中藥制劑的穩(wěn)定性

第十八章中藥制劑的穩(wěn)定性第一節(jié)影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化措施一、影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素1制劑的分解可按零級、一級和偽一級反應(yīng)處理。零級、一級反應(yīng)藥物濃度隨時間變化的方程分別為：（零級反應(yīng)）（18-1）（一級反應(yīng)）（18-2）式中，C—起始濃度，t—時間，C—經(jīng)過t時間后反應(yīng)物的濃度，k—反應(yīng)速度常數(shù)。0影響藥物化學(xué)降解反應(yīng)速度的因素有藥物濃度、溫度、pH值、水分、光線等。在制劑穩(wěn)定性研究中，將藥物含量降低50%所需的時間稱為半衰期，用t表示；1/2藥物含量降低10%所需的時間稱為有效期，用t表示。一級反應(yīng)的有效期和半衰期按以下公式計算。0.9（18-4）（18-5）由式18-3和式18-4可知，一級反應(yīng)的有效期和半衰期與制劑中藥物的初濃度無關(guān)，而與速度常數(shù)k值成反比。最佳選擇題某藥物按一級反應(yīng)降解，若K=0.000248（-1），則該藥物的有效期為（）25℃A.279天 B.375天C.425天 D.516天E.2794天『正確答案』C2.藥物的化學(xué)降解類型（1）易水解藥物①酯類藥物②酰胺類藥物③苷類藥物（2）易氧化藥物配伍選擇題①具有酚羥基或潛在酚羥基的藥物②含有不飽和碳鏈的油脂、揮發(fā)油等。A.水解 B.氧化C.異構(gòu)化 D.聚合 E.脫羧洋地黃酊中主成分不穩(wěn)定的主要原因在于其易（制劑中穿心蓮內(nèi)酯不穩(wěn)定的主要原因在于其易（制劑中黃芩苷不穩(wěn)定的主要原因在于其易（）『正確答案』AAB3.影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素處方因素 ①pH的影響 ②溶劑、基質(zhì)及其他輔料的影響制劑工藝的影響貯藏條件的影響 ①溫度 ②光線③氧氣和金屬離子 ④濕度和水分 ⑤包裝材4.制劑的包裝與貯藏要求遮光：用不透光的容器包裝，例如棕色容器或黑色包裝材料包裹的無色透明、半透明容器。密閉：將容器密閉，以防止塵土及異物進入。密封：將容器密封，以防止風(fēng)化、吸潮、揮發(fā)或異物進入。熔封或嚴(yán)封：將容器熔封或用適宜的材料嚴(yán)封，以防止空氣與水分的侵入并防止污染。陰涼處：貯藏溫度不超過20℃。涼暗處：在避光條件下貯藏且溫度不超過20℃。冷處：貯藏溫度為2～20℃。常溫：貯藏溫度為10～30℃。二、提高中藥制劑穩(wěn)定性的方法1.延緩藥物水解的方法（1）調(diào)節(jié)pH（2）降低溫度（3）改變?nèi)軇?）制成干燥固體2.防止藥物氧化的方法（1）降低溫度（2）避光（3）驅(qū)逐氧氣 （4）添加抗氧劑（5）控制微量金屬離子（6）調(diào)節(jié)pH第二節(jié)中藥制劑穩(wěn)定性試驗一、試驗?zāi)康?、要求與考察項目1.試驗?zāi)康陌b、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期。2.試驗要求穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗。影響因素試驗用1批制劑進行，加速試驗3100001000010制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與臨床前研究、臨床試驗和規(guī)模生產(chǎn)所使用的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。加速試驗與長期試驗所用制劑的包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。藥物穩(wěn)定性試驗應(yīng)采用專屬性強、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法。33.考察項目：穩(wěn)定性試驗的考察項目因劑型不同而不同。二、試驗方法（一）加速試驗1.藥典法進、質(zhì)量研究、包裝改進、運輸、貯藏提供必要的資料。340℃±2℃75%±5%61236在上述條件下，如6個月內(nèi)供試制劑穩(wěn)定性試驗檢測項目不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)規(guī)定，則應(yīng)在中間條件（溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%）下加速試驗6個月。溶液劑、注射劑等含有水性介質(zhì)的制劑可不要求相對濕度，其他條件同上。對溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計只能在冰箱25℃±2℃60%±10%，630℃±2℃65%±5%6對于包裝在半透明容器中的藥物制劑，如低密度聚乙烯制備的輸液袋、眼用制劑容器，則應(yīng)在溫度40℃±2℃25%±5%（可用CHCOOK·1.5HO）進行試驗。3 22.經(jīng)典恒溫法該方法僅作為預(yù)試驗研究用，可預(yù)估藥物制劑的有效期，其結(jié)果僅供藥物制劑穩(wěn)定性試驗參考。實驗步驟：①預(yù)試驗確立反應(yīng)制劑穩(wěn)定性的指標(biāo)性成分及含量測定方法；②選定4～5個實驗加速溫度和間隔取樣時間，測定不同溫度加速試驗條件下，不同取樣中指標(biāo)性成分的含量，經(jīng)lgC-t圖解確定為一級反應(yīng)后，再經(jīng)線性回歸，求出各溫度下的反應(yīng)速度常數(shù)K值；③經(jīng)lgK-1/T25℃時K④計算25℃時藥物分解102）。（二）長期試驗試驗?zāi)康臑橹朴喫幤返挠行谔峁┮罁?jù)。2.試驗方法溫度25℃±2℃，相60%±10%30℃±2℃，相對濕度65%±5%1203691212個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18243606℃±2℃1212對于包裝在半透性容器中的藥物制劑，則應(yīng)在溫度25℃±2℃，相對濕度40%±5%，或溫度30℃±20C，35%±5%的條件下進行。此外，有些中藥制劑還應(yīng)考察臨用時配制和使用過程中的穩(wěn)定性。最佳選擇題長期穩(wěn)定性試驗常規(guī)試驗溫度是（）A.6℃±2℃ B.10℃±2℃ C.25℃±2℃ D.30℃±2℃ E.40℃±2℃ C（三）影響因素試驗1.高溫試驗（一般樣品攤成≤5mm≤10mm厚的薄層60℃1051040℃條件下同法進行試驗。若60℃條件下供試品無明顯變化，則不再進40℃試驗。吸濕試驗 （1）高濕度試驗 （2）藥物的引濕性試引濕特征描述與引濕性增重的界定如下：潮解：吸收足量水分形成液體。極具引濕性：引濕增重不小于15%。有引濕性：引濕增重小于15%但不小于2%。20.2無或幾乎無引濕性：引濕增重小于0.2%。（CRH）。CRH值越大，越不易吸濕；CRH值越小，越易吸濕。3.強光照射試驗供試品開口放在裝有日光燈或鏑燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，于照度4500lx±500lx的條件下放置10510的外觀變化。棕色玻璃對于波長290～450nm橙色和褐色軟膠囊也有較好的遮光性能，可增加對光敏感藥物的穩(wěn)定性。4.其他試驗根據(jù)藥物性質(zhì)，必要時可設(shè)計試驗探討pH值、氧以及其他條件對藥物穩(wěn)定性的影響。中藥固體制劑的防濕措施：①減少制劑原料特別是中藥干浸膏中水溶性的雜質(zhì)、黏液質(zhì)、蛋白質(zhì)、淀粉等；②加入適宜輔料或制成顆粒，