ACS抗凝與出血風(fēng)險(xiǎn)的再認(rèn)識(shí)濟(jì)南

ACS患者的抗栓治療近20年的變化:療效提高的同時(shí)出血問題隨之增加16-20%12-15%8-12%6-10%4-8%Death/MI出血1988ASA1992ASA+Heparin1998ASA+Heparin+Anti-

GPIIB/IIIA2003ASA+LMWH+Clopidogrel+InterventionWithpermissionfromChristopherCannon<1988

出血易感人群及相關(guān)因素患者年齡（歲）<55Yang.JACC46:149055-6465-74>75輸血率根據(jù)抗凝和抗血小板藥物使用情況，

評(píng)價(jià)年齡與輸血的關(guān)系:CRUSADE注冊(cè)研究(n=2074)(n=2063)(n=714)(n=5879)(n=1955)(n=178)普通肝素

低分子肝素

血小板糖蛋白(GP)

IIb/IIIa拮抗劑治療:大出血(%)(n=2073)(n=2327)(n=3998)(n=237)(n=922)AlexanderJAMA2004;294:3108藥物劑量與大出血OASIS-5研究:肌酐清除率與9天大出血發(fā)生率之間的關(guān)系肌酐清除率(ml/min)大出血501001502000.020.040.060.08依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉SYNERGY研究表明從一種抗凝血藥

轉(zhuǎn)換為令一種會(huì)使TIMI大出血風(fēng)險(xiǎn)增加2倍TheSYNERGYTrialInvestigatorsetal.JAMA2004;292:45-54Mahaffeyetal.AmHeartJ2005;149:581-90UFH

依諾肝素0全部

n=9978未轉(zhuǎn)換抗凝藥

n=9180轉(zhuǎn)換抗凝藥

n=7985101520患者比例(%)TIMI大出血針對(duì)10,027例具有高風(fēng)險(xiǎn)心肌缺血并發(fā)癥的UA/NSTEMI患者給予早期侵入治療的隨機(jī)開放研究ACS患者大出血的多變量模型Moscucci.EurHeartJ2003;24:1815變量經(jīng)校正的比值比P值年齡(每10歲遞增)1.220.0002女性1.360.0116腎功能不全病史1.530.0062出血史2.180.014用GPIIb/IIIa拮抗劑經(jīng)皮介入治療1.862.24<0.001

<0.0001

ACS患者出血導(dǎo)致不良預(yù)后5.13.05.37.018.616.115.322.801020304050總體不穩(wěn)定心絞痛非ST段抬高型MIST段抬高型MI死亡率

(%)未大出血大出血********P<0.001**MoscucciMetal.EurHeartJ2003;24:1815-23.

ACS患者大出血院內(nèi)死亡率基于出血的30天死亡事件

OASIS注冊(cè)、OASIS-2及CURE研究(n=34146)

EikelboomCirculation2006;114:774-782;publishedonlineAugust142006

風(fēng)險(xiǎn)5倍

02468101214051015202530出血未出血累計(jì)事件發(fā)生率(%)33676334193315732990328793276932710470459440430420410408天風(fēng)險(xiǎn)患者例數(shù)未出血出血ACS患者大出血

與院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)Moscuccietal.EurHeartJ2003;24:1815-2324,045ACS患者參加GRACE注冊(cè)*Afteradjustmentforcomorbidities,clinicalpresentation,andhospitaltherapies**p<0.001fordifferencesinunadjusteddeathratesOR(95%CI)

1.64(1.18to2.28)*0所有ACSUANSTEMISTEMI10203040********16.15.315.37.022.8院內(nèi)死亡率(%)院內(nèi)大出血Yes

NoNSTEMI患者出血

與30天的存活率下降有關(guān)Raoetal.AmJCardiol2005;96:1200-1206N=26,452ACS患者來自GUSTOIIb,PURSUIT和PARAGONA&B研究Log-rankpvaluesare0.0001forall4categories,0.20dbleeding,0.0001

formildvs.moderatebleeding,and0.001formoderatevs.severebleeding.AdjustedHR

(95%CI)%Death 2.9% 1.03.5% 1.6(1.3-1.9)5.9% 2.7(2.3-3.4)25.7% 10.6(8.3-13.6)GUSTO出血無輕度中度重度0510152025300.700.750.800.850.900.951.00存活天數(shù)累積存活率(%)UA/NSTEMI患者出血

與6個(gè)月死亡率增加相關(guān)Raoetal.AmJCardiol2005;96:1200-1206N=26,452ACS患者來自GUSTOIIb,PURSUIT和PARAGONA&B研究

未調(diào)整死亡率

調(diào)整的HR(95%CI)無出血

5.2%(983/18,886) 1.0輕度出血 6.3%(273/4358) 1.4(1.2-1.6)中度出血

9.9%(253/2566) 2.1(1.8-2.4)重度出血

35.1%(107/305) 7.5(6.1-9.3)HazardRatioGUSTO出血-5151510UA/NSTEMI患者操作相關(guān)或操作無關(guān)的出血

與30天死亡率增加相關(guān)Raoetal.AmJCardiol2005;96:1200-1206操作相關(guān)

GUSTO出血操作無關(guān)

GUSTO出血死亡風(fēng)險(xiǎn)(HazardRatio)無1.0輕度1.3重度16.505201015無1.0輕度2.1中度2.5重度10.9中度3.7N=26,452ACS患者來自GUSTOIIb,PURSUIT和PARAGONA&B研究UA/NSTEMI患者輸血與30天死亡率相關(guān)Raoetal.JAMA2004;292:1555-62N=24,112ACS患者來自GUSTOIIb,PURSUIT和PARAGON研究*Adjustedforbaselinecharacteristics,bleedingandtransfusionpropensityandnadirhematocritHR=3.94*;

95%CI:3.26to4.7530天死亡率輸血未輸血累積死亡率(%)Log-rankp<0.00100.020.040.060.080.1051015202530天8.00%3.08%院內(nèi)死亡30天內(nèi)死亡

6個(gè)月內(nèi)死亡ACS患者出血

與下面事件增加顯著相關(guān):

ACS患者抗栓治療的凈收益收益血栓事件風(fēng)險(xiǎn)出血關(guān)鍵影響因素抗栓治療:

ASA,UFH,LMWH,GPIIb/IIIa,氯吡格雷,溶栓藥,聯(lián)合用藥患者因素(高齡,腎功能下降等)操作方式

ACS患者出血使死亡率升高的機(jī)制血流動(dòng)力學(xué)障礙交感神經(jīng)興奮狀態(tài)輸血誘發(fā)的微循環(huán)失調(diào)、NO耗竭、免疫作用炎癥反應(yīng)停用抗血栓藥

出血的評(píng)估CRUSADE評(píng)分基礎(chǔ)項(xiàng)目變量推導(dǎo)隊(duì)列(N=71,277)驗(yàn)證隊(duì)列(N=17,857)

年齡(歲)*67.0(56.0,79.0)67.0(56.0,79.0)

性別60.2%60.3%

有冠狀動(dòng)脈家族史33.9%33.9%

高血壓史70.5%70.6%

糖尿病32.7%32.5%

血管疾病史18.4%18.1%

抽煙/抽煙史28.4%27.8%

高脂血癥52.0%51.7%

既往心肌梗死史28.1%27.9%

既往CABG18.2%18.5%

基線HCT(%)*40.7(36.5,44.2)40.7(36.6,44.1)CrCl(mL/min)*?70.3(43,8,101.9)70.8(44.0,102.0)

院內(nèi)事件

死亡>48小時(shí)

2.7%2.6%

大出血9.4%9.6%Circulation.2009;119:1873-1882出血評(píng)估的指征

變量2推導(dǎo)隊(duì)列OR95%CI驗(yàn)證隊(duì)列OR95%CI

基線HCT<36%(vs.≥36%)434.62.282.11-2.462.171.92-2.44CrCl(每10mL/min下降)40-9-1.13

心率(每10bpm增加)159.21.081.07-1.101.091.07-1.12

女性77.81.311.23-1.391.331.19-1.50

心衰體征5-1.311.131.01-1.28

既往血管疾病2-1.271.100.98-1.24

糖尿病0-2-1.40SBP≤110mmHg(vs.110-180)12.61.261.16-1.361.271.10-1.47SBP≥180mmHg(vs.110-180)1.241.14-1.351.181.02-1.37c-Statistic0.720.71Circulation.2009;119:1873-1882預(yù)估范圍分?jǐn)?shù)基線血細(xì)胞比容(%)<3131-33.934-36.937-39.9≥4097320肌酐清除率(mL/min)≤15>15-30>30-60>60-90>90-120>1203935281770心率(bpm)≤7071-8081-9091-100101-110111-120≥121013681011性別男性女性08心力衰竭體征是否07血管疾病病史否是06糖尿病否是06收縮壓(mmHg)≤9091-100101-120121-180181-200≥2011085135CRUSADE出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)表注:血管疾病病史指PAD或卒中病史

Circulation.2009;119:1873-1882風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)*風(fēng)險(xiǎn)N最低分最高分出血率很低19,4861203.1%低12,54521305.5%中度11,53031408.6%高10,961415011.9%很高15,210519119.5%*TheCRUSADEBleedingScoretoAssessBaselineRiskofMajorBleedinginNon–ST-SegmentElevationMyocardialInfarctionCirculation.2009;119:1873-1882大出血或嚴(yán)重出血的定義血紅蛋白下降2g/dL或至少需輸血2個(gè)單位或某個(gè)重要臟器有明顯的出血（顱內(nèi)、椎管內(nèi)、眼內(nèi)、腹膜后、關(guān)節(jié)內(nèi)或心包,或伴發(fā)骨筋膜室綜合征的肌肉內(nèi)出血）或致死性的出血出血明顯且血紅蛋白下降>5g/dL或顱內(nèi)出血TIMI至少需輸血2個(gè)單位，需要手術(shù)治療，顱內(nèi)或眼內(nèi)出血OASIS血流動(dòng)力學(xué)障礙或顱內(nèi)出血GUSTO出血定義研究名稱ISTH

ACS出血的處理出血事件病因治療危險(xiǎn)因素或誘發(fā)因素停藥或減量明確減少出血的藥物（GI出血應(yīng)用PPI）特異性拮抗藥物華法林維生素K(INR)

肝素100u＝魚精蛋白1mg

低分子肝素:魚精蛋白部分拮抗

出血事件病因治療魚精蛋白只中和低分子肝素60％的抗因子Xa活性

ACCP7:

低分子肝素<8小時(shí),100抗因子Xa單位=1mg魚精蛋白出血繼續(xù),100抗因子Xa單位=0.5mg魚精蛋白

一般止血藥物促進(jìn)凝血活性的止血藥維生素K、醋酸去氨加壓素、巴曲酶（立止血）、硫酸魚精蛋白抗纖溶藥

氨基已酸、氨甲苯酸、止血芳酸、氨甲環(huán)酸、抑肽酶血管止血藥

酚磺乙胺、止血敏、安洛血（卡絡(luò)柳鈉）、蘆丁局部止血藥

凝血酶、氧化纖維素、吸收性明膠海綿血液制品全血與新鮮冷凍血漿凝血酶原復(fù)合物凝血因子血小板濃縮液

預(yù)防出血可以改善長(zhǎng)期預(yù)后OASIS5:

41個(gè)國(guó)家、多中心隨機(jī)雙盲研究20,078UA/NSTEMI患者磺達(dá)肝癸鈉2.5mgs.c.odupto8days隨機(jī)化依諾肝素1mg/kgs.c.bidfor2-8days1mg/kgs.c.odifClCr<30mL/min2.OASIS5Investigators.NEnglJMed1464-76

納入統(tǒng)計(jì)分析20,066(99.9%)

第9天失訪9:磺達(dá)肝癸鈉:n=7

依諾肝素:n=5阿司匹林、氯吡格雷、GPIIb/IIIa抑制劑根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)際情況制定導(dǎo)管/PCI計(jì)劃OASIS5研究治療9天的大出血風(fēng)險(xiǎn)

磺達(dá)肝癸鈉與依諾肝素相比，降低大出血風(fēng)險(xiǎn)48%時(shí)間（天）累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)0.00.010.020.030.040123456789風(fēng)險(xiǎn)比0.5395%CI0.45-0.62P<<0.00001OASIS5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464-76依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉出血發(fā)生率降低，可以改善長(zhǎng)期預(yù)后

磺達(dá)肝癸鈉與依諾肝素相比，降低死亡事件主要終點(diǎn)17%時(shí)間（天）累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)0.00.010.020.03036912151821242730風(fēng)險(xiǎn)比0.83P=0.022依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉OASIS5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464-76OASIS5研究治療30天死亡事件使用UFH后明顯避免磺達(dá)肝癸鈉的導(dǎo)管相關(guān)血栓依諾肝素全部8例(發(fā)生率:8/3104=0.26%)6例發(fā)生在PCI前6小時(shí)內(nèi)使用依諾肝素而未加用UFH(發(fā)生率:6/1431=0.4%)1例為接受研究規(guī)定UFH的患者1例PCI的時(shí)間不能確定磺達(dá)肝癸鈉全部29例(依照研究方案沒有常規(guī)給予UFH)發(fā)生率:29/3135=0.9%PCI術(shù)前加用開放標(biāo)簽UFH（50-60IU/kg,平均4340IU）后沒有導(dǎo)管血栓發(fā)生OASIS5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464-76Mehtaetal.JACC2006;abstract821-5磺達(dá)肝癸鈉加用UFH(平均5000U)后無任何導(dǎo)管血栓FUTURA--OASIS8試驗(yàn)的目的主要目的:確定接受磺達(dá)肝癸鈉治療的NSTE-ACS患者PCI術(shù)中，固定低劑量與ACT監(jiān)測(cè)調(diào)整劑量UFH比較，是否降低圍PCI出血和血管通路并發(fā)癥發(fā)生次要目的:確定FUTURA(磺達(dá)肝癸鈉加普通肝素)大出血發(fā)生率是否高于OASIS5PCI(單用磺達(dá)肝癸鈉)人群*圍PCI定義為PCI后48小時(shí)內(nèi)研究設(shè)計(jì)NSTEACSFonda2.5mgsc造影

無PCI隨訪30天造影并PCIR標(biāo)準(zhǔn)劑量普通肝素(85U/kg或60U/kg聯(lián)用

GPIIb/IIIa)

ACT監(jiān)控*隨訪30天低劑量普通肝素(50U/kg不考慮GPIIb/IIIa)–

無ACT監(jiān)控隨訪30天符合以下至少兩項(xiàng):

年齡>60

生物標(biāo)記物升高

ECG改變由于臨床病情不穩(wěn)定，需要緊急冠脈造影(<120min)的不納入。PCI術(shù)中輔加治療雙盲登記*ACT監(jiān)控符合當(dāng)前指南擬72小時(shí)內(nèi)進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影/PCI觀察終點(diǎn)主要終點(diǎn):PCI圍手術(shù)期出血或主要血管通路并發(fā)癥關(guān)鍵次要終點(diǎn):PCI圍手術(shù)期大出血，30天死亡、心肌梗死或靶血管血運(yùn)重建30天隨訪完成率99.9%

研究終點(diǎn)的定義大出血(OASIS5)

致命性的

癥狀性顱內(nèi)出血（ICH）

腹膜后出血

眼內(nèi)出血以致視力喪失

需要外科干預(yù)

Hb下降≥3g/dL

輸血>2單位RBCs小出血任何其他的明顯出血以致輸血1單位或抗栓治療中止。主要血管通路并發(fā)癥

大血腫(≥5cm或需要干預(yù)的)

需要治療的假性動(dòng)脈瘤

動(dòng)－靜脈瘺

其他血管通路處相關(guān)的手術(shù)基線特征標(biāo)準(zhǔn)劑量UFHN=1002低劑量UFHN=1024年齡(歲)65.565.3男(%)68.567.3糖尿病(%)27.926.1ECG改變(%)74.675.3肌鈣蛋白I或T的升高(%)78.881.3阿司匹林(%)96.195.4氯吡格雷(%)96.394.6GPIIb/IIIa

的應(yīng)用(%)26.425.8股動(dòng)脈穿刺(%)62.464.2支架放置(%)94.093.7時(shí)間，中位數(shù)(IQR)標(biāo)準(zhǔn)劑量UFHN=1002低劑量UFHN=1024癥狀出現(xiàn)距PCI術(shù)時(shí)間(小時(shí))27(16-42)28(17-43)最后一次使用磺達(dá)肝癸鈉距PCI術(shù)（小時(shí)）4:07(2:43-14:20)4:26(2:45-14:44)磺達(dá)肝癸鈉應(yīng)用時(shí)間（天）3(2-5)3(2-5)住院時(shí)間（天）4(3-7)4(3-7)PCI術(shù)中ACT監(jiān)測(cè)未使用IIb/IIIa抑制劑使用IIb/IIIa抑制劑監(jiān)測(cè)儀器標(biāo)準(zhǔn)劑量組300-350s200sHemochron/HemochronJrdevice,InternationalTechnidyneCorp250-300s200sHemotech,MedtronicHemotec低劑量組不調(diào)整UFH劑量，如手術(shù)時(shí)間超過一小時(shí)按40U/kg添加UFHACT(S),中位數(shù)（IQR）標(biāo)準(zhǔn)劑量（n=1002）低劑量(n＝1024)起始值318(271-368)268(230-313)最大值333(300-380)273(236-324)終末值331(300-379)265(229-313)PCI術(shù)中給予UFH首劑5分鐘后開始測(cè)量ACT，標(biāo)準(zhǔn)劑量組術(shù)中按ACT調(diào)整劑量PCI術(shù)中肝素使用情況UFH劑量,中位數(shù)（IQR）標(biāo)準(zhǔn)劑量（n=1002）低劑量(n=1024)U/kg85(82-88)50(48-51)總計(jì)（U）6400(5200-8000)3800(3200-4400)追加UFH例數(shù)，N(%)227(22.7)82(8)48小時(shí)的主要終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)劑量UFH(n=1002)低劑量UFH(n=1024)OR95%CIPPCI圍手術(shù)期

大出血,小出血和血管通路并發(fā)癥5.8%4.7%0.800.54-1.190.27組成:

大出血1.2%1.4%1.140.53-2.490.73

小出血1.7%0.7%0.400.16-0.970.04主要血管通道通路并發(fā)癥4.3%3.2%0.740.47-1.180.2130天時(shí)次要終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)劑量UFH(n=1002)低劑量UFH(n=1024)OR95%CIP

PCI圍手術(shù)期

大出血，

死亡,心梗,靶血管血運(yùn)重建3.9%5.8%1.511.00-2.280.05死亡,心梗,靶血管血運(yùn)重建2.9%4.5%1.580.98-2.530.06

死亡0.6%0.8%1.310.45-3.78心梗2.5%3.0%1.220.72-2.08靶血管血運(yùn)重建（TVR）0.3%0.9%2.950.80-10.9支架血栓0.5%1.2%2.360.83-6.730.11導(dǎo)管血栓0.1%0.5%*4.910.57-42.10.15*Oneeventoccurredduringcoronaryangiographyafterrandomization30天時(shí)的終點(diǎn)事件不同年齡，性別，GPIIb/IIIa,BMI,CrCl,動(dòng)脈穿刺部位結(jié)果一致低劑量組2.2%vs.標(biāo)準(zhǔn)劑量組1.8%,HR1.20(95%CI0.64-2.23,p=0.57)30天時(shí)大出血Days3691215182124273036912151821242730000.00.010.020.030.040.05標(biāo)準(zhǔn)劑量低劑量No.atRisk標(biāo)準(zhǔn)劑量低劑量1002986981980980978102410021001998997994Days0369121518212427300369121518212427300.00.010.020.030.040.0530天時(shí)死亡/心梗/目標(biāo)血管重建標(biāo)準(zhǔn)劑量低劑量No.atRisk標(biāo)準(zhǔn)劑量低劑量10029809759759749711024997988982981978低劑量組4.5%vs.標(biāo)準(zhǔn)劑量2.9%HR1.56(95%CI0.98-2.48,p=0.06)與OASIS5大出血事件發(fā)生率比較

(PCI后<48h)大出血發(fā)生率(95%CI)OASIS5PCI磺達(dá)肝癸鈉大出血發(fā)生率OASIS5PCI依諾肝素大出血發(fā)生率FUTURA標(biāo)準(zhǔn)劑量UFH1.1%(0.6-2.1)1.5%3.6%FUTURA低劑量UFH1.2%(0.6-2.2)標(biāo)準(zhǔn)劑量普通肝素+磺達(dá)肝癸鈉不會(huì)增加圍PCI大出血的發(fā)生率；大出血發(fā)生率顯著低于依諾肝素小