EASLEASDEASO臨床實踐指南NAFLD的管理建議解讀

2016EASL/EASD/EASO臨床實踐指南：

NAFLD的管理解讀Draft1指南概述及更新要點2NAFLD篩查3NAFLD診斷4NAFLD治療方法主要內(nèi)容

在西方國家，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是最為常見的肝臟損害由于診斷的方法、年齡、性別、種族有所不同，NAFLD對成年人的影響范圍達到17%-46%不同篩查方法的患病率：NAFLD患病率VernonG,etal.AlimentPharmacolTher2011;34:274–285.MarchesiniG,etal.JHepatol2015;62:15–17.20-86/1000人?年34/1000人?年肝酶/超聲氫核磁共振波譜（1H-MRS）NAFLD的患病率篩查方法NAFLD疾病進程非酒精性脂肪肝（NAFL）脂肪變性脂肪變性伴輕微小葉炎癥非酒精性脂肪性肝炎（NASH）肝細胞癌（HCC）早期NASH：無或輕度（F0-F1)纖維化纖維化NASH：顯著(≥F2）或進展性(≥F3）纖維化NASH-肝硬化(F4)EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDiseaseNAFLD是緩慢進行性疾病，20%的肝纖維化會迅速惡化在患有動脈高血壓的情況下進展速率加倍，針對纖維化伴高血壓的NASH患者，應(yīng)進行更密切的監(jiān)測NAFLD纖維化進展SinghS,etal.ClinGastroenterolHepatol2015;13:643–654,e641–e649;quize639–e640.纖維化階段/年肝纖維化分期F0的患者纖維化進展速率肝纖維化進展一階段用時時間/年NAFLD并發(fā)癥心血管疾病(CVD)心血管事件是影響NAFLD

患者預(yù)后的主要因素，因此應(yīng)對所有NAFLD患者進行心血管系統(tǒng)篩查，至少應(yīng)對患者心血管事件風(fēng)險進行評估HCC肝細胞癌可發(fā)生于尚未進展至肝硬化的NAFLD患者，NAFLD是肝細胞癌的危險因素，且PNPLA3rs738409（C>G）基因多態(tài)性可增加這種危險，但目前對肝細胞癌的篩查時機及成本效益尚無推薦意見其他肝外疾病慢性腎病、結(jié)直腸癌、代謝性骨?。ňS生素D缺乏、骨質(zhì)疏松癥）、其他代謝疾病EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDisease2016年4月6日，EASL、EASD和EASO聯(lián)合發(fā)布首部歐盟國家《NAFLD臨床實踐指南》，該指南對NAFLD的篩查、診斷和治療共提出38條推薦意見EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDiseaseEASL/EASD/EASO《NAFLD臨床實踐指南》NAFLD臨床實踐指南更新情況最新指南提到糖尿病/代謝綜合征（MetS）患者應(yīng)進行脂肪肝篩查指南加入非侵入性診斷方法，減少進行肝臟活檢的使用吡格列酮、維生素E或二者聯(lián)合可用于NASH

患者的治療部分肝臟移植的評估內(nèi)容1指南概述及更新要點2NAFLD篩查3NAFLD診斷4NAFLD治療方法主要內(nèi)容

MetS肥胖糖尿病MetS、肥胖、糖尿病患者應(yīng)加強NAFLD篩查NAFLD的患病率隨MetS的患病率增加而增加BMI、腰圍、肝臟脂肪過多都與NAFLD患病率相關(guān)糖尿病是肝纖維化進展的高危因素NAFLD患者的HOMA-IR顯著高于正常人群正常人群HOMA-IR≥2.5的可能性是NAFLD患者的6%胰島素抵抗（IR）是NAFLD的主要特征之一BedogniG,etal.Hepatology2005;42:44–52.P＜0.0001HOMA-IRNAFLD與正常人群的HOMA-IROR（95%CI）PHOMA-IR1.1-1.40.43（0.20-0.89）0.023HOMA-IR1.5-2.40.23（0.11-0.46）＜0.0001HOMA-IR≥2.50.06（0.03-0.12）＜0.0001正常人群和NAFLD危險因素的單變量分析HOMA-IR：胰島素評價指數(shù)穩(wěn)態(tài)模型評估法NAFLD與IR和MetS相關(guān)NAFLD的患病率隨MetS的患病率增加而增加NAFLD的患病率隨MetS的患病率增加而增加

IR相關(guān)的MetS特征/代謝危險因素高加索人種男性/女性，腰圍≥94/≥80cm動脈血壓≥130/85mmHg，或接受高血壓治療空腹血糖≥100mg/dl，或接受T2DM治療血清甘油三酯＞150mg/dl（＞1.7mmol/l）高密度脂蛋白＜40/50mg/dl（男性＜1.0mmol/l，女性＜1.3mmol/l）GagginiM,etal.Nutrients2013;5:1544–1560.AlbertiA,etal.AlimentPharmacolTher2005;22:74–78.TouzinNT,

etal.TherapAdvGastroenterol.2011May;4(3):169-76.EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDisease患者比例（%）NAFLD和MetS的患者比例一項回顧性隊列觀察研究納入了233位受試者，其中65位單純脂肪變性患者和29位NASH患者與139位非NAFLD受試者進行比較NAFLD是不明原因肝酶異常的主要病因，持續(xù)性肝酶異?；颊呔鶓?yīng)篩查NAFLD對于高風(fēng)險人群（年齡＞50歲、T2DM、MetS）應(yīng)進一步評估有無進展性肝臟疾?。ㄈ鏝ASH合并肝纖維化）MetS患者應(yīng)加強NAFLD篩查EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDisease所有單純性脂肪肝患者除檢測肝酶譜外，均應(yīng)篩查MetS對于肥胖和MetS患者，均應(yīng)行肝酶檢測/超聲(US)篩查NAFLD肥胖是IR

相關(guān)NAFLD的主要表型和疾病進展危險因素BMI、腰圍、肝臟脂肪過多都與NAFLD發(fā)病率相關(guān)BMI、腰圍、肝臟脂肪與NAFLD發(fā)病率相關(guān)BedogniG,etal.Hepatology2005;42:44–52.BMI（kg/m2）P＜0.0001腰圍（cm）P＜0.0001甘油三酯（mg/dL）P＜0.0001NAFLD和正常人群的BMI、腰圍及甘油三酯水平研究納入3,345位受試者，將其中511位受試者分為三組：NAFLD（n=135），NAFL（n=100），排除乙肝和丙肝的正常人群（n=276），進行人體學(xué)評估大多數(shù)較瘦NAFLD患者較超重NAFLD患者代謝紊亂程度弱患者內(nèi)臟脂肪積累或者脂肪組織功能失調(diào)，即使BMI＜30

kg/m2（甚至BMI＜25

kg/m2），仍可發(fā)生NAFLDBMI較小的患者仍存在IR和體內(nèi)脂肪異常分布，可能發(fā)生疾病進展，因此同樣需要隨訪肥胖患者應(yīng)加強NAFLD篩查GagginiM,etal.Nutrients2013;5:1544–1560.[1]信豐智，范建高.歐洲首部《NAFLD臨床實踐指南》發(fā)布[N].中國醫(yī)學(xué)論壇報，2016-04-21(D-04)BMI較小的患者同樣需要NAFLD篩查NAFLD臨床實踐指南推薦肥胖患者應(yīng)加強NAFLD篩查[2]EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDisease[2][1]糖尿病顯著增加肝纖維化進展的可能性糖尿病家族史對纖維化進程的促進較患有糖尿病小糖尿病是肝纖維化進展的高危因素LoombaR,etal.Hepatology2012;56:943–951.肝纖維化進展P=0.02P＜0.001P=0.0001P=0.06P=0.73P=0.03OR（95%Cl）糖尿病及糖尿病家族史對肝纖維化進展的影響NAFLD患者需要通過空腹（或隨機）血糖或糖化血紅蛋白（HbA1c）篩查糖尿病糖尿病高危人群應(yīng)盡量行標(biāo)準口服75g葡萄糖耐量試驗（OGTT）糖尿病患者應(yīng)加強NAFLD篩查EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDiseaseT2DM患者不論肝酶是否正常，均應(yīng)證實有無NAFLD1指南概述及更新要點2NAFLD篩查3NAFLD診斷4NAFLD治療方法主要內(nèi)容

肝臟活檢是區(qū)別NAFL和NASH的唯一方法

單純脂肪變性脂肪變性伴小葉內(nèi)或匯管區(qū)炎癥，無氣球樣變性脂肪變性伴氣球樣變性，無炎癥匯管區(qū)炎癥中性粒細胞浸潤細胞凋亡小體Mallory-Denk小體明顯的空泡狀核巨線粒體竇周纖維化NASHNAFL診斷依據(jù)：脂肪變性伴肝細胞氣球樣變性和小葉內(nèi)炎癥KleinerDE,etal.SeminLiverDis2012;32:3–13.KleinerDE,etal.Hepatology2005;41:1313–1321.BedossaP,etal.Hepatology2014;60:565–575.非侵入性診斷的目的在于：指南新增非侵入性診斷方法EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDisease在初級治療階段，確定代謝風(fēng)險增加的個人的NAFLD患病危險在二級和三級治療中，確認不良的預(yù)后監(jiān)控疾病進展預(yù)測對治療干預(yù)因素的應(yīng)對實現(xiàn)非侵入性診斷目標(biāo)，減少進行肝臟活檢的使用指南對NAFLD診斷的推薦指南推薦NAFLD診斷脂肪變性NASH肝纖維化兒童NAFLD指南對NAFLD診斷的推薦脂肪變性的診斷NAFLD影像學(xué)診斷首選超聲檢查，因為可提供更多診斷信息當(dāng)無法獲得影像學(xué)診斷結(jié)果時（例如大型流行病學(xué)調(diào)查），血清標(biāo)志物和相關(guān)指數(shù)是可接受的診斷肝脂肪變性的替代指標(biāo)1H-MRS是唯一可以定量評估肝臟脂肪含量的無創(chuàng)手段，可用于臨床試驗和實驗研究。但因其價格昂貴，不推薦用于日常臨床診療NASH的診斷肝臟活檢組織學(xué)診斷依據(jù)是肝脂肪變性伴肝細胞氣球樣變性和小葉內(nèi)炎癥EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDisease肝纖維化的診斷血清標(biāo)志物、肝纖維化積分及瞬時彈性測定可用于進展期肝纖維化或肝硬化低危人群無創(chuàng)診斷，聯(lián)合使用這些無創(chuàng)措施可提高診斷準確性并減少診斷性肝臟活檢的使用臨床上可通過血清標(biāo)志物（或評分系統(tǒng)）和瞬時彈性成像技術(shù)聯(lián)合檢測肝纖維化進展，但其準確性有待進一步證實通過血清標(biāo)志物（或評分系統(tǒng)）和（或）瞬時彈性檢測診斷進展期肝纖維化或肝硬化的準確性較低，需要進一步進行肝臟活檢證實對于肝臟疾病進展較快的高?；颊?，隨訪監(jiān)測方法必須包括至少5年1次的再次肝臟活檢兒童NAFLD的診斷瞬時彈性成像技術(shù)、聲脈沖輻射力成像技術(shù)（ARFI）以及血清標(biāo)志物有助于預(yù)測兒童肝纖維化，并減少肝臟活檢的使用EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDisease指南對NAFLD診斷的推薦1指南概述及更新要點2NAFLD篩查3NAFLD診斷4NAFLD治療方法主要內(nèi)容

NAFLD治療方案飲食和生活方式改變藥物治療減重手術(shù)肝移植不伴有肝損傷或肝纖維化的NAFLD

患者無需接受針對肝病的藥物治療，通常僅需通過飲食指導(dǎo)及體育鍛煉改善肝臟脂肪沉積對于超重或肥胖的NAFLD患者，建議減重7%～10%以實現(xiàn)肝酶及肝組織學(xué)改善飲食和生活方式改變能量限制：較正常水平減少500-1000kcal的能量攝入，目標(biāo)減重500-1000g/周大量營養(yǎng)素成分：中低脂肪和中高碳水化合物攝入；低碳水化合物生酮飲食或高蛋白飲食避免果糖攝入：包括飲料和食品限制酒精攝入：嚴格將酒精攝入量控制在風(fēng)險閾值以下（男性30g，女性20g）不限制咖啡攝入：無肝病相關(guān)限制鍛煉/物理運動：推薦每周進行150-200分鐘的中等強度的有氧物理運動，分3-5次進行EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDiseaseLazoM,etal.DiabetesCare2010;33:2156–2163.NASH患者，特別是肝纖維化分期≥F2的患者應(yīng)接受藥物治療對于病情較輕但疾病進展高風(fēng)險人群（如合并糖尿病、代謝綜合征、持續(xù)性ALT升高、炎癥壞死水平嚴重），也應(yīng)考慮給予藥物治療以預(yù)防疾病進展藥物治療EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDisease中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版).胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志2010,19(6):483-487EASL/EASD/EASO《NAFLD臨床實踐指南》指出，可以應(yīng)用抗氧化類藥物（維生素E）、細胞保護劑（熊去氧膽酸）、降血脂藥物（他汀類藥物）進行治療我國《非酒精性脂肪性肝病診療指南》推薦，合理選用多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素(賓)、甘草酸制劑、雙環(huán)醇、S-腺苷蛋氨酸和還原型谷胱甘肽等保肝抗炎藥物進行輔助治療目前并無明確的藥物被推薦用于NAFLD的治療吡格列酮（療效似乎可靠，但僅限用于合并2型糖尿病的患者）、維生素E（短期治療的耐受性和安全性較好）或二者聯(lián)合可用于NASH

患者的治療吡格列酮、維生素E或二者聯(lián)合可用于NASH

患者的治療

SanyalAJ,etal.NEnglJMed2010;362:1675–1685.EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDisease改善程度（%）組織學(xué)特征經(jīng)96周治療后患者組織學(xué)特征的變化研究納入247位患有非酒精性脂肪性肝炎不伴隨糖尿病的成年受試者，其中80位給予吡格列酮30mg/日，84位給予維生素E800IU/日，83位給予安慰劑，治療96周，評估組織學(xué)特征非酒精性脂肪性肝病診療指南基礎(chǔ)治療的前提下，保肝抗炎藥物作為輔助治療適用的患者肝組織學(xué)確診的NASH患者臨床特征、實驗室改變以及影像學(xué)檢查等提示可能存在明顯肝損傷和(或)進展性肝纖維化者，例如合并血清轉(zhuǎn)氨酶增高、代謝綜合征、2型糖尿病的NAFLD患者擬用其他藥物因有可能誘發(fā)肝損傷而影響基礎(chǔ)治療方案實施者，或基礎(chǔ)治療過程中出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶增高者合并嗜肝病毒現(xiàn)癥感染或其他肝病者建議根據(jù)疾病活動度和病期以及藥物效能和價格，合理選用多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素(賓)、甘草酸制劑、雙環(huán)醇、維生素E、熊去氧膽酸、S-腺苷蛋氨酸和還原型谷胱甘肽等1～2種中西藥材，療程通常需要6～12個月以上中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版).胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志2010,19(6):483-487脂肪性肝病診療規(guī)范化的專家建議保肝抗炎藥物作為輔助治療可用于以下情況：肝活體組織檢查確診的NASH患者臨床特征、實驗室指標(biāo)改變以及影像學(xué)檢查等提示可能存在明顯肝損傷和(或)進展性肝纖維化者，例如血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高以及合并代謝綜合征和2型糖尿病的NAFLD患者擬用其他藥物因有可能誘發(fā)肝損傷而影響基礎(chǔ)治療方案實施者，或基礎(chǔ)治療過程中出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶增高者中-重度酒精性肝炎患者合理選用多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素(賓)、維生素E、熊去氧膽酸等藥物，療程常需6～12個月以上12中國醫(yī)師協(xié)會脂肪性肝病專家委員會.脂肪性肝病診療規(guī)范化的專家建議.中華肝臟病雜志2013,21(9):652-655多烯磷脂酰膽堿（PPC）具有抗氧化和生物膜保護作用PPC可以顯著降低亞硝酸鹽（NOx）、丙二醛（MDA）含量，使過氧化物歧化酶（SOD）水平升高多烯磷脂酰膽堿可用于NAFLD輔助治療DemirbilekS，etal.IntensiveCareMed.2004Oct;30(10):1974-8.SODMDANOxPPC抗氧化作用假手術(shù)敗血癥PPC治療研究包括45只雌性SD大鼠，分為三組，每組15只：C組，進行假的手術(shù)；S組和P組通過盲腸結(jié)扎和刺穿治療敗血病，P組在手術(shù)前給予PPC膠囊100mg/日，給藥10日外科減重手術(shù)通過改善肥胖和糖尿病，減少患者肝臟脂肪沉積，從而緩解NASH進展前瞻性研究提示，外科減重手術(shù)可以改善包括纖維化在內(nèi)的NASH患者的組織學(xué)表現(xiàn)減重手術(shù)LassaillyG,etal.Gastroenterology2015;149:377–388.EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-Alcoho