通告：

謹慎使用吡格列酮，關(guān)注其腫瘤風(fēng)險在膀胱癌患者中禁用艾可拓（吡格列酮）在有膀胱癌病史的患者中慎用吡格列酮除考慮吡格列酮的降糖效益外，同時要關(guān)注其可能導(dǎo)致的癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險。FDA于2011年6月15日發(fā)表通告：

謹慎使用吡格列酮建議問題您如何看待吡格列酮事件？此事件是否會影響您對口服降糖藥的處方？您是否認同諾和龍的心血管保護趨勢（作用）？建議問題您如何看待吡格列酮事件？此事件是否會影響您對口服降糖Atlast！利拉魯肽的簡單介紹利拉魯肽（諾和力）更具優(yōu)勢的腸促胰島素治療藥物Atlast！利拉魯肽的簡單介紹利拉魯肽（諾和力）利拉魯肽：人GLP-1類似物

保持高度同源性Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–943434被DPP-IV酶降解從皮下組織緩慢吸收不被DPP-IV酶降解，不從腎臟濾過血漿半衰期13小時，降糖作用>24小時26利拉魯肽：人GLP-1類似物

保持高度同源性Knudsen*Timeofday=07:00–09:00**Timeofday=17:00–19:00Rosenstocketal.Diabetes2009與艾塞那肽相比，利拉魯肽

藥代動力學(xué)曲線平穩(wěn)，能夠保證24小時有效利拉魯肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID箭頭顯示注射時間181614121086420140120100806040200一次給藥后時間(h)0246810***12141618202224利拉魯肽濃度(nmol/L)艾塞那肽濃度(pmol/L)*Timeofday=07:00–09:00**利拉魯肽降低HbA1c顯著優(yōu)于艾塞那肽利拉魯肽艾塞那肽艾塞那肽組轉(zhuǎn)換至利拉魯肽治療(第26周)利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽0HbA1c目標(biāo)值均值(2標(biāo)準誤)其中所用0–26周數(shù)據(jù)僅包括參加LEAD-6擴展研究的患者數(shù)據(jù)7.21%6.95%pBuseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6);Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300-03(LEAD-6Ext)治療時間(周)26－40周HbA1c水平變化(%)艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽利拉魯肽pHbA1c的變化(%)利拉魯肽降低HbA1c顯著優(yōu)于艾塞那肽利拉魯肽艾塞那肽艾塞那惡心發(fā)生率Buseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6);Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300-03(LEAD-6Ext)圖中數(shù)據(jù)是指暴露治療的患者數(shù)量(%)(安全性人群);第26周全人群變化值的估計治療間差異***p所用0–26周數(shù)據(jù)僅包括參加LEAD-6擴展研究的患者數(shù)據(jù)治療時間(周)02468101214161802468101214161820222426受試者比例(%)艾塞那肽10μgBID利拉魯肽1.8mgOD***28303234363840艾塞那肽組轉(zhuǎn)換為利拉魯肽治療(26周)利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽惡心發(fā)生率Buseetal.Lancet2009;3已知GLP-1受體激動劑與

DPP-4抑制劑特點已知GLP-1受體激動劑與

DPP-4抑制劑特點Bothp

利拉魯肽降低HbA1c顯著優(yōu)于西格列汀PratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.治療時間(周)HbA1c的變化(%)利拉魯肽利拉魯肽西格列汀100mgBoth利拉魯肽降低HbA1c顯著優(yōu)于西格列汀Pra利拉魯肽對體重的改善顯著優(yōu)于西格列汀Bothp<0.0001-0.96-2.86-3.38PratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.Mean(1.96SE);dataarefromthefullanalysisset,LOCF體重變化（Kg）治療時間(周)利拉魯肽利拉魯肽西格列汀100mg利拉魯肽對體重的改善顯著優(yōu)于西格列汀Both-0.96-2謝謝大家！

結(jié)語謝謝大家！結(jié)語再談口服降糖藥的安全性再談口服降糖藥的安全性主要內(nèi)容關(guān)注藥物治療的有效性和安全性談口服降糖藥治療的安全性

-低血糖安全性

-腎臟安全性

-心血管安全性

-腫瘤安全性關(guān)注藥物治療的有效性和安全性心血管風(fēng)險口服降糖藥治療腫瘤風(fēng)險低血糖風(fēng)險腎臟安全性主要內(nèi)容關(guān)注藥物治療的有效性和安全性關(guān)注藥物治療的有效性和藥物治療的目的藥物治療的目的全世界1/3患者的死亡不是由于疾病本身，而是不合理用藥所致。——WHO藥品安全問題是患者死亡的重要原因之一1.LazarouJ,etal.JAMA1998,279:1200.2.國家食品藥品監(jiān)督管理局官方數(shù)據(jù)3.楊建哲等.延安大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)科學(xué)版）,2006;4:79.ADR：不良反應(yīng)不良反應(yīng)住院患者ADR死亡率%1每年致死性ADR超過1萬例1

居人口死亡原因排名第4位1ADR中處方藥占97.4%2每年因不良反應(yīng)入院250萬3每年因不良反應(yīng)死亡萬3美國中國全世界1/3患者的死亡不是由于疾病本身，而是不合理用藥所致。藥物不良反應(yīng)是人類健康的巨大威脅龍膽瀉肝丸腎毒性反應(yīng)停海豹兒PPA顱內(nèi)出血已烯雌酚少女陰道癌嚴重不良反應(yīng)事件藥物不良反應(yīng)是人類健康的巨大威脅龍膽瀉肝丸反應(yīng)停PPA已烯我國藥品安全問題應(yīng)受到重視2006年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心共收到藥品不良反應(yīng)病例報告近37萬份，全國每百萬人口平均藥品不良反應(yīng)病例報告284份。中國國家食品與藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站我國藥品安全問題應(yīng)受到重視2006年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心藥物治療必須兼顧

有效性和安全性有效性安全性藥物治療必須兼顧

有效性和安全性有效性安全性諾和龍全面控制血糖1SheehanMT,etal.,ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-2002JohansenOE,etal.,AmJCardiovascDrug2007;7(5):319-335HbA1cFPGPPG3.7-7.2mmol/L1.8-3.9mmol/L21.5-2.0%較基線下降值諾和龍?顯著降低HbA1c的同時

有效控制餐后及空腹血糖（與基線相比）諾和龍全面控制血糖1SheehanMT,etal在中國人群中進行的3705研究：

瑞格列奈有效降低HbA1c諾和龍與基線相比，P＜與基線相比，P＜*024681012baselineRepchangeinHbA1c(%)諾和龍聯(lián)合二甲雙胍HbA1c=7%HbA1c=6.5%下降4.05%下降4.51%024681012baselineRep+MetchangeinHbA1c(%)*在中國人群中進行的3705研究：

瑞格列奈有效降低HbA1c主要內(nèi)容關(guān)注藥物治療的有效性和安全性談口服降糖藥治療的安全性

-低血糖安全性

-腎臟安全性

-心血管安全性

-腫瘤安全性心血管風(fēng)險口服降糖藥治療腫瘤風(fēng)險低血糖風(fēng)險腎臟安全性主要內(nèi)容關(guān)注藥物治療的有效性和安全性心血管風(fēng)險口服降糖藥治療在2型糖尿病的治療中：

低血糖無法回避，是達標(biāo)的最大障礙1.數(shù)據(jù)來源：ADA2008年會2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.1在2型糖尿病的治療中：

低血糖無法回避，是達標(biāo)的最大障礙1.

VADT證實：

低血糖是心血管風(fēng)險和死亡的預(yù)測因素0246810121416

RRP值

（，）

3.726

（，）

6.370

（，）主要終點CVD死亡全因死亡嚴重低血糖對主要終點、心血管死亡及全因死亡的預(yù)測結(jié)果匯總有利不利注：主要終點為發(fā)生任一大血管事件，包括心肌梗死、卒中、充血性心力衰竭新發(fā)或加重、缺血性壞疽截肢、冠心病干預(yù)治療或周圍血管病和心血管死亡。Duckworthw.NEnglJMed2009;360:129-39VADT證實：

低血糖是心血管風(fēng)險和死亡的預(yù)測因素0“一次嚴重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處”——PhilpECryerProf.PhilpECryer

CryerPEetal.DiabetesCare.2003June;26（6）:1902-1910.“一次嚴重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵消諾和龍嚴重低血糖發(fā)生率較

磺脲類藥物減少約60%NattrassandLauritzen.InternationalJournalofObesity(2000)24,Suppl3,S21±S31對4項為期一年的雙盲、比較研究進行薈萃分析01234低血糖發(fā)生率（%）*諾和龍?vs.磺脲類諾和龍?

格列本脲格列齊特格列吡嗪磺脲類匯總

*諾和龍嚴重低血糖發(fā)生率較

磺脲類藥物減少約60%Natt諾和龍嚴重低血糖罕見20%使用諾和龍?5985人49人次發(fā)生低血糖事件5人次嚴重低血糖大型德國研究發(fā)現(xiàn)，5985例2型糖尿病患者，只有49人次的低血糖事件發(fā)生0.8%，而嚴重低血糖罕見RLandgrafetal.InternationalJournalofObesity2000;24(Suppl3):S38-S44.諾和龍嚴重低血糖罕見20%使用諾和龍?5985人49人次諾和龍

治療后擔(dān)心低血糖的患者顯著減少RLandgrafetal.InternationalJournalofObesity2000;24(Suppl3):S38-S44.擔(dān)心低血糖的患者比例諾和龍治療前諾和龍治療后38%10%10%20%30%40%0%諾和龍

治療后擔(dān)心低血糖的患者顯著減少RLandgra主要內(nèi)容關(guān)注藥物治療的有效性和安全性談口服降糖藥治療的安全性

-低血糖安全性

-腎臟安全性

-心血管安全性

-腫瘤安全性心血管風(fēng)險口服降糖藥治療腫瘤風(fēng)險低血糖風(fēng)險腎臟安全性主要內(nèi)容關(guān)注藥物治療的有效性和安全性心血管風(fēng)險口服降糖藥治療腎功能隨年齡增加而減退301醫(yī)院老年內(nèi)分泌科住院病人資料腎功能隨年齡增加而減退301醫(yī)院老年內(nèi)分泌科住院病人資料腎臟損害的2型糖尿病患者對OHA的顧慮藥物蓄積腎功能受損排泄延緩藥物經(jīng)腎排泄的比例大半衰期/清除時間長腎毒性……藥物特性患者特性低血糖增加、高血糖難以控制、藥物不良反應(yīng)增加、誘發(fā)急性并發(fā)癥等腎臟損害的2型糖尿病患者對OHA的顧慮藥物蓄積腎功能受損藥物腎功減退增加低血糖發(fā)生風(fēng)險MoenMF,etal.ClinJAmSocNephrol2009;4:1121–1127.血糖<50mg/dl50<血糖<60mg/dl60≤血糖<70mg/dl+CKD,+DM-CKD,+DM+CKD,-DMRef:-CKD,-DM相對風(fēng)險比所有P<0.0001,(95%CI)腎功減退增加低血糖發(fā)生風(fēng)險MoenMF,etal.C諾和龍卓越的腎臟安全性HasslacherC,etal.DiabetesCare2003;26(3):886-891結(jié)論：在繼續(xù)使用研究前降糖藥的導(dǎo)入期內(nèi)，低血糖患者比例隨腎功能嚴重程度而增加（）；而在不同腎功能損害患者，使用諾和龍維持治療不顯著增加低血糖發(fā)生率，且低血糖發(fā)生率和腎臟損害程度不顯著相關(guān)（）低血糖的發(fā)生率（%）諾和龍卓越的腎臟安全性HasslacherC,et諾和龍?無腎功能不全禁忌癥參考FDA/EMEA/SFDA批準的藥品說明書諾和龍?無腎功能不全禁忌癥參考FDA/EMEA/SFDA批主要內(nèi)容關(guān)注藥物治療的有效性和安全性談口服降糖藥治療的安全性

-低血糖安全性

-腎臟安全性

-心血管安全性

-腫瘤安全性心血管風(fēng)險口服降糖藥治療腫瘤風(fēng)險低血糖風(fēng)險腎臟安全性主要內(nèi)容關(guān)注藥物治療的有效性和安全性心血管風(fēng)險口服降糖藥治療2010年“文迪雅”事件引發(fā)對降糖藥物心血管安全性的關(guān)注2000年上市；2006年全球服用文迪雅患者超過600萬2007年5月21日，StevenE.Nissen在NEJM發(fā)表文章，結(jié)果提示：“文迪雅顯著增加心肌梗死危險（，），增加心血管疾病所引起的死亡危險。”2010年9月24日，F(xiàn)DA與EMA同時發(fā)表聲明嚴格限制文迪雅使用不在新病人中處方文迪雅2010年10月16日，SFDA發(fā)布藥物不良反應(yīng)通報，提出需要警惕羅格列酮的心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)2010年“文迪雅”事件2000年上市；瑞格列奈可顯著降低心血管危險因子水平諾和龍在改善餐后2h的代謝、凝血和氧化應(yīng)激方面顯著優(yōu)于格列美脲RizzoMR,etal.Repaglinidehasmorebeneficialeffectoncardiovascularriskfactorsthanglimepiride:datafrommeal-teststudy.DiabetesMetab.2005;31:255-260.瑞格列奈可顯著降低心血管危險因子水平諾和龍在改善餐后2h的瑞格列奈可減退頸動脈內(nèi)膜中層厚度使用諾和龍?良好地控制餐后血糖，可改善動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展服藥前服藥后頸動脈內(nèi)膜中層厚度（mm)01.0服藥前服藥后諾和龍?格列本脲＊＊EspositoK,etal.,RegressionofcarotidatherosclerosisbycontrolofpostprandialhyperglycemiainType2DiabetesMellitus.Circulation.2004;110:214-219瑞格列奈可減退頸動脈內(nèi)膜中層厚度使用諾和龍?良好地控制餐評估心血管死亡風(fēng)險的丹麥研究：

瑞格列奈具有心血管保護的趨勢SchrammKT,etal.,Differencesinriskofcardiovasculardeathaccordingtotypeoforalglucose-loweringtherapyinpatientswithdiabetes:nationwidestudy.69thADA.OralPresentation.評估心血管死亡風(fēng)險的丹麥研究：

瑞格列奈具有心血管保護的主要內(nèi)容關(guān)注藥物治療的有效性和安全性談口服降糖藥治療的安全性

-低血糖安全性

-腎臟安全性

-心血管安全性

-腫瘤安全性心血管風(fēng)險口服降糖藥治療腫瘤風(fēng)險低血糖風(fēng)險腎臟安全性

Ahottopic！主要內(nèi)容關(guān)注藥物治療的有效性和安全性心血管風(fēng)險口服降糖藥治療糖尿病&腫瘤風(fēng)險薈萃分析,2005-2007EASDWebsite胰腺癌結(jié)直腸癌膀胱癌前列腺癌乳腺癌子宮內(nèi)膜癌糖尿病&腫瘤風(fēng)險EASDWebsite胰腺癌結(jié)直腸癌膀ADA-ACS共識

糖尿病與癌癥風(fēng)險可能的生物學(xué)聯(lián)系糖尿病與癌癥并無因果關(guān)聯(lián)，但糖尿病的某些生物學(xué)機制可能影響腫瘤的進展：如高血糖、慢性炎癥等近年來一些研究提示糖尿病治療如甘精胰島素或口服降糖藥可能增加特定腫瘤風(fēng)險，引起業(yè)內(nèi)關(guān)注GiovannucciEetal.DiabetesCare2010,33：1674-1685ADA-ACS共識

糖尿病與癌癥風(fēng)險可能的生物學(xué)聯(lián)系糖尿病與“艾可拓事件”2011年6月13日法國宣布：暫停使用含吡格列酮的藥物（包括艾可拓及其合劑）德國隨后宣布：不建議在新診斷的糖尿病人中使用含吡格列酮的藥物EMA表示會繼續(xù)關(guān)注含吡格列酮的藥物的安全性，并在隨后發(fā)表聲明。6月15日FDA網(wǎng)站發(fā)文：吡格列酮（艾可拓）使用超過1年可能增加膀胱癌的發(fā)生，要求武田公司將此警告增加至艾可拓說明書中。“艾可拓事件”2011年6月13日法國宣布：暫停使用含吡格列吡格列酮（艾可拓）噻唑唍二酮類，日本Takeda公司生產(chǎn)，1999年上市FDA：在吡格列酮臨床前動物實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)實驗大鼠在接受吡格列酮而血藥濃度達到臨床用藥血藥濃度水平時，會罹患膀胱癌

說明書中“毒理研究”部分注明：對大鼠及小鼠進行管飼法口服用藥24個月的試驗，在雄性大白鼠≥3.6mg/kg/日組中，出現(xiàn)膀胱腫瘤FDA2010年9月17日藥品安全警報艾可拓中文說明書吡格列酮（艾可拓）噻唑唍二酮類，日本Takeda公司生產(chǎn)，1EASDWebsitePROActive研究：

與安慰劑相比，吡格列酮增加膀胱癌發(fā)生AdaptedfromDormandyetal.Lancet200516/1515/1214/63/11結(jié)腸肺膀胱乳腺吡格列酮安慰劑EASDWebsitePROActive研究：

與安慰劑一項為期十年的觀察性隊列研究和巢式病例對照研究。入組超過40歲的糖尿病患者（排除之前已患有膀胱癌或者隨訪六個月內(nèi)患膀胱癌者）隊列總計包括193,099名糖尿病患者主要研究終點新確診的膀胱癌事件，暴露藥物為吡格列酮，用藥量、用藥時間以及潛在的混雜因素也被包含在研究中JamesD,etal.DiabetesCare.2011;34:916-22一項為期十年的觀察性隊列研究和巢式病例對照研究。James五年中期分析結(jié)果

隨著用藥劑量及時間的增加，膀胱癌風(fēng)險上升JamesD,etal.DiabetesCare.2011;34:916-22膀胱癌發(fā)生率中位（范圍）（每100,000人年）HR（95％CI）校正年齡、性別后作為對照從未使用吡格列酮使用吡格列酮治療開始使用吡格列酮的時間（月）使用吡格列酮治療的時間（月）五年中期分析結(jié)果

隨著用藥劑量及時間的增加，膀胱癌風(fēng)險上升J最近的一些研究結(jié)果一項在法國做的回顧性研究：N＝1.5million,糖尿病患者,長達4年的隨訪(2006-2009).研究結(jié)果：服用吡格列酮的患者與服用其它降糖藥的患者相比，膀胱癌的患病風(fēng)險明顯增加(HR1.22;95%CI1.03to1.43).

最近的一些研究結(jié)果一項在法國做的回顧性研究：ADA、ACS共識

列奈類藥物與腫瘤

目前為止，無任何證據(jù)提示格列奈類藥物與腫瘤風(fēng)險相關(guān)諾和龍

【藥理毒理】：臨床前安全性數(shù)據(jù)根據(jù)傳統(tǒng)的安全性藥理學(xué)試驗、重復(fù)給藥毒性試驗、遺傳毒性試驗和致癌可能性試驗，臨床前數(shù)據(jù)沒有顯示對人體有特殊危害。GiovannucciEetal.DiabetesCare2010,33：1674-1685諾和龍說明書ADA、ACS共識

列奈類藥物與腫瘤目前為止，無任何證據(jù)總結(jié)糖尿病治療在關(guān)注療效同時，必須關(guān)注藥物安全性口服降糖藥物的安全絕不止一面：

-應(yīng)包含降低低血糖風(fēng)險、

-腎臟安全性稿

-減少心血管風(fēng)險

-關(guān)注藥物的腫瘤風(fēng)險瑞格列奈（諾和龍）臨床研究顯示低血糖風(fēng)險更低腎臟安全性高具有心血管保護趨勢無腫瘤風(fēng)險顧慮總結(jié)糖尿病治療在關(guān)注療效同時，必須關(guān)注藥物安全性FDA于2011年6月15日發(fā)表通告：

謹慎使用吡格列酮，關(guān)注其腫瘤風(fēng)險在膀胱癌患者中禁用艾可拓（吡格列酮）在有膀胱癌病史的患者中慎用吡格列酮除考慮吡格列酮的降糖效益外，同時要關(guān)注其可能導(dǎo)致的癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險。FDA于2011年6月15日發(fā)表通告：

謹慎使用吡格列酮建議問題您如何看待吡格列酮事件？此事件是否會影響您對口服降糖藥的處方？您是否認同諾和龍的心血管保護趨勢（作用）？建議問題您如何看待吡格列酮事件？此事件是否會影響您對口服降糖Atlast！利拉魯肽的簡單介紹利拉魯肽（諾和力）更具優(yōu)勢的腸促胰島素治療藥物Atlast！利拉魯肽的簡單介紹利拉魯肽（諾和力）利拉魯肽：人GL