局部麻醉藥2010課件

第三章

局部麻醉藥

Localanesthetics第三章局部麻醉藥Localanesthetics1麻醉藥：麻醉藥是作用于神經(jīng)系統(tǒng)使其受到抑制，從而起麻醉作用的藥物。麻醉藥：2

局部麻醉藥是指在用藥局部能暫時(shí)地，完全和可逆性地阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，在意識(shí)清醒的條件下，使局部的痛覺和感覺消失，以便進(jìn)行外科手術(shù)的藥物。作用于神經(jīng)末梢及神經(jīng)干。局部麻醉藥是指在用藥局部能暫時(shí)地，完全和可逆性地阻斷3理想局麻藥的條件1.選擇性的作用于神經(jīng)組織,對(duì)鄰近其他組織無(wú)不良作用2.作用強(qiáng)，吸收快，作用時(shí)間長(zhǎng)，毒性小3.作用可恢復(fù)4.可制成水溶液理想局麻藥的條件4局麻藥的吸收作用局麻藥所需要的作用是局部作用，不希望藥物吸收如果局麻藥從給藥部位吸收進(jìn)入血循環(huán)，稱吸收作用吸收作用可引起全身反應(yīng)，這實(shí)際上是局麻藥的不良反應(yīng)——為防止局麻藥的吸收及延長(zhǎng)局麻藥的作用時(shí)間，常在局麻藥液中加入少量腎上腺素。局麻藥的吸收作用局麻藥所需要的作用是局部作用，不希望藥物吸收5不良反應(yīng)1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)2.心血管系統(tǒng)局麻藥直接注射到血管內(nèi)可引起心室顫動(dòng)而死亡。3.過(guò)敏反應(yīng)普魯卡因可引起過(guò)敏反應(yīng)，用藥前皮試。中樞過(guò)度興奮后轉(zhuǎn)為抑制，出現(xiàn)昏迷，呼吸衰竭而死亡。

不良反應(yīng)1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)2.心血管系統(tǒng)3.過(guò)敏反應(yīng)中6局部麻醉五種方法1.表面麻醉（surfaceanesthesia）將藥物涂于粘膜表面，使粘膜下神經(jīng)纖維麻醉。用于眼、鼻、咽喉、氣管、食道、生殖器粘膜淺手術(shù)的麻醉。丁卡因局部麻醉五種方法1.表面麻醉（surfaceanesthe72.浸潤(rùn)麻醉（infiltrationanesthesia）

將藥物注射到皮下或手術(shù)切口部位組織，使局部的神經(jīng)纖維麻醉。普魯卡因、利多卡因

2.浸潤(rùn)麻醉（infiltrationanesthesi83.傳導(dǎo)麻醉（conductionanesthesia)將局麻藥注射到外周神經(jīng)干附近，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)，使該神經(jīng)支配的區(qū)域麻醉。普魯卡因、利多卡因、布比卡因3.傳導(dǎo)麻醉（conductionanesthesia)94.蛛網(wǎng)膜下腔麻醉（subarachnoidalanaesthesia）又稱脊髓麻醉或腰麻（spinalanesthesia)。常用于下腹部和下肢手術(shù)。麻醉范圍廣，易進(jìn)入中樞，吸收可擴(kuò)張血管。

蛛網(wǎng)膜下腔麻醉的主要危險(xiǎn)是呼吸麻痹和血壓下降。血壓下降用麻黃堿預(yù)防。4.蛛網(wǎng)膜下腔麻醉（subarachnoidalanaes105.硬膜外麻醉（epiduralanesthesia）將藥物注射到硬膜外腔，通過(guò)擴(kuò)散，使神經(jīng)根麻醉。5.硬膜外麻醉（epiduralanesthesia）111.為臨床常用的麻醉方法，上下肢手術(shù)2.藥物不擴(kuò)散至腦組織，無(wú)腰麻時(shí)頭痛或腦脊膜刺激現(xiàn)象3.用藥量大，易誤入蛛網(wǎng)膜下腔，引起嚴(yán)重的毒性反應(yīng)4.少量反復(fù)給藥局麻藥的臨床應(yīng)用特點(diǎn)：局麻藥的臨床應(yīng)用特點(diǎn)：12目錄一、局部麻醉藥的發(fā)展過(guò)程二、局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型三、局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系四、局部麻醉藥的作用機(jī)制五、課后思考目錄一、局部麻醉藥的發(fā)展過(guò)程二、局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型三、局部13第一節(jié)局部麻醉藥的發(fā)展古柯樹葉——優(yōu)良局麻藥普魯卡因的發(fā)現(xiàn)過(guò)程（1884-1904）第一節(jié)局部麻醉藥的發(fā)展古柯樹葉——優(yōu)良局麻藥普魯卡因的1416世紀(jì)秘魯人咀嚼古柯樹葉止痛1860年Niemann從古柯樹葉中提取生物堿晶體Cocaine

局麻部位在舌部1884年用于臨床外科手術(shù)副作用：成癮性致變態(tài)反應(yīng)組織刺激性水溶液不穩(wěn)定性可卡因Cocaine16世紀(jì)秘魯人咀嚼古柯樹葉止痛副作用：成癮性可卡因15可卡因的結(jié)構(gòu)苯甲酸酯羧酸甲酯四氫吡咯和六氫吡啶的雙雜環(huán)可卡因的結(jié)構(gòu)苯甲酸酯羧酸甲酯四氫吡咯和六氫吡啶的雙雜環(huán)16對(duì)可卡因的研究++托哌可卡因可卡因愛康寧1.可卡因水解產(chǎn)物均無(wú)局部麻醉作用2.用其他羧酸代替苯甲酸與愛康寧成酯后麻醉作用降低或消失3.從爪哇古柯樹葉中分離得到的生物堿托哌可卡因具有局部麻醉作用（也可以由莨菪酮還原成酯得到）對(duì)可卡因的研究++托哌可卡因可卡因愛康寧1.可卡因水解產(chǎn)物均17對(duì)可卡因的結(jié)構(gòu)改造1.當(dāng)去除氮原子上的甲基后，對(duì)其生理作用無(wú)顯著影響，但將氮原子季銨化則活性喪失2.研究四氫吡咯和六氫吡咯環(huán)的必要性合成的α-優(yōu)卡因和β-優(yōu)卡因都具有局部麻醉作用α-優(yōu)卡因β-優(yōu)卡因3.除去羧酸甲酯基團(tuán)可以消除成癮性對(duì)可卡因的結(jié)構(gòu)改造1.當(dāng)去除氮原子上的甲基后，對(duì)其生理作用無(wú)18從苯佐卡因Benzocaine到普魯卡因Procaine1890年發(fā)現(xiàn)對(duì)氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用。引入羥基則麻醉作用更強(qiáng)但溶解度小，不能注射。與鹽酸成鹽則酸性太強(qiáng)，也不能應(yīng)用。（奧索卡因）（新奧索仿）引入氨基醇合成一系列化合物普魯卡因Procaine從苯佐卡因Benzocaine到普魯卡因Procaine1819局部麻醉藥2010課件20第二節(jié)局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型對(duì)氨基苯甲酸酯類酰胺類氨基酮類氨基醚類氨基甲酸酯類第二節(jié)局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型對(duì)氨基苯甲酸酯類21一、對(duì)氨基苯甲酸酯類鹽酸普魯卡因（又名奴佛卡因）ProcaineHydrochloride化學(xué)名稱：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）-乙酯鹽酸鹽[4-Aminobenzoicacid-2-（diethylamino）ethylesterhydrochloride]一、對(duì)氨基苯甲酸酯類鹽酸普魯卡因（又名奴佛卡因）化學(xué)名稱22構(gòu)成酯的兩部分結(jié)構(gòu)特點(diǎn)苯甲酸氨基醇構(gòu)成酯的兩部分結(jié)構(gòu)特點(diǎn)苯甲酸氨基醇23白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味微苦，隨后有麻痹感mp.154-157℃易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚其2%水溶液pH=5.0-6.5，呈中性反應(yīng)性狀白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味微苦，隨后有麻痹感性狀24水溶液加堿液，析出油狀Procaine放置后形成結(jié)晶（mp.57-59℃）pKa(HB+)8.8水溶液加堿液，析出油狀ProcainepKa(HB+)825合成合成26皮膚刺激性毒副作用藥典規(guī)定：檢測(cè)含量皮膚刺激性藥典規(guī)定：檢測(cè)含量27酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使水解水解性酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使水解水解性28水解成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇–前者80%可隨尿排出，或形成結(jié)合物后排出–后者30%隨尿排出其余可繼續(xù)脫氨、脫羥和氧化后排出酯基水解也是體內(nèi)代謝主要部位水解成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇酯基水解也是體內(nèi)代謝主要29芳伯氨氧化受pH、溫度影響光線、空氣中氧、重金屬離子加速分解，宜避光貯存生產(chǎn)中常加入焦亞硫酸鈉做保護(hù)劑芳伯氨易被氧化芳伯氨易被氧化30Procaine顯芳伯胺的反應(yīng)——在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽——加堿性β-萘酚試液，生成猩紅色偶氮顏料鑒別反應(yīng)Procaine顯芳伯胺的反應(yīng)鑒別反應(yīng)31Procaine無(wú)可卡因的不良反應(yīng)，毒性低，無(wú)成癮性鹽酸鹽的水溶性大，可制成水針劑，具有良好的局部麻醉作用。用于浸潤(rùn)麻醉，硬膜麻醉，腰麻，阻滯麻醉和局部封閉療法。臨床應(yīng)用——至今仍是臨床上廣泛使的局部麻醉藥——Procaine與可卡因相比較麻醉作用強(qiáng)度相對(duì)較低，作用時(shí)間短化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易水解Procaine無(wú)可卡因的不良反應(yīng)，毒性低，無(wú)成癮性臨床應(yīng)用32各種普魯卡因的衍生物苯環(huán)碳鏈氨基側(cè)鏈各種普魯卡因的衍生物苯環(huán)碳鏈氨基側(cè)鏈33苯環(huán)上的變化氯普魯卡因——起效快，效能強(qiáng)，代謝快，副作用低——在苯環(huán)上增加其他取代基，以增加酯基的空間位阻苯環(huán)上的變化氯普魯卡因——起效快，效能強(qiáng)，代謝快，副作用低34羥普魯卡因——作用強(qiáng)，作用時(shí)間長(zhǎng)。用于浸潤(rùn)麻醉奧布卡因——作用強(qiáng)，作用時(shí)間長(zhǎng)。用于眼科表面麻醉羥普魯卡因——作用強(qiáng)，作用時(shí)間長(zhǎng)。用于浸潤(rùn)麻醉奧布卡因——作35——將苯環(huán)對(duì)位氨基的氫以其它烴基取代，增加氨基供電子能力丁卡因——麻醉作用比普魯卡因強(qiáng)10倍，作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3h,穿透力強(qiáng)，無(wú)血管收縮作用——副作用比普魯卡因大，但使用劑量小普魯卡因結(jié)構(gòu)改造中最突出的成就——將苯環(huán)對(duì)位氨基的氫以其它烴基取代，增加氨基供電子能力丁卡36側(cè)鏈氨基的變化布他卡因——比普魯卡因作用強(qiáng)3倍，用于浸潤(rùn)麻醉和表面麻醉——增長(zhǎng)碳鏈，或在側(cè)鏈上引入支鏈烴基側(cè)鏈氨基的變化布他卡因——比普魯卡因作用強(qiáng)3倍，用于浸潤(rùn)麻37徒托卡因——麻醉作用強(qiáng)。二甲卡因（地美卡因）——與徒托卡因作用相似。徒托卡因——麻醉作用強(qiáng)。二甲卡因（地美卡因）——與徒托卡因作38電子等排體置換硫卡因——比普魯卡因作用強(qiáng)，毒性大，用于浸潤(rùn)麻醉和表面麻醉——將羧酸酯基中的—O—以—S—、—NH—來(lái)代替脂溶性增大，顯效快電子等排體置換硫卡因——比普魯卡因作用強(qiáng)，毒性大，用于浸潤(rùn)39普魯卡因胺——水溶液比普魯卡因穩(wěn)定，局麻作用僅為普魯卡因的1／100，用于治療心律不齊普魯卡因胺——水溶液比普魯卡因穩(wěn)定，局麻作用僅為普魯卡因的140局部麻醉藥2010課件41——酰胺鍵代替酯鍵——氨基和羰基的位置互換使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一部分基本結(jié)構(gòu)二、酰胺類基本結(jié)構(gòu)二、酰胺類42對(duì)氨基苯甲酸酯類酰胺類對(duì)氨基苯甲酸酯類酰胺類43由天然生物堿Isogramine結(jié)構(gòu)的確定導(dǎo)致利多卡因的合成性質(zhì)穩(wěn)定。麻醉作用比普魯卡因強(qiáng)2倍，時(shí)間長(zhǎng)1倍穿透性好，擴(kuò)散性強(qiáng)，無(wú)刺激性?？剐穆墒СＫ幬?。由天然生物堿Isogramine結(jié)構(gòu)的確定導(dǎo)致利多卡因的合成44鹽酸利多卡因LidocaineHydrochloride化學(xué)名稱：N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺鹽酸鹽一水合物2-（Diethylamino）-N-（2，6-dimethylphenyl）acetamidehydrochloridemonohydrate鹽酸利多卡因化學(xué)名稱：N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨45合成合成46酰胺鍵較酯鍵穩(wěn)定兩個(gè)鄰位均有甲基，具空間位阻——使Lidocaine的酸或堿性溶液均不易水解——體內(nèi)酶解的速度比較慢結(jié)構(gòu)特點(diǎn)酰胺鍵較酯鍵穩(wěn)定結(jié)構(gòu)特點(diǎn)47Lidocaine在體內(nèi)大部分由肝臟代謝局部麻醉藥2010課件48

其它酰胺類局部麻醉藥

丙胺卡因

其它酰胺類局部麻醉藥49鹽酸阿替卡因鹽酸阿替卡因50鹽酸羅哌卡因鹽酸羅哌卡因51三、氨基酮類以電子等排體-CH2-代替-O-成酮類化合物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)三、氨基酮類以電子等排體-CH2-代替-O-結(jié)構(gòu)特點(diǎn)52鹽酸達(dá)克羅寧（DyclonineHydrochloride）1-（4-丁氧苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮鹽酸鹽1-（4-Butoxyphenyl）-3-（1-piperidinyl）-1-propanonehydrochloride局部麻醉藥2010課件53REVIEW電子等排體REVIEW電子等排體54很強(qiáng)的表面麻醉作用，對(duì)粘膜穿透力強(qiáng)，見效快，作用較持久毒性較Procaine低只作表面麻醉藥——由于刺激性較大，不宜作靜脈注射和肌肉注射局部麻醉藥2010課件55四、氨基醚類二甲異喹和普莫卡因麻醉作用持久四、氨基醚類二甲異喹和普莫卡因麻醉作用持久56五、氨基甲酸酯類地哌冬和卡比佐卡因五、氨基甲酸酯類地哌冬和卡比佐卡因57局部麻醉藥2010課件58臨床應(yīng)用的大部分局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)可以概括出此類藥物的基本骨架由

親脂性部分（Ⅰ）

中間連接部分（Ⅱ）

親水部分（Ⅲ）第三節(jié)局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系第三節(jié)局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系59

苯環(huán)對(duì)位引入給電子基團(tuán)，如氨基，局麻作用增強(qiáng)，反之減弱。氨基上的氫以烷基取代，麻醉作用增強(qiáng)，但毒性也增加苯環(huán)鄰位、間位若再有其他取代基，如氯、烷氧基，作用時(shí)間延長(zhǎng)芳環(huán)或芳雜環(huán)，以苯環(huán)作用最強(qiáng)

苯環(huán)對(duì)位引入給電子苯環(huán)鄰位、間位若再有其芳環(huán)或芳雜環(huán)，60藥物持續(xù)時(shí)間的次序如下：藥物作用強(qiáng)度的次序:-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-C3作用最強(qiáng)有支鏈取代，作用增強(qiáng)，毒性大。藥物持續(xù)時(shí)間的次序如下：藥物作用強(qiáng)度的次序:-CH2CH2-61

大部分為叔胺，易形成可溶性的鹽類。氮原子上取代基的碳原子總和為3-5時(shí)作用最強(qiáng)。也可為脂環(huán)胺，其中以哌啶的作用最強(qiáng)。

62局部麻醉藥2010課件63第四節(jié)局部麻醉藥的作用機(jī)制第四節(jié)局部麻醉藥的作用機(jī)制64局部麻醉藥的作用機(jī)制

——阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)(Ca++)神經(jīng)細(xì)胞膜的去極化作用神經(jīng)沖動(dòng)Ca++離開Na+迅速和瞬間內(nèi)流產(chǎn)生動(dòng)作電位（傳導(dǎo)發(fā)生）局部麻醉藥局部麻醉藥的作用機(jī)制

——阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)(Ca++65本章主要內(nèi)容本章主要內(nèi)容66課堂練習(xí)課堂練習(xí)67思考題思考題68局部麻醉藥2010課件69第三章

局部麻醉藥

Localanesthetics第三章局部麻醉藥Localanesthetics70麻醉藥：麻醉藥是作用于神經(jīng)系統(tǒng)使其受到抑制，從而起麻醉作用的藥物。麻醉藥：71

局部麻醉藥是指在用藥局部能暫時(shí)地，完全和可逆性地阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，在意識(shí)清醒的條件下，使局部的痛覺和感覺消失，以便進(jìn)行外科手術(shù)的藥物。作用于神經(jīng)末梢及神經(jīng)干。局部麻醉藥是指在用藥局部能暫時(shí)地，完全和可逆性地阻斷72理想局麻藥的條件1.選擇性的作用于神經(jīng)組織,對(duì)鄰近其他組織無(wú)不良作用2.作用強(qiáng)，吸收快，作用時(shí)間長(zhǎng)，毒性小3.作用可恢復(fù)4.可制成水溶液理想局麻藥的條件73局麻藥的吸收作用局麻藥所需要的作用是局部作用，不希望藥物吸收如果局麻藥從給藥部位吸收進(jìn)入血循環(huán)，稱吸收作用吸收作用可引起全身反應(yīng)，這實(shí)際上是局麻藥的不良反應(yīng)——為防止局麻藥的吸收及延長(zhǎng)局麻藥的作用時(shí)間，常在局麻藥液中加入少量腎上腺素。局麻藥的吸收作用局麻藥所需要的作用是局部作用，不希望藥物吸收74不良反應(yīng)1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)2.心血管系統(tǒng)局麻藥直接注射到血管內(nèi)可引起心室顫動(dòng)而死亡。3.過(guò)敏反應(yīng)普魯卡因可引起過(guò)敏反應(yīng)，用藥前皮試。中樞過(guò)度興奮后轉(zhuǎn)為抑制，出現(xiàn)昏迷，呼吸衰竭而死亡。

不良反應(yīng)1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)2.心血管系統(tǒng)3.過(guò)敏反應(yīng)中75局部麻醉五種方法1.表面麻醉（surfaceanesthesia）將藥物涂于粘膜表面，使粘膜下神經(jīng)纖維麻醉。用于眼、鼻、咽喉、氣管、食道、生殖器粘膜淺手術(shù)的麻醉。丁卡因局部麻醉五種方法1.表面麻醉（surfaceanesthe762.浸潤(rùn)麻醉（infiltrationanesthesia）

將藥物注射到皮下或手術(shù)切口部位組織，使局部的神經(jīng)纖維麻醉。普魯卡因、利多卡因

2.浸潤(rùn)麻醉（infiltrationanesthesi773.傳導(dǎo)麻醉（conductionanesthesia)將局麻藥注射到外周神經(jīng)干附近，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)，使該神經(jīng)支配的區(qū)域麻醉。普魯卡因、利多卡因、布比卡因3.傳導(dǎo)麻醉（conductionanesthesia)784.蛛網(wǎng)膜下腔麻醉（subarachnoidalanaesthesia）又稱脊髓麻醉或腰麻（spinalanesthesia)。常用于下腹部和下肢手術(shù)。麻醉范圍廣，易進(jìn)入中樞，吸收可擴(kuò)張血管。

蛛網(wǎng)膜下腔麻醉的主要危險(xiǎn)是呼吸麻痹和血壓下降。血壓下降用麻黃堿預(yù)防。4.蛛網(wǎng)膜下腔麻醉（subarachnoidalanaes795.硬膜外麻醉（epiduralanesthesia）將藥物注射到硬膜外腔，通過(guò)擴(kuò)散，使神經(jīng)根麻醉。5.硬膜外麻醉（epiduralanesthesia）801.為臨床常用的麻醉方法，上下肢手術(shù)2.藥物不擴(kuò)散至腦組織，無(wú)腰麻時(shí)頭痛或腦脊膜刺激現(xiàn)象3.用藥量大，易誤入蛛網(wǎng)膜下腔，引起嚴(yán)重的毒性反應(yīng)4.少量反復(fù)給藥局麻藥的臨床應(yīng)用特點(diǎn)：局麻藥的臨床應(yīng)用特點(diǎn)：81目錄一、局部麻醉藥的發(fā)展過(guò)程二、局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型三、局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系四、局部麻醉藥的作用機(jī)制五、課后思考目錄一、局部麻醉藥的發(fā)展過(guò)程二、局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型三、局部82第一節(jié)局部麻醉藥的發(fā)展古柯樹葉——優(yōu)良局麻藥普魯卡因的發(fā)現(xiàn)過(guò)程（1884-1904）第一節(jié)局部麻醉藥的發(fā)展古柯樹葉——優(yōu)良局麻藥普魯卡因的8316世紀(jì)秘魯人咀嚼古柯樹葉止痛1860年Niemann從古柯樹葉中提取生物堿晶體Cocaine

局麻部位在舌部1884年用于臨床外科手術(shù)副作用：成癮性致變態(tài)反應(yīng)組織刺激性水溶液不穩(wěn)定性可卡因Cocaine16世紀(jì)秘魯人咀嚼古柯樹葉止痛副作用：成癮性可卡因84可卡因的結(jié)構(gòu)苯甲酸酯羧酸甲酯四氫吡咯和六氫吡啶的雙雜環(huán)可卡因的結(jié)構(gòu)苯甲酸酯羧酸甲酯四氫吡咯和六氫吡啶的雙雜環(huán)85對(duì)可卡因的研究++托哌可卡因可卡因愛康寧1.可卡因水解產(chǎn)物均無(wú)局部麻醉作用2.用其他羧酸代替苯甲酸與愛康寧成酯后麻醉作用降低或消失3.從爪哇古柯樹葉中分離得到的生物堿托哌可卡因具有局部麻醉作用（也可以由莨菪酮還原成酯得到）對(duì)可卡因的研究++托哌可卡因可卡因愛康寧1.可卡因水解產(chǎn)物均86對(duì)可卡因的結(jié)構(gòu)改造1.當(dāng)去除氮原子上的甲基后，對(duì)其生理作用無(wú)顯著影響，但將氮原子季銨化則活性喪失2.研究四氫吡咯和六氫吡咯環(huán)的必要性合成的α-優(yōu)卡因和β-優(yōu)卡因都具有局部麻醉作用α-優(yōu)卡因β-優(yōu)卡因3.除去羧酸甲酯基團(tuán)可以消除成癮性對(duì)可卡因的結(jié)構(gòu)改造1.當(dāng)去除氮原子上的甲基后，對(duì)其生理作用無(wú)87從苯佐卡因Benzocaine到普魯卡因Procaine1890年發(fā)現(xiàn)對(duì)氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用。引入羥基則麻醉作用更強(qiáng)但溶解度小，不能注射。與鹽酸成鹽則酸性太強(qiáng)，也不能應(yīng)用。（奧索卡因）（新奧索仿）引入氨基醇合成一系列化合物普魯卡因Procaine從苯佐卡因Benzocaine到普魯卡因Procaine1888局部麻醉藥2010課件89第二節(jié)局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型對(duì)氨基苯甲酸酯類酰胺類氨基酮類氨基醚類氨基甲酸酯類第二節(jié)局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型對(duì)氨基苯甲酸酯類90一、對(duì)氨基苯甲酸酯類鹽酸普魯卡因（又名奴佛卡因）ProcaineHydrochloride化學(xué)名稱：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）-乙酯鹽酸鹽[4-Aminobenzoicacid-2-（diethylamino）ethylesterhydrochloride]一、對(duì)氨基苯甲酸酯類鹽酸普魯卡因（又名奴佛卡因）化學(xué)名稱91構(gòu)成酯的兩部分結(jié)構(gòu)特點(diǎn)苯甲酸氨基醇構(gòu)成酯的兩部分結(jié)構(gòu)特點(diǎn)苯甲酸氨基醇92白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味微苦，隨后有麻痹感mp.154-157℃易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚其2%水溶液pH=5.0-6.5，呈中性反應(yīng)性狀白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味微苦，隨后有麻痹感性狀93水溶液加堿液，析出油狀Procaine放置后形成結(jié)晶（mp.57-59℃）pKa(HB+)8.8水溶液加堿液，析出油狀ProcainepKa(HB+)894合成合成95皮膚刺激性毒副作用藥典規(guī)定：檢測(cè)含量皮膚刺激性藥典規(guī)定：檢測(cè)含量96酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使水解水解性酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使水解水解性97水解成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇–前者80%可隨尿排出，或形成結(jié)合物后排出–后者30%隨尿排出其余可繼續(xù)脫氨、脫羥和氧化后排出酯基水解也是體內(nèi)代謝主要部位水解成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇酯基水解也是體內(nèi)代謝主要98芳伯氨氧化受pH、溫度影響光線、空氣中氧、重金屬離子加速分解，宜避光貯存生產(chǎn)中常加入焦亞硫酸鈉做保護(hù)劑芳伯氨易被氧化芳伯氨易被氧化99Procaine顯芳伯胺的反應(yīng)——在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽——加堿性β-萘酚試液，生成猩紅色偶氮顏料鑒別反應(yīng)Procaine顯芳伯胺的反應(yīng)鑒別反應(yīng)100Procaine無(wú)可卡因的不良反應(yīng)，毒性低，無(wú)成癮性鹽酸鹽的水溶性大，可制成水針劑，具有良好的局部麻醉作用。用于浸潤(rùn)麻醉，硬膜麻醉，腰麻，阻滯麻醉和局部封閉療法。臨床應(yīng)用——至今仍是臨床上廣泛使的局部麻醉藥——Procaine與可卡因相比較麻醉作用強(qiáng)度相對(duì)較低，作用時(shí)間短化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易水解Procaine無(wú)可卡因的不良反應(yīng)，毒性低，無(wú)成癮性臨床應(yīng)用101各種普魯卡因的衍生物苯環(huán)碳鏈氨基側(cè)鏈各種普魯卡因的衍生物苯環(huán)碳鏈氨基側(cè)鏈102苯環(huán)上的變化氯普魯卡因——起效快，效能強(qiáng)，代謝快，副作用低——在苯環(huán)上增加其他取代基，以增加酯基的空間位阻苯環(huán)上的變化氯普魯卡因——起效快，效能強(qiáng)，代謝快，副作用低103羥普魯卡因——作用強(qiáng)，作用時(shí)間長(zhǎng)。用于浸潤(rùn)麻醉奧布卡因——作用強(qiáng)，作用時(shí)間長(zhǎng)。用于眼科表面麻醉羥普魯卡因——作用強(qiáng)，作用時(shí)間長(zhǎng)。用于浸潤(rùn)麻醉奧布卡因——作104——將苯環(huán)對(duì)位氨基的氫以其它烴基取代，增加氨基供電子能力丁卡因——麻醉作用比普魯卡因強(qiáng)10倍，作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3h,穿透力強(qiáng)，無(wú)血管收縮作用——副作用比普魯卡因大，但使用劑量小普魯卡因結(jié)構(gòu)改造中最突出的成就——將苯環(huán)對(duì)位氨基的氫以其它烴基取代，增加氨基供電子能力丁卡105側(cè)鏈氨基的變化布他卡因——比普魯卡因作用強(qiáng)3倍，用于浸潤(rùn)麻醉和表面麻醉——增長(zhǎng)碳鏈，或在側(cè)鏈上引入支鏈烴基側(cè)鏈氨基的變化布他卡因——比普魯卡因作用強(qiáng)3倍，用于浸潤(rùn)麻106徒托卡因——麻醉作用強(qiáng)。二甲卡因（地美卡因）——與徒托卡因作用相似。徒托卡因——麻醉作用強(qiáng)。二甲卡因（地美卡因）——與徒托卡因作107電子等排體置換硫卡因——比普魯卡因作用強(qiáng)，毒性大，用于浸潤(rùn)麻醉和表面麻醉——將羧酸酯基中的—O—以—S—、—NH—來(lái)代替脂溶性增大，顯效快電子等排體置換硫卡因——比普魯卡因作用強(qiáng)，毒性大，用于浸潤(rùn)108普魯卡因胺——水溶液比普魯卡因穩(wěn)定，局麻作用僅為普魯卡因的1／100，用于治療心律不齊普魯卡因胺——水溶液比普魯卡因穩(wěn)定，局麻作用僅為普魯卡因的1109局部麻醉藥2010課件110——酰胺鍵代替酯鍵——氨基和羰基的位置互換使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一部分基本結(jié)構(gòu)二、酰胺類基本結(jié)構(gòu)二、酰胺類111對(duì)氨基苯甲酸酯類酰胺類對(duì)氨基苯甲酸酯類酰胺類112由天然生物堿Isogramine結(jié)構(gòu)的確定導(dǎo)致利多卡因的合成性質(zhì)穩(wěn)定。麻醉作用比普魯卡因強(qiáng)2倍，時(shí)間長(zhǎng)1倍穿透性好，擴(kuò)散性強(qiáng)，無(wú)刺激性?？剐穆墒СＫ幬?。由天然生物堿Isogramine結(jié)構(gòu)的確定導(dǎo)致利多卡因的合成113鹽酸利多卡因LidocaineHydrochloride化學(xué)名稱：N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺鹽酸鹽一水合物2-（Diethylamino）-N-（2，6-dimethylphenyl）acetamidehydrochloridemonohydrate鹽酸利多卡因化學(xué)名稱：N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨114合成合成115酰胺鍵較酯鍵穩(wěn)定兩個(gè)鄰位均有甲基，具空間位阻——使Lidocaine的酸或堿性溶液均不易水解——體內(nèi)酶解的速度比較慢結(jié)構(gòu)特點(diǎn)酰胺鍵較酯鍵穩(wěn)定結(jié)構(gòu)特點(diǎn)116Lidocaine在體內(nèi)大部分由肝臟代謝局部麻醉藥2010課件117

其它酰胺類局部麻醉藥

丙胺卡因

其它酰胺類局部麻醉藥118鹽酸阿替卡因鹽酸阿替卡因119鹽酸羅哌卡因鹽酸羅哌卡因120三、氨基酮類以電子等排體-CH2-代替-O-成