滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求

滅菌–

驗(yàn)證和確認(rèn)的要求MrsRobynIsaacson1Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁!滅菌

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概述目標(biāo)討論“無菌”的定義簡要地闡述滅菌的方法以濕熱滅菌為例，闡述滅菌過程/程序驗(yàn)證需要采用的方法滅菌的日常監(jiān)控及控制對其它滅菌法特殊問題的綜述性討論2Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁!無菌產(chǎn)品

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概述有些藥品必須是無菌的注射劑、眼用制劑、灌洗液、血液透析有二類無菌藥品最終滅菌產(chǎn)品（可在其最終容器中滅菌的產(chǎn)品）不能最終滅菌且須以無菌制造工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品3Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁!滅菌

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概述“無菌”的定義是什么?沒有微生物實(shí)際上，無法證明絕對沒有微生物的說法將無菌定義為污染品的概率為百萬分之一(10-6)這也就是無菌保證水平SterilityAssuranceLevel(SAL)微生物的殺滅遵循對數(shù)規(guī)則4Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁!“無菌”的定義D值

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使微生物下降一個(gè)對數(shù)單位(殺滅90%)所需的時(shí)間或劑量D-Value用“D值”來表示微生物的耐熱性/耐受性5Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁!“無菌”的定義舉例

初始菌的污染水平(生物負(fù)荷)為100時(shí)，滅菌過程必須使活菌下降8個(gè)對數(shù)單位這需要8個(gè)D值（如微生物的D為2分鐘，則8x2=16分鐘），才能使微生物下降8個(gè)對數(shù)單位，無菌保證水平達(dá)到10-6)(Z點(diǎn))6Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁!濕熱滅菌飽和蒸汽常用程序：121℃，15分鐘134℃，3分鐘可采用其它較低溫度和較長時(shí)間的程序（如115℃30分鐘）這些方法可用于：水性注射劑，眼用制劑、灌洗液、血液透析劑和無菌制造工藝中采用的設(shè)備的滅菌7Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁!干熱滅菌殺滅是一個(gè)氧化過程需要高的溫度和長的滅菌時(shí)間典型的程序：160℃，120分鐘170℃，60分鐘180℃，30分鐘玻璃小瓶干熱滅菌用的隧道滅菌器，可采用高得多的溫度（300℃）和很短的時(shí)間8Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁!環(huán)氧乙烷氣體二種均可：或是純的，也可以是與其它惰性氣體的混合物需要水分/濕度是一個(gè)復(fù)雜的過程典型的程序1-24小時(shí)氣體濃度；25-1200mg/L25-65℃；相對濕度：30-85%9Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁!輻射滅菌伽馬射線由鈷60或銫137放射性核素產(chǎn)生，或一電子發(fā)生器獲得的加速電子常見的劑量為25kilograys(kGy)（千戈）劑量取決于生物負(fù)荷(不可預(yù)計(jì)的微生物的耐受性)滅菌工藝須適當(dāng)驗(yàn)證用于：干燥的藥品熱穩(wěn)定性差的容器它可導(dǎo)致難以接受的變化10Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁!驗(yàn)證概述滅菌程序的選擇必須考慮其對產(chǎn)品的適用性最終滅菌是首選的方法濕熱滅菌（在滅菌柜內(nèi)高壓滅菌）是最常見的最終滅菌法熱力滅菌不應(yīng)對產(chǎn)品帶來不良影響必須確立容器/密封件的完好性/可靠性被滅菌品如是密封的，它應(yīng)含水，或材料可排除空氣并讓蒸汽穿透(濕熱)滅菌11Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁!驗(yàn)證方案濕熱滅菌-續(xù)：所有設(shè)備的性能，如壓力表、閥門、報(bào)警系統(tǒng)、計(jì)時(shí)器、汽流速度/壓力、冷卻水流速、程序控制系統(tǒng)功能、門密封圈及空氣阻斷系統(tǒng)、及過濾器監(jiān)控設(shè)備和工藝性能的方法，以及實(shí)驗(yàn)室測試方法負(fù)責(zé)所有滅菌階段并最終評估的人員(應(yīng)有經(jīng)驗(yàn)、受過必要的培訓(xùn)并授予應(yīng)有的權(quán)力)12Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁!驗(yàn)證-校準(zhǔn)應(yīng)對指示劑進(jìn)行校驗(yàn)應(yīng)對物理及化學(xué)指示劑進(jìn)行測試，以證明它們對溫度和時(shí)間的響應(yīng)符合要求生物指示劑應(yīng)計(jì)數(shù)，并測試其暴熱過程中對時(shí)間/溫度的響應(yīng)對市售的生物指示劑而言

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應(yīng)有計(jì)數(shù)、D值及暴熱響應(yīng)的檢驗(yàn)證書*。如企業(yè)內(nèi)部定期測試，可認(rèn)可測試的結(jié)果。企業(yè)自制的生物指示劑，必須全面測試其特性(D-值、

鑒別特性)并確認(rèn)它適用于滅菌程序所有的指示劑都應(yīng)在適當(dāng)?shù)臈l件下，在其有效期內(nèi)保存13Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁!驗(yàn)證

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程序的開發(fā)Fo可按下式計(jì)算：Fo=ΔtΣ10(T-121/Z)式中：“Δt”溫度T下測試的間隔時(shí)間“T”是產(chǎn)品滅菌時(shí)間t的溫度“Z”是溫度系數(shù)，它是D值變化一個(gè)對數(shù)單位溫度需調(diào)節(jié)的度數(shù)14Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁!驗(yàn)證

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程序的開發(fā)滅菌的二種方法過度殺滅法存活概率法當(dāng)產(chǎn)品能經(jīng)受過量的熱處理而無不良影響時(shí)，可采用過度殺滅法此程序的Fo至少達(dá)到12D為1分鐘的微生物，可下降12對數(shù)單位(假設(shè)每個(gè)容器有106

微生物，12對數(shù)單位下降值將造成10-6

的存活概率，無菌保證達(dá)到百萬分之一)(通常生物負(fù)荷要低得多，與D為1分鐘相比，其耐熱性也差得多)15Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁!

滅菌程序的驗(yàn)證基本原則安裝確認(rèn)(IQ)保證設(shè)備按供貨商的技術(shù)要求完成安裝運(yùn)行確認(rèn)(OQ)保證設(shè)備、關(guān)鍵控制設(shè)備及儀表能在規(guī)定的各種參數(shù)范圍內(nèi)正常運(yùn)行性能確認(rèn)(PQ)證明滅菌裝載的所有部分都達(dá)到了滅菌條件采用物理及微生物（生物指示劑）的手段進(jìn)行試驗(yàn)16Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁!設(shè)備的確認(rèn)運(yùn)行確認(rèn)保證設(shè)備、關(guān)鍵控制設(shè)備及儀表能在規(guī)定的各種參數(shù)范圍內(nèi)正常運(yùn)行用3次或更多次數(shù)的運(yùn)行來證明控制、報(bào)警、監(jiān)控設(shè)備及運(yùn)行指示系統(tǒng)正常運(yùn)行能可靠保持腔室壓力可保持腔室的真空度(如有此功能時(shí))書面規(guī)程正確地闡明了設(shè)備的運(yùn)行要求每次運(yùn)行均能符合按預(yù)先設(shè)定的參數(shù)要求17Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁!性能確認(rèn)物理的性能確認(rèn)-(2)確定腔室最大及最小裝載的熱分布狀況多個(gè)熱電偶放置在整個(gè)腔室（不在產(chǎn)品容器中），以確定裝載對熱分布的影響應(yīng)使用生產(chǎn)中采用所有規(guī)格的容器進(jìn)行熱分布試驗(yàn)應(yīng)記錄熱電偶放置的位置應(yīng)記錄每次試驗(yàn)的冷點(diǎn)，包括排水點(diǎn)/地漏的位置重復(fù)運(yùn)行，以確認(rèn)可變性/波動(dòng)情況腔室每一裝載的熱分布情況均應(yīng)有記錄18Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁!性能確認(rèn)物理的性能確認(rèn)-(4)熱竄透(2)大裝量的容器，熱竄透試驗(yàn)可能有必要測試容器中的冷點(diǎn)分布圖有必要包裝，如外袋（overwrapping）的影響一旦確定了冷點(diǎn)，就需要進(jìn)行3次運(yùn)行試驗(yàn)，以確定重現(xiàn)性19Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁!性能確認(rèn)驗(yàn)證報(bào)告必須證明達(dá)到了驗(yàn)證方案中的各種技術(shù)要求，任何偏差，均應(yīng)說明理由每年須進(jìn)行再驗(yàn)證(通常認(rèn)可每年一次)任何變更或修改都應(yīng)進(jìn)行評價(jià)可能只需要再確認(rèn)裝載方式的變化、新的容器/密封系統(tǒng)或程序參數(shù)的變更，需要進(jìn)行全面的再驗(yàn)證20Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁!常規(guī)生產(chǎn)冷卻水應(yīng)當(dāng)是無菌的已滅菌和未滅菌品之間要加以區(qū)分采用物理隔離(如雙扉滅菌柜)貼簽或用目視可見的指示劑，如滅菌指示帶定期檢查容器，檢查容器/密封件系統(tǒng)的完整性應(yīng)建立蒸汽質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，定期檢查蒸汽中的污染21Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁!其它滅菌工藝其它滅菌工藝應(yīng)遵循濕熱滅菌相類似的方法有驗(yàn)證方案要對設(shè)備進(jìn)行校準(zhǔn)/校驗(yàn)要確定滅菌工藝肯定能賦予所需的無菌保證值水平-SAL(10-6)IQ,OQ,PQ有明確的常規(guī)監(jiān)控的要求22Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁!其它滅菌工藝輻射滅菌通常采用委托外單位滅菌的方法(需保證經(jīng)驗(yàn)證的狀態(tài)，分清責(zé)任)需根據(jù)被滅菌品的生物負(fù)荷狀況來定生物指示劑可作為輔助手段，但它們對輻射的耐受性可能不如天然的強(qiáng)請參見國際標(biāo)準(zhǔn)ISO11137中定義的方法23Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁!其它滅菌工藝氣體和薰蒸劑如環(huán)氧乙烷、汽化過氧化氫只有無其它辦法時(shí)，方可采用本法必須證明滅菌工藝對產(chǎn)品無不良影響包裝必須能穿透氣體，且需一定濕度保證產(chǎn)品裝載在滅菌前充分加熱并濕潤(稱為“創(chuàng)造條件”)需考慮到驗(yàn)證是在夏天還是冬天進(jìn)行24Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁!參考文獻(xiàn)ISO/EN17665-Sterilizationofhealthcareproducts-MoistHeat(Parts1and2)ISO/EN11135-Sterilizationofhealthcareproducts-EthyleneOxide(Parts1and2)ISO/EN11137-Sterilizationofhealthcareproducts-Radiation(Parts1,2and3)“ValidationofMoistHeatSterilizationProcesses:CycleDesign,Development,QualificationandongoingControl.PDATechnicalReportNo.1Revised200725Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁!“無菌”的定義MICROBIALINACTIVATIONNt=Noe-kt020040060080010001200TimeNoofsurvivingorganisms-2.00-1.50-1.00-0.500.000.501.001.502.002.503.003.50NoremainingLogNoremainingNoremaining10003681355018721000LogNoremaining3.002.572.131.701.260.830.39-0.04-0.47-0.91-1.34012345678910微生物的滅活微生物存活數(shù)微生物殘存數(shù)微生物殘存數(shù)的對數(shù)26Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁!“無菌”的定義一個(gè)滅菌程序/過程必須賦予（產(chǎn)品）百萬分之一的無菌保證水平(10-6)百萬分之一（10-6）是無法測試的滅菌過程將微生物降低至零，加上一個(gè)安全因子，使微生物再獲得6個(gè)對數(shù)單位的下降值，這樣就達(dá)到了所需的無菌保證水平27Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁!滅菌–概述常用的滅菌方法濕熱滅菌干熱滅菌氣體滅菌(環(huán)氧乙烷-Ethyleneoxide)輻射滅菌(伽馬/Gamma或電子流)過濾其它

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紫外,蒸汽和甲醛過氧化氫28Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁!濕熱滅菌不適用于非水性/干粉類制劑的滅菌它是滅菌的首選方法29Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁!干熱滅菌用于：玻璃器皿、無菌制造工藝中用的容器、非水性熱穩(wěn)定性粉未及液體（油類）還可以用于玻璃器具的去熱原(250℃)(熱原

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存在于某些細(xì)菌的細(xì)胞壁，進(jìn)入人體后能導(dǎo)致發(fā)燒的物質(zhì))30Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁!環(huán)氧乙烷滅菌用于：熱穩(wěn)定性差的容器干粉的表面通氣要充分，降低毒性殘留物31Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第31頁!除菌過濾將微生物從液體和氣體中濾除除菌過濾器的名義孔徑：0.2-0.22μ由乙酰乙酸乙酯或其它聚合材料組成過濾材料應(yīng)與被過濾液體有好的兼容性用于大宗藥液、氣體及通氣過濾器32Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第32頁!驗(yàn)證方案濕熱滅菌的要求其它滅菌法要求相似每個(gè)滅菌程序的驗(yàn)證方案應(yīng)包括以下細(xì)節(jié)產(chǎn)品類型、容器/密封系統(tǒng)滅菌的目標(biāo)，所需的無菌保證水平對時(shí)間、溫度、壓力、裝載方式的詳細(xì)說明對所有設(shè)備及輔助系統(tǒng)的類型、型號、能力和運(yùn)行范圍的詳細(xì)說明33Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第33頁!驗(yàn)證-校準(zhǔn)應(yīng)由有資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行試驗(yàn)，試驗(yàn)應(yīng)有相應(yīng)記錄所有儀器必須校準(zhǔn)，例如溫度記錄儀和溫度探頭熱電偶夾套及腔室的壓力探頭計(jì)時(shí)器冷卻水監(jiān)控用的電導(dǎo)儀水/蒸汽的流量計(jì)采用冷卻水時(shí)的水位指示儀溫度計(jì)，包括熱電偶用的，腔室監(jiān)控及實(shí)驗(yàn)室監(jiān)控用的參照溫度計(jì)34Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第34頁!驗(yàn)證

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程序的開發(fā)Fo的概念與121℃等效的滅菌率/殺滅率

121℃滅菌1分鐘，相當(dāng)于Fo=1.

殺滅率在升溫及降溫期間可以累計(jì)

一個(gè)熱力滅菌程序的典型溫度-時(shí)間曲線121℃滅菌15分鐘的程序，F(xiàn)o應(yīng)為多少？35Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第35頁!驗(yàn)證

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程序的開發(fā)一個(gè)滅菌程序的最低Fo與生物負(fù)荷/污染菌的耐熱性(D-值)相關(guān)

Fo=D121(LogA-LogB)

式中：“D121”是產(chǎn)品容器中耐熱性最強(qiáng)的菌在121℃下，下降1個(gè)對數(shù)單位（殺滅90%）所需的時(shí)間“A”是每個(gè)容器中的微生物數(shù)“B”系最大允許的殘存概率(無菌保證水平，10-6)36Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第36頁!驗(yàn)證

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程序的開發(fā)熱不穩(wěn)定產(chǎn)品所用的存活概率法滅菌程序的驗(yàn)證要達(dá)到將生物負(fù)荷殺滅至100(Y點(diǎn))的水平,并再至少要下降6個(gè)對數(shù)單位(Z點(diǎn))的額外安全因素。所需最低Fo取決于生物負(fù)荷及其耐熱性如生物負(fù)荷為102(100)，D值為1，那么所需的Fo為多少？37Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第37頁!設(shè)備的確認(rèn)安裝確認(rèn)保證設(shè)備按供貨商的技術(shù)要求完成安裝考慮新的及現(xiàn)有的設(shè)備

滅菌柜類型、建造材料、能量供應(yīng)、輔助系統(tǒng)、報(bào)警和監(jiān)控系統(tǒng)的技術(shù)要求，并確認(rèn)其公差范圍及準(zhǔn)確度的要求現(xiàn)有設(shè)備有文件和記錄，能證明設(shè)備滿足滅菌工藝的技術(shù)要求38Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第38頁!性能確認(rèn)性能確認(rèn)證明滅菌裝載的所有部分都達(dá)到了滅菌條件需進(jìn)行物理及生物指示劑的確認(rèn)試驗(yàn)物理的空載熱分布試驗(yàn)時(shí)間及溫度最長/最高的程序確定熱分布方式，包括冷點(diǎn)位置應(yīng)采用多溫度探頭（熱電偶）放置位置應(yīng)有文件和記錄，保證熱分布是均勻的39Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第39頁!性能確認(rèn)物理的性能確認(rèn)-

(3)通過熱竄透確定腔室所有裝載中最高及最低溫度點(diǎn)每個(gè)裝載必須與蒸汽接觸需要在產(chǎn)品容器中測試升溫最高/最快、最慢/最低點(diǎn)的位置

需考慮所有變量，如容器大小、設(shè)計(jì)、材料、溶液粘度、灌裝裝體積。應(yīng)考慮最大裝量及最難加熱/升溫最慢的產(chǎn)品。采用常規(guī)運(yùn)行的參數(shù)，每個(gè)滅菌程序要測試最大及最小裝量的數(shù)據(jù)40Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第40頁!性能確認(rèn)性能確認(rèn)–用生物指示劑的試驗(yàn)生物指示劑挑戰(zhàn)試驗(yàn)采用存活概率法時(shí)，需做此試驗(yàn)除US及澳大利亞外，當(dāng)滅菌程序是121℃15分鐘時(shí)，可能不需要做此試驗(yàn)當(dāng)滅菌程序能力>采用通常認(rèn)為最苛刻條件下常用的生物指示劑

Geobacillusstearothermophilus（嗜熱脂肪桿菌）時(shí)，此試驗(yàn)可不做?？刹捎闷渌镏甘緞┳餍阅艽_認(rèn)。以產(chǎn)品生物負(fù)荷為基礎(chǔ)的方法（存活概率法）需要做大量的工作。生物指示劑應(yīng)安放在靠近熱電偶冷點(diǎn)的裝載中（此位置在熱竄透試驗(yàn)中確定）除有證據(jù)證明滅菌程序出錯(cuò)外，任何長菌均以不合格論處41Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November2009滅菌–驗(yàn)證和確認(rèn)的要求共47頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第41頁!常規(guī)生產(chǎn)常規(guī)生產(chǎn)應(yīng)考慮的問題應(yīng)控制生產(chǎn)環(huán)境有各種程序/措施來降低滅菌前的生物負(fù)荷應(yīng)規(guī)定生物負(fù)荷限度，盡管這對過度殺滅程序并不那么重要應(yīng)規(guī)定從灌裝到滅菌的間隔時(shí)限應(yīng)定期對容器/密封件系統(tǒng)的完整性進(jìn)行檢查如系有抽真空的滅菌程序，則需定期對腔室進(jìn)行檢漏試驗(yàn)42Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors-Nanjing,November