白血病的診療進展實用版課件

白血病診療進展一.診斷的進展二.治療的進展白血病診療進展1一.診斷進展1.WHO的白血病MICM分型逐漸代替?zhèn)鹘y(tǒng)的以單一形態(tài)為基礎的FAB分型。2.免疫學（I）的引入，不但使急性白血病更準確的分型（如急淋、混合白血病、M0），并為臨床治療方案的選擇，以及以單克隆抗體為基礎的“生物導彈”治療提供理論依據(jù)。3.遺傳學（C）及分子生物學（M）雖然目前尚不絕對是急性白血病診斷的“硬指標”，但已逐漸成為臨床醫(yī)生選擇治療方案（“靶點藥”）及判斷預后的決定因素。一.診斷進展1.WHO的白血病MICM分型逐漸代替?zhèn)鹘y(tǒng)的2診斷進展

白血病的分類1.根據(jù)白血病細胞的成熟程度和自然病程急性白血病(AL)

慢性白血病(CL)2.根據(jù)主要受累的細胞系列劃分急性白血病(AL)急性非淋巴細胞白血病(ANLL)

急性淋巴細胞白血病(ALL)慢性白血病(CL)慢性粒細胞白血病(CML)

慢性淋巴細胞白血病(CLL)

多毛細胞白血病(HCL)

幼淋巴細胞白血病診斷進展

白血病的分類1.根據(jù)白血病細胞的成熟程度和自然病程31.急性白血病傳統(tǒng)的FAB分型(形態(tài)學)

分類

法(France)、

美(America)、

英(Britain)三國協(xié)作組1985年修訂。

FAB分型已為世界公認，我國的分類標準與

FAB分類基本一致。

1.急性白血病傳統(tǒng)的FAB分型(形態(tài)學)分類4

急性髓細胞性白血病

(acutemyeloidleukemia，AML)

M0:急性髓細胞白血病，微分化型，原始細胞在形態(tài)上類似淋巴細胞，但髓

系細胞表面標志如CD33(+)或CD13(+)，淋巴系抗原(—)

M1:急性粒細胞白血病，未分化型，原粒細胞在非紅系細胞(NEC)中≥90%

M2:急性粒細胞白血病，部分分化型，原粒細胞在非紅系細胞中占30-89%

M3:急性早幼粒細胞白血病，早幼粒細胞在非紅系細胞中≥30%

M4:急性粒-單核細胞白血病，原粒細胞在非紅系細胞中≥30%，各階段單核

細胞≥20%

M4EO：在M4基礎上，嗜酸性粒細胞在非紅系細胞中≥5%

M5:急性單核細胞白血病

M5a:原始單核細胞在非紅系細胞中≥80%

M5b：原始單核細胞在非紅系細胞中占30-79%

M6:紅白血病，幼紅細胞≥50%，原粒細胞在非紅系細胞中≥30%

M7:急性巨核細胞白血病，原始巨核細胞≥30%

急性髓細胞性白血病(acutemyeloidl5急性淋巴細胞白血病

(acutelymphoblasticleukemia，ALL)

L1:

小細胞型（直徑≤12μm），胞漿少，染色淺，核仁不明顯

L2:

混合細胞型，原始和幼稚淋巴細胞大小不均，以大

細胞（直徑≤12μm）偏多

L3:

大細胞型，B細胞系，胞漿多，嗜堿性，染色深，空泡多，

核仁明顯且多

急性淋巴細胞白血病

(acutelymphoblast6免疫學檢查根據(jù)白血病細胞免疫學標志區(qū)分急淋與急非淋，

T細胞急淋與B細胞急淋。(一)ALL各亞型細胞表面主要陽性標志裸型(Null-ALL):HLA-DR，其他CD大多數(shù)陰性。普通型(C-ALL):CD10、CD19。前B細胞型(Pre-B-ALL):CD19、CD20、CD22、CyuB細胞型(B-ALL):CD19、CD20、CD22、SmIg前T細胞型(Pre-ALL):CD7、CD5、CD2。T細胞型(T-ALL):CD7、CD5、CD2、CD3、

CD4、CD8。免疫學檢查根據(jù)白血病細胞免疫學標志區(qū)分急淋與急非淋，7(二)AML各亞型細胞表面主要陽性標志M1:CD33、CD13、CD15。M2:同M1。M3:CD33、CD13、CD15，但HLA-DR及CD34應陰性。M4:CD33、CD13、CD15、CD14、CD11b。M5:同M4。M6:CD33、CD13。CD71(轉鐵蛋白受體)、血型糖蛋白A、紅細胞膜收縮蛋白M7:CD41、CD42、CD61、VWF。(二)AML各亞型細胞表面主要陽性標志8DiagnosticTechniques

(Cytogenetics)DiagnosticTechniques

(Cytogen9染色體和基因改變克隆性細胞遺傳學異常發(fā)生率高，但除少數(shù)類型外，變異范圍甚大，僅下列幾種異常和分型有一定關系。1.t(8；21):10~15%的AML，主要為M2。2.t(15；17):AML-M3,PML/RARa3.inv/del(16)(q22):5%的AML，主要見于M4E0。4.t(9：22):25%的成人ALL，基本上無免疫表型特異性。5.N-ras癌基因點突變，p53、Rb抑癌基因失活.染色體和基因改變克隆性細胞遺傳學異常發(fā)生率高，但除少數(shù)類型外10t(15;17)* PML-Retinoicacid M3(100%) receptor inv(16)*or CBFB-MYH11 M4E(100%) t(16;16)*

t(8;21)* AML1-ETO M2 +8 AML(<10%) AML

t(9;22) BCR-ABL postCML

del5or7 Unknown secondaryAML

Complex AML(15%) secondaryAML

COMMONCYTOGENETICABNORMALITIESINAMLt(15;17)* PML-Retinoicacid M11APLwitht(15;17)

PML-RARAPLwitht(15;17)

PML-RAR12Acutemyeloidleukaemiawitht(8;21)(q22;q22);AML1/ETO

Acutemyeloidleukaemiawitht13t(1;19) E2A-PBX1 Pre-Bt(4;11) AF4-MLL CD10neg. Bcell t(8;14) MYC-Iggenes B-cell,L3(100%) t(9;22)? BCR-ABL mixedlineage t(12;21)* TEL-AML1 pre-B+4,+10* Unknown pre-pre-B,hyperdip

t(1;14) TAL1-Tcellreceptor T-cell * COMMONCYTOGENETICABNORMALITIESINALLt(1;19) E2A-PBX1 Pre-BCOMMO14DetectionoffusiongenesbyFISHDetectionoffusiongenesbyF15遺傳學、分子生物學與預后關系1.預后良好：

t(15;17)*PML/RARaM3、

inv(16)*CBFB-MYH11M4E t(8;21)* AML1-ETOM2

2.預后中等：

正常、t（9，11）del（9q）-Y、+8、+11

3.預后不良：

復雜、inv（3）、t（6，9）t（6，11）

del（5q-）、t（9，22）遺傳學、分子生物學與預后關系1.預后良好：16(4)原粒細胞(I+II型)在血或骨髓中>10%，但<20%。Patientssurviving(%)Complex AML(15%) secondaryAML(2)外周血中原始粒+早幼粒細胞﹥30%。強化治療與移植的五年DSF無差異；注：2+3需除外脾亢，2+6需除外繼發(fā)性MF(7)出現(xiàn)ph以外的其他染色體異常，或出現(xiàn)激酶突變區(qū)。Patientssurviving(%)(4)原粒細胞(I+II型)在血或骨髓中>10%，但<20%。t(4;11) AF4-MLL CD10neg.Translocationoft(9;22)inCML免疫學（I）的引入，不但使急性白血病更準確的分型（如急淋、混合白血病、M0），并為臨床治療方案的選擇，以及以單克隆抗體為基礎的“生物導彈”治療提供理論依據(jù)。CLL的治療：

CLL-8研究：結論ZAP-70(>20%為陽性)多毛細胞白血病(HCL)急性白血病(AL)急性非淋巴細胞白血病(ANLL)幼淋巴細胞白血病骨髓中原單+幼單或原淋+幼淋﹥30%，根據(jù)主要受累的細胞系列劃分根據(jù)評分標準分層治療：遺傳學、分子生物學與預后關系1.預后良好：

FLT-3（—）,NPM1（+）2.預后不良：

FLT-3（+）,NPM1（—），c-kit(+)(4)原粒細胞(I+II型)在血或骨髓中>10%，但<2017二.治療進展

近年進展頗快（一）基本治療:

無菌技術(層流病房)

白血病細胞祛除成分輸血營養(yǎng)療法二.治療進展近年進展頗快18（二）白血病治療

1.誘導緩解的標準化

2.分層治療（強化治療的個體化）

3.難治復發(fā)病例耐藥逆轉的手段

4.干細胞移植的地位

5.靶點藥物的使用6.去甲基化藥物（地西他賓等）

二.治療進展（二）白血病治療二.治療進展19（二）白血病治療急性白血病的治療第一階段：誘導緩解第二階段：鞏固維持、強化治療。二.治療進展（二）白血病治療二.治療進展20

第一階段誘導緩解方案：

ANLL

成年人、增生活躍的白血病

DA（DNR45mg/m2/d，d1—3，

Ara-c200mg/d，d1—7）

HA、MA

老年、低增生性白血病：

小劑量Ara-c、口服去甲氧柔紅霉素膠囊、CAG（預激方案）

第一階段誘導緩解方案：

ANLL

成年人、增生活躍的白21ANLL-M3的治療：

1.全反式維甲酸（誘導分化）、砷劑（誘導凋亡）

2.DIC及原發(fā)纖溶的防治

3.砷劑/維甲酸與化療交替。ANLL-M3的治療：

1.全反式維甲酸（誘導分化）、砷22

第一階段誘導緩解方案：

ALL根據(jù)評分標準分層治療：分標危組及高危組：大于等于3分為高危組第一階段誘導緩解方案：

ALL根據(jù)評分標準23白血病的診療進展實用版課件24白血病的診療進展實用版課件25第一階段的療效判斷：

既往：

完全緩解(CR):

癥狀、體征完全消失,血象、

骨髓象完全恢復正常。

部分緩解(PR):

血象基本正常、原始細胞5-20%

未緩解（NR）：原始大于20%

第一階段的療效判斷：

既往：

完全緩解(CR):

癥狀、體征26Complex AML(15%) secondaryAMLdel5or7 Unknown secondaryAMLN=44

p=0.(2)脾臟進行性腫大。急性白血病(AL)急性非淋巴細胞白血病(ANLL)Translocationoft(9;22)inCML克隆性細胞遺傳學異常發(fā)生率高，但除少數(shù)類型外，變異范圍甚大，僅下列幾種異常和分型有一定關系。根據(jù)主要受累的細胞系列劃分inv(16)*or CBFB-MYH11 M4E(100%)t(9;22) BCR-ABL postCML分層治療（強化治療的個體化）(4)原粒細胞(I+II型)在血或骨髓中>10%，但<20%。發(fā)病率隨著年齡的增加呈上升趨勢，男女比例為2:1,根據(jù)主要受累的細胞系列劃分第二階段：鞏固維持、強化治療。CD4、CD8。遺傳學（C）及分子生物學（M）雖然目前尚不絕對是急性白血病診斷的“硬指標”，但已逐漸成為臨床醫(yī)生選擇治療方案（“靶點藥”）及判斷預后的決定因素。遺傳學、分子生物學與預后關系慢性白血病(CL)慢性粒細胞白血病(CML)急性白血病傳統(tǒng)的FAB分型(形態(tài)學)分類

法(France)、

美(America)、

英(Britain)三國協(xié)作組1985年修訂。現(xiàn)在觀點：

更強調遺傳學及分子生物學緩解

MRD的檢測敏感性：

FISH（熒光原位雜交）

RT-PCR

（BCR/ABL，ETO，PML/RARa，WT1）

FCM流式Complex AML(15%) secondaryA27第二階段：

強化及鞏固治療方案：

（原則：個體化、分層治療）

ANLL以中、大劑量Ara-C為主。

（1-3克/m2，Q12h，用1-5天）

加VP16或VM26。

ALL強化治療:（車輪戰(zhàn)）

B細胞型HD-MTX為主

T細胞型HD-Ara-C為主第二階段：

強化及鞏固治療方案：

（原則：個體化、分層治療）28

預后不良組有條件者、低于45歲可作骨髓移植或干細胞移植

1012108～9104～5102↓臨床表現(xiàn)CR鞏固、強化帶瘤生存預后不良組有條件者、低于45歲可作29移植的分類：1.根據(jù)干細胞來源：自體、同血緣異基因、非血緣異基因2.采集方式：骨髓、外周血干細胞、臍帶血3.HLA相合情況

HLA全相合、HLA不全合、半相合（單倍體）4.預處理方式含TBI、不含TBI（BU/CY、改良BU/CY）5.預處理力度：清髓、非清髓（減低劑量、免疫抑制）移植的分類：1.根據(jù)干細胞來源：30移植現(xiàn)代觀點1.預后良好、中等（低、中）危組

強化治療與移植的五年DSF無差異；

預后不良組（高危組）異基因移植后五年生存率明顯高于單強化治療組。2.移植難點原來：能否成功植入現(xiàn)在：平衡GVHD與GVL（防復發(fā)的重要因素）的關系移植現(xiàn)代觀點1.預后良好、中等（低、中）危組31

并發(fā)癥的治療:

包括CNSL的預防和治療。

ALL、M3、急單

并發(fā)癥的治療:32治療目標：原來：臨床緩解、血液學緩解現(xiàn)在：遺傳學、分子生物學治愈

治療目標：原來：臨床緩解、血液學緩解33慢性粒細胞白血病慢性粒細胞白血病34一.診斷進展Ph染色體與BCR/ABL融合基因一.診斷進展Ph染色體與BCR/ABL融合基因35ph染色體t(9;22)(q34;q11)：

bcr/abl融合基:9號染色體長臂原癌基因c-abl

易位至22號染色體長臂斷裂點集中區(qū)bcr

蛋白p210:

增強酪氨酸激酶活性，刺激粒細胞轉化、增殖。ph染色體t(9;22)(q34;q11)：36FCR治療是安全的:前T細胞型(Pre-ALL):CD7、CD5、CD2。克隆性細胞遺傳學異常發(fā)生率高，但除少數(shù)類型外，變異范圍甚大，僅下列幾種異常和分型有一定關系。急性淋巴細胞白血病(ALL)M1:CD33、CD13、CD15。un-mutatedIgVHgene，ZAP-70（＋）25mg/m2iv,day1–3但HLA-DR及CD34應陰性。N=44

p=0.t(9;22)(q34;q11)：慢性白血病(CL)慢性粒細胞白血病(CML)要因素）的關系（1-3克/m2，Q12h，用1-5天）

加VP16或VM26。Acutemyeloidleukaemiawitht(8;21)(q22;q22);AML1/ETO+8 AML(<10%) AML急性白血病(AL)急性非淋巴細胞白血病(ANLL)發(fā)病率隨著年齡的增加呈上升趨勢，男女比例為2:1,CLL骨髓活檢和涂片ZAP-70(>20%為陽性)(3)骨髓象：增生Ⅱ-Ⅰ級，Translocationoft(9;22)inCMLFCR治療是安全的:Translocationoft(37SignalingPathwaysSignalingPathways38白血病的診療進展實用版課件39白血病的診療進展實用版課件40診斷(慢性期)臨床表現(xiàn)：脾大：高代謝：低熱、乏力、多汗、體重減輕、(2)血象：WBC↑

中性粒細胞堿性磷酸酶積分降低。(3)骨髓象：增生Ⅱ-Ⅰ級，粒系增生(原始細胞﹤10%)。(4)ph染色體陽性和/或bcr/abl融合基因陽性。(5)CFU-GM培養(yǎng)：集落及集簇增加。診斷(慢性期)臨床表現(xiàn)：41病程演變

加速期具有下列二項或以上，排除其他原因可考慮為本期：(1)不明原因的發(fā)熱、貧血、出血傾向，和/或骨疼。(2)脾臟進行性腫大。(3)非藥物所致血小板進行性增高或下降。(4)原粒細胞(I+II型)在血或骨髓中>10%，但<20%。(5)外周血嗜堿粒細胞>20%。(6)骨髓中有顯著的膠原纖維增生。(7)出現(xiàn)ph以外的其他染色體異常，或出現(xiàn)激酶突變區(qū)。(8)對常用的治療藥物無反應。(9)CFU-GM增殖和分化缺陷，集簇增加。注：2+3需除外脾亢，2+6需除外繼發(fā)性MF病程演變加速期具有下列二項或以上，排除其他原因可考慮為42急變期具有下列一項者可診斷為本期：骨髓中原單+幼單或原淋+幼淋﹥30%，或原粒+早幼粒在骨髓中50%。(2)外周血中原始粒+早幼粒細胞﹥30%。(3)有髓外原始細胞浸潤。此期臨床癥狀，體征比加速期更惡化，CFU-GM培養(yǎng)呈小簇生長或不生長。

出現(xiàn)ph以外的其他染色體異常或出現(xiàn)激酶突變區(qū)。

急變期具有下列一項者可診斷為本期：43二.治療進展

伊馬替尼（imatinib）

新型分子靶向治療藥物，選擇性作用于bcr-abl融合基因，高效低毒，目前非干細胞移植患者首選方案：

慢性期（400mg/d）、加速期（600mg/d）、急變期（800mg/d）二.治療進展

伊馬替尼（imatinib）

44二.治療進展

尼諾替尼（達希那）

新型分子靶向治療藥物，對伊馬替尼耐藥有效。二.治療進展

尼諾替尼（達希那）

45二.治療進展

達沙替尼（施達賽）

新型分子靶向治療藥物，對伊馬替尼耐藥有效，可透過血腦屏障。二.治療進展

達沙替尼（施達賽）

46M6:CD33、CD13。慢性白血病(CL)慢性粒細胞白血病(CML)bcr/abl融合基:9號染色體長臂原癌基因c-ablComplex AML(15%) secondaryAML(3)有髓外原始細胞浸潤。急性白血病(AL)急性非淋巴細胞白血病(ANLL)CD4、CD8。(5)CFU-GM培養(yǎng)：集落及集簇增加。(4)ph染色體陽性和/或bcr/abl融合基因陽性。根據(jù)主要受累的細胞系列劃分1012108～9104～5102↓根據(jù)白血病細胞的成熟程度和自然病程根據(jù)評分標準分層治療：CFU-GM培養(yǎng)呈小簇生長或不生長。注：2+3需除外脾亢，2+6需除外繼發(fā)性MF前T細胞型(Pre-ALL):CD7、CD5、CD2。FCR優(yōu)于FC，表現(xiàn)為以下方面:中位OS

293月(5)外周血嗜堿粒細胞>20%。(9)CFU-GM增殖和分化缺陷，集簇增加。慢性淋巴細胞白血病(CLL)的診治M6:CD33、CD13。慢性淋巴細胞白血病(CLL)47

CLL是造血系統(tǒng)的一種單克隆性B淋巴細胞增值性疾病西方最常見的白血病，占所有白血病的25-30%；發(fā)病率隨著年齡的增加呈上升趨勢，男女比例為2:1,國內(nèi)發(fā)病率約為0.3/10萬人。臨床病程及預后多樣，部分患者生存期可長達10年以上BLOOD,1JUNE2007VOLUME109,NUMBER11CLL是造血系統(tǒng)48CLLRai分期BLOOD,1JUNE2007VOLUME109,NUMBER11CLLRai分期BLOOD,1JUNE200749CLLBinet分期BLOOD,1JUNE2007VOLUME109,NUMBER11CLLBinet分期BLOOD,1JUNE200750un-mutatedIgVHgene，ZAP-70（＋）Hyper-mutated，ZAP-70（－）CLL骨髓活檢和涂片un-mutatedIgVHgene，ZAP-70（＋）51CLL外周血和淋巴結病理CLL外周血和淋巴結病理52CLL免疫表型特點：CLL免疫表型特點：53CLL染色體核型異常與預后關系CLL染色體核型異常與預后關系54分子標記物：IgVH基因非突變IgVH突變IgVH0100200300400050100月Patientssurviving(%)中位OS

293月中位OS

117月p=0.001HamblinT,etal.Blood1999;94:1848–1854.DamleRN,etal.Blood1999;94:1840–1847.分子標記物：IgVH基因非突變IgVH突變IgVH0155ZAP-70表達與IgVH基因高度相關CrespoM,etal.NEnglJMed2003;348:1764–1775.ZAP-70-positivecells(%)MutatedIgVHUnmutatedIgVH806040200(年)Probabilityofsurvival(%)ZAP-70–4812162024283236N=44

p=0.018060402001000ZAP-70+ZAP-70表達與IgVH基因高度相關CrespoM,56多毛細胞白血病(HCL)正常、t（9，11）del（9q）-Y、+8、+11(7)出現(xiàn)ph以外的其他染色體異常，或出現(xiàn)激酶突變區(qū)。BLOOD,1JUNE2007VOLUME109,NUMBER11預后不良組（高危組）異基因移植后五根據(jù)主要受累的細胞系列劃分t(4;11) AF4-MLL CD10neg.T細胞急淋與B細胞急淋。急性白血病(AL)無菌技術(層流病房)WHO的白血病MICM分型逐漸代替?zhèn)鹘y(tǒng)的以單一形態(tài)為基礎的FAB分型。多毛細胞白血病(HCL)(3)有髓外原始細胞浸潤。發(fā)病率隨著年齡的增加呈上升趨勢，男女比例為2:1,型糖蛋白A、紅細胞膜收縮蛋白(7)出現(xiàn)ph以外的其他染色體異常，或出現(xiàn)激酶突變區(qū)。(2)外周血中原始粒+早幼粒細胞﹥30%。免疫學（I）的引入，不但使急性白血病更準確的分型（如急淋、混合白血病、M0），并為臨床治療方案的選擇，以及以單克隆抗體為基礎的“生物導彈”治療提供理論依據(jù)。急性白血病的治療第二階段：鞏固維持、強化治療。CLL預后因素預后良好預后不良IgVH突變狀態(tài)>2%突變<2%突變ZAP-70(>20%為陽性)－＋CD38（>20%為陽性)－＋染色體（FISH）正常，13q－（單獨異常）17p-，11q-，β2－MG,正常升高LDL正常升高分期0－ⅡⅢ－Ⅳ淋巴細胞形態(tài)典型不典型淋巴細胞倍增時間>12月<12月骨髓浸潤模式非彌漫性彌漫性多毛細胞白血病(HCL)CLL預后因素預后良好預后不良IgVCLL的治療進展

0-1期，無高危因素，觀察

2期，存在高危因素，方案：FCR美羅華福達拉賓環(huán)磷酰胺第1療程 375mg/m2day025mg/m2

iv,day1–3250mg/m2iv,day1–3第2–6療程500mg/m2

day1CLL的治療進展

0-1期，無高危因素，觀察

2期，存在58

CLL的治療：

CLL-8研究：結論FCR優(yōu)于FC，表現(xiàn)為以下方面:緩解率

(CR44.5%Vs22.9%,OR92.8%Vs85.2%)PFS(42.8月Vs32.3月)OS由于中位觀察時間為25.5月，尚未表現(xiàn)出顯著性差異FCR治療是安全的:FCR組中性粒細胞減少發(fā)生率高于FC組雖然FCR組中性粒細胞減少發(fā)生率高于FC組，但是這一差異未帶來感染及其他嚴重不良反應的增加對>65或70歲的適宜病人而言，F(xiàn)CR耐受性良好FCR是治療適宜CLL人的新的標準治療方案CLL的治療：

CLL-8研究：結論59新疆巴音布魯克天鵝湖新疆巴音布魯克天鵝湖60診斷進展

白血病的分類1.根據(jù)白血病細胞的成熟程度和自然病程急性白血病(AL)

慢性白血病(CL)2.根據(jù)主要受累的細胞系列劃分急性白血病(AL)急性非淋巴細胞白血病(ANLL)

急性淋巴細胞白血病(ALL)慢性白血病(CL)慢性粒細胞白血病(CML)

慢性淋巴細胞白血病(CLL)

多毛細胞白血病(HCL)

幼淋巴細胞白血病診斷進展

白血病的分類1.根據(jù)白血病細胞的成熟程度和自然病程61DiagnosticTechniques

(Cytogenetics)DiagnosticTechniques

(Cytogen62Acutemyeloidleukaemiawitht(8;21)(q22;q22);AML1/ETO

Acutemyeloidleukaemiawitht63第一階段的療效判斷：

既往：

完全緩解(CR):

癥狀、體征完全消失,血象、

骨髓象完全恢復正常。

部分緩解(PR):

血象基本正常、原始細胞5-20%

未緩解（NR）：原始大于20%

第一階段的療效判斷：

既往：

完全緩解(CR):

癥狀、體征64一.診斷進展Ph染色體與BCR/ABL融合基因一.診斷進展Ph染色體與BCR/ABL融合基因65病程演變

加速期具有下列二項或以上，排除其他原因可考慮為本期：(1)不明原因的發(fā)熱、貧血、出血傾向，和/或骨疼。(2)脾臟進行性腫大。(3)非藥物所致血小板進行性增高或下降。(4)原粒細胞(I+II型)在血或骨髓中>10%，但<20%。(5)外周血嗜堿粒細胞>20%。(6)骨髓中有顯著的膠原纖維增生。(7)出現(xiàn)ph以外的其他染色體異常，或出現(xiàn)激酶突變區(qū)。(8)對常用的治療藥物無反應。(9)CFU-GM增殖和分化缺陷，集簇增加。注：2+3需除外脾亢，2+6需除外繼發(fā)性MF病程演變加速期具有下列二項或以上，排除其他原因可考慮為66慢性淋巴細胞白血病(CLL)的診治慢性淋巴細胞白血病(CLL)的診治67Ph染色體與BCR/ABL融合基因急性淋巴細胞白血病

(acutelymphoblasticleukemia，ALL)

L1:小細胞型（直徑≤12μm），胞漿少，染色淺，核仁不明顯

L2:混合細胞型，原始和幼稚淋巴細胞大小不均，以大

細胞（直徑≤12μm）偏多

L3:大細胞型，B細胞系，胞漿多，嗜堿性，染色深，空泡多，

核仁明顯且多t(15;17)*PML/RARaM3、inv(16)*or CBFB-MYH11 M4E(100%)CD38（>20%為陽性)(9)CFU-GM增殖和分化缺陷，集簇增加。(8)對常用的治療藥物無反應。診斷進展

白血病的分類慢性白血病(CL)慢性粒細胞白血病(CML)25mg/m2iv,day1–3難治復發(fā)病例耐藥逆轉的手段易位至22號染色體長臂斷裂點N=44

p=0.t(9;22)? BCR-ABL mixedlineage+8 AML(<10%) AMLDIC及原發(fā)纖溶的防治

3.年生存率明顯高于單強化治療組。FCR優(yōu)于FC，表現(xiàn)為以下方面:Ph染色體與BCR/ABL融合基因(2)脾臟進行性腫大。CLL預后因素預后良好預后不良IgVH突變狀態(tài)>2%突變<2%突變ZAP-70(>20%為陽性)－＋CD38（>20%為陽性)－＋染色體（FISH）正常，13q－（單獨異常）17p-，11q-，β2－MG,正常升高LDL正常升高分期0－ⅡⅢ－Ⅳ淋巴細胞形態(tài)典型不典型淋巴細胞倍增時間>12月<12月骨髓浸潤模式非彌漫性彌漫性Ph染色體與BCR/ABL融合基因CLL預后因素預后良好預后白血病診療進展一.診斷的進展二.治療的進展白血病診療進展69一.診斷進展1.WHO的白血病MICM分型逐漸代替?zhèn)鹘y(tǒng)的以單一形態(tài)為基礎的FAB分型。2.免疫學（I）的引入，不但使急性白血病更準確的分型（如急淋、混合白血病、M0），并為臨床治療方案的選擇，以及以單克隆抗體為基礎的“生物導彈”治療提供理論依據(jù)。3.遺傳學（C）及分子生物學（M）雖然目前尚不絕對是急性白血病診斷的“硬指標”，但已逐漸成為臨床醫(yī)生選擇治療方案（“靶點藥”）及判斷預后的決定因素。一.診斷進展1.WHO的白血病MICM分型逐漸代替?zhèn)鹘y(tǒng)的70診斷進展

白血病的分類1.根據(jù)白血病細胞的成熟程度和自然病程急性白血病(AL)

慢性白血病(CL)2.根據(jù)主要受累的細胞系列劃分急性白血病(AL)急性非淋巴細胞白血病(ANLL)

急性淋巴細胞白血病(ALL)慢性白血病(CL)慢性粒細胞白血病(CML)

慢性淋巴細胞白血病(CLL)

多毛細胞白血病(HCL)

幼淋巴細胞白血病診斷進展

白血病的分類1.根據(jù)白血病細胞的成熟程度和自然病程711.急性白血病傳統(tǒng)的FAB分型(形態(tài)學)

分類

法(France)、

美(America)、

英(Britain)三國協(xié)作組1985年修訂。

FAB分型已為世界公認，我國的分類標準與

FAB分類基本一致。

1.急性白血病傳統(tǒng)的FAB分型(形態(tài)學)分類72

急性髓細胞性白血病

(acutemyeloidleukemia，AML)

M0:急性髓細胞白血病，微分化型，原始細胞在形態(tài)上類似淋巴細胞，但髓

系細胞表面標志如CD33(+)或CD13(+)，淋巴系抗原(—)

M1:急性粒細胞白血病，未分化型，原粒細胞在非紅系細胞(NEC)中≥90%

M2:急性粒細胞白血病，部分分化型，原粒細胞在非紅系細胞中占30-89%

M3:急性早幼粒細胞白血病，早幼粒細胞在非紅系細胞中≥30%

M4:急性粒-單核細胞白血病，原粒細胞在非紅系細胞中≥30%，各階段單核

細胞≥20%

M4EO：在M4基礎上，嗜酸性粒細胞在非紅系細胞中≥5%

M5:急性單核細胞白血病

M5a:原始單核細胞在非紅系細胞中≥80%

M5b：原始單核細胞在非紅系細胞中占30-79%

M6:紅白血病，幼紅細胞≥50%，原粒細胞在非紅系細胞中≥30%

M7:急性巨核細胞白血病，原始巨核細胞≥30%

急性髓細胞性白血病(acutemyeloidl73急性淋巴細胞白血病

(acutelymphoblasticleukemia，ALL)

L1:

小細胞型（直徑≤12μm），胞漿少，染色淺，核仁不明顯

L2:

混合細胞型，原始和幼稚淋巴細胞大小不均，以大

細胞（直徑≤12μm）偏多

L3:

大細胞型，B細胞系，胞漿多，嗜堿性，染色深，空泡多，

核仁明顯且多

急性淋巴細胞白血病

(acutelymphoblast74免疫學檢查根據(jù)白血病細胞免疫學標志區(qū)分急淋與急非淋，

T細胞急淋與B細胞急淋。(一)ALL各亞型細胞表面主要陽性標志裸型(Null-ALL):HLA-DR，其他CD大多數(shù)陰性。普通型(C-ALL):CD10、CD19。前B細胞型(Pre-B-ALL):CD19、CD20、CD22、CyuB細胞型(B-ALL):CD19、CD20、CD22、SmIg前T細胞型(Pre-ALL):CD7、CD5、CD2。T細胞型(T-ALL):CD7、CD5、CD2、CD3、

CD4、CD8。免疫學檢查根據(jù)白血病細胞免疫學標志區(qū)分急淋與急非淋，75(二)AML各亞型細胞表面主要陽性標志M1:CD33、CD13、CD15。M2:同M1。M3:CD33、CD13、CD15，但HLA-DR及CD34應陰性。M4:CD33、CD13、CD15、CD14、CD11b。M5:同M4。M6:CD33、CD13。CD71(轉鐵蛋白受體)、血型糖蛋白A、紅細胞膜收縮蛋白M7:CD41、CD42、CD61、VWF。(二)AML各亞型細胞表面主要陽性標志76DiagnosticTechniques

(Cytogenetics)DiagnosticTechniques

(Cytogen77染色體和基因改變克隆性細胞遺傳學異常發(fā)生率高，但除少數(shù)類型外，變異范圍甚大，僅下列幾種異常和分型有一定關系。1.t(8；21):10~15%的AML，主要為M2。2.t(15；17):AML-M3,PML/RARa3.inv/del(16)(q22):5%的AML，主要見于M4E0。4.t(9：22):25%的成人ALL，基本上無免疫表型特異性。5.N-ras癌基因點突變，p53、Rb抑癌基因失活.染色體和基因改變克隆性細胞遺傳學異常發(fā)生率高，但除少數(shù)類型外78t(15;17)* PML-Retinoicacid M3(100%) receptor inv(16)*or CBFB-MYH11 M4E(100%) t(16;16)*

t(8;21)* AML1-ETO M2 +8 AML(<10%) AML

t(9;22) BCR-ABL postCML

del5or7 Unknown secondaryAML

Complex AML(15%) secondaryAML

COMMONCYTOGENETICABNORMALITIESINAMLt(15;17)* PML-Retinoicacid M79APLwitht(15;17)

PML-RARAPLwitht(15;17)

PML-RAR80Acutemyeloidleukaemiawitht(8;21)(q22;q22);AML1/ETO

Acutemyeloidleukaemiawitht81t(1;19) E2A-PBX1 Pre-Bt(4;11) AF4-MLL CD10neg. Bcell t(8;14) MYC-Iggenes B-cell,L3(100%) t(9;22)? BCR-ABL mixedlineage t(12;21)* TEL-AML1 pre-B+4,+10* Unknown pre-pre-B,hyperdip

t(1;14) TAL1-Tcellreceptor T-cell * COMMONCYTOGENETICABNORMALITIESINALLt(1;19) E2A-PBX1 Pre-BCOMMO82DetectionoffusiongenesbyFISHDetectionoffusiongenesbyF83遺傳學、分子生物學與預后關系1.預后良好：

t(15;17)*PML/RARaM3、

inv(16)*CBFB-MYH11M4E t(8;21)* AML1-ETOM2

2.預后中等：

正常、t（9，11）del（9q）-Y、+8、+11

3.預后不良：

復雜、inv（3）、t（6，9）t（6，11）

del（5q-）、t（9，22）遺傳學、分子生物學與預后關系1.預后良好：84(4)原粒細胞(I+II型)在血或骨髓中>10%，但<20%。Patientssurviving(%)Complex AML(15%) secondaryAML(2)外周血中原始粒+早幼粒細胞﹥30%。強化治療與移植的五年DSF無差異；注：2+3需除外脾亢，2+6需除外繼發(fā)性MF(7)出現(xiàn)ph以外的其他染色體異常，或出現(xiàn)激酶突變區(qū)。Patientssurviving(%)(4)原粒細胞(I+II型)在血或骨髓中>10%，但<20%。t(4;11) AF4-MLL CD10neg.Translocationoft(9;22)inCML免疫學（I）的引入，不但使急性白血病更準確的分型（如急淋、混合白血病、M0），并為臨床治療方案的選擇，以及以單克隆抗體為基礎的“生物導彈”治療提供理論依據(jù)。CLL的治療：

CLL-8研究：結論ZAP-70(>20%為陽性)多毛細胞白血病(HCL)急性白血病(AL)急性非淋巴細胞白血病(ANLL)幼淋巴細胞白血病骨髓中原單+幼單或原淋+幼淋﹥30%，根據(jù)主要受累的細胞系列劃分根據(jù)評分標準分層治療：遺傳學、分子生物學與預后關系1.預后良好：

FLT-3（—）,NPM1（+）2.預后不良：

FLT-3（+）,NPM1（—），c-kit(+)(4)原粒細胞(I+II型)在血或骨髓中>10%，但<2085二.治療進展

近年進展頗快（一）基本治療:

無菌技術(層流病房)

白血病細胞祛除成分輸血營養(yǎng)療法二.治療進展近年進展頗快86（二）白血病治療

1.誘導緩解的標準化

2.分層治療（強化治療的個體化）

3.難治復發(fā)病例耐藥逆轉的手段

4.干細胞移植的地位

5.靶點藥物的使用6.去甲基化藥物（地西他賓等）

二.治療進展（二）白血病治療二.治療進展87（二）白血病治療急性白血病的治療第一階段：誘導緩解第二階段：鞏固維持、強化治療。二.治療進展（二）白血病治療二.治療進展88

第一階段誘導緩解方案：

ANLL

成年人、增生活躍的白血病

DA（DNR45mg/m2/d，d1—3，

Ara-c200mg/d，d1—7）

HA、MA

老年、低增生性白血?。?/p>

小劑量Ara-c、口服去甲氧柔紅霉素膠囊、CAG（預激方案）

第一階段誘導緩解方案：

ANLL

成年人、增生活躍的白89ANLL-M3的治療：

1.全反式維甲酸（誘導分化）、砷劑（誘導凋亡）

2.DIC及原發(fā)纖溶的防治

3.砷劑/維甲酸與化療交替。ANLL-M3的治療：

1.全反式維甲酸（誘導分化）、砷90

第一階段誘導緩解方案：

ALL根據(jù)評分標準分層治療：分標危組及高危組：大于等于3分為高危組第一階段誘導緩解方案：

ALL根據(jù)評分標準91白血病的診療進展實用版課件92白血病的診療進展實用版課件93第一階段的療效判斷：

既往：

完全緩解(CR):

癥狀、體征完全消失,血象、

骨髓象完全恢復正常。

部分緩解(PR):

血象基本正常、原始細胞5-20%

未緩解（NR）：原始大于20%

第一階段的療效判斷：

既往：

完全緩解(CR):

癥狀、體征94Complex AML(15%) secondaryAMLdel5or7 Unknown secondaryAMLN=44

p=0.(2)脾臟進行性腫大。急性白血病(AL)急性非淋巴細胞白血病(ANLL)Translocationoft(9;22)inCML克隆性細胞遺傳學異常發(fā)生率高，但除少數(shù)類型外，變異范圍甚大，僅下列幾種異常和分型有一定關系。根據(jù)主要受累的細胞系列劃分inv(16)*or CBFB-MYH11 M4E(100%)t(9;22) BCR-ABL postCML分層治療（強化治療的個體化）(4)原粒細胞(I+II型)在血或骨髓中>10%，但<20%。發(fā)病率隨著年齡的增加呈上升趨勢，男女比例為2:1,根據(jù)主要受累的細胞系列劃分第二階段：鞏固維持、強化治療。CD4、CD8。遺傳學（C）及分子生物學（M）雖然目前尚不絕對是急性白血病診斷的“硬指標”，但已逐漸成為臨床醫(yī)生選擇治療方案（“靶點藥”）及判斷預后的決定因素。遺傳學、分子生物學與預后關系慢性白血病(CL)慢性粒細胞白血病(CML)急性白血病傳統(tǒng)的FAB分型(形態(tài)學)分類

法(France)、

美(America)、

英(Britain)三國協(xié)作組1985年修訂?，F(xiàn)在觀點：

更強調遺傳學及分子生物學緩解

MRD的檢測敏感性：

FISH（熒光原位雜交）

RT-PCR

（BCR/ABL，ETO，PML/RARa，WT1）

FCM流式Complex AML(15%) secondaryA95第二階段：

強化及鞏固治療方案：

（原則：個體化、分層治療）

ANLL以中、大劑量Ara-C為主。

（1-3克/m2，Q12h，用1-5天）

加VP16或VM26。

ALL強化治療:（車輪戰(zhàn)）

B細胞型HD-MTX為主

T細胞型HD-Ara-C為主第二階段：

強化及鞏固治療方案：

（原則：個體化、分層治療）96

預后不良組有條件者、低于45歲可作骨髓移植或干細胞移植

1012108～9104～5102↓臨床表現(xiàn)CR鞏固、強化帶瘤生存預后不良組有條件者、低于45歲可作97移植的分類：1.根據(jù)干細胞來源：自體、同血緣異基因、非血緣異基因2.采集方式：骨髓、外周血干細胞、臍帶血3.HLA相合情況

HLA全相合、HLA不全合、半相合（單倍體）4.預處理方式含TBI、不含TBI（BU/CY、改良BU/CY）5.預處理力度：清髓、非清髓（減低劑量、免疫抑制）移植的分類：1.根據(jù)干細胞來源：98移植現(xiàn)代觀點1.預后良好、中等（低、中）危組

強化治療與移植的五年DSF無差異；

預后不良組（高危組）異基因移植后五年生存率明顯高于單強化治療組。2.移植難點原來：能否成功植入現(xiàn)在：平衡GVHD與GVL（防復發(fā)的重要因素）的關系移植現(xiàn)代觀點1.預后良好、中等（低、中）危組99

并發(fā)癥的治療:

包括CNSL的預防和治療。

ALL、M3、急單

并發(fā)癥的治療:100治療目標：原來：臨床緩解、血液學緩解現(xiàn)在：遺傳學、分子生物學治愈

治療目標：原來：臨床緩解、血液學緩解101慢性粒細胞白血病慢性粒細胞白血病102一.診斷進展Ph染色體與BCR/ABL融合基因一.診斷進展Ph染色體與BCR/ABL融合基因103ph染色體t(9;22)(q34;q11)：

bcr/abl融合基:9號染色體長臂原癌基因c-abl

易位至22號染色體長臂斷裂點集中區(qū)bcr

蛋白p210:

增強酪氨酸激酶活性，刺激粒細胞轉化、增殖。ph染色體t(9;22)(q34;q11)：104FCR治療是安全的:前T細胞型(Pre-ALL):CD7、CD5、CD2?？寺⌒约毎z傳學異常發(fā)生率高，但除少數(shù)類型外，變異范圍甚大，僅下列幾種異常和分型有一定關系。急性淋巴細胞白血病(ALL)M1:CD33、CD13、CD15。un-mutatedIgVHgene，ZAP-70（＋）25mg/m2iv,day1–3但HLA-DR及CD34應陰性。N=44

p=0.t(9;22)(q34;q11)：慢性白血病(CL)慢性粒細胞白血病(CML)要因素）的關系（1-3克/m2，Q12h，用1-5天）

加VP16或VM26。Acutemyeloidleukaemiawitht(8;21)(q22;q22);AML1/ETO+8 AML(<10%) AML急性白血病(AL)急性非淋巴細胞白血病(ANLL)發(fā)病率隨著年齡的增加呈上升趨勢，男女比例為2:1,CLL骨髓活檢和涂片ZAP-70(>20%為陽性)(3)骨髓象：增生Ⅱ-Ⅰ級，Translocationoft(9;22)inCMLFCR治療是安全的:Translocationoft(105SignalingPathwaysSignalingPathways106白血病的診療進展實用版課件107白血病的診療進展實用版課件108診斷(慢性期)臨床表現(xiàn)：脾大：高代謝：低熱、乏力、多汗、體重減輕、(2)血象：WBC↑

中性粒細胞堿性磷酸酶積分降低。(3)骨髓象：增生Ⅱ-Ⅰ級，粒系增生(原始細胞﹤10%)。(4)ph染色體陽性和/或bcr/abl融合基因陽性。(5)CFU-GM培養(yǎng)：集落及集簇增加。診斷(慢性期)臨床表現(xiàn)：109病程演變

加速期具有下列二項或以上，排除其他原因可考慮為本期：(1)不明原因的發(fā)熱、貧血、出血傾向，和/或骨疼。(2)脾臟進行性腫大。(3)非藥物所致血小板進行性增高或下降。(4)原粒細胞(I+II型)在血或骨髓中>10%，但<20%。(5)外周血嗜堿粒細胞>20%。(6)骨髓中有顯著的膠原纖維增生。(7)出現(xiàn)ph以外的其他染色體異常，或出現(xiàn)激酶突變區(qū)。(8)對常用的治療藥物無反應。(9)CFU-GM增殖和分化缺陷，集簇增加。注：2+3需除外脾亢，2+6需除外繼發(fā)性MF病程演變加速期具有下列二項或以上，排除其他原因可考慮為110急變期具有下列一項者可診斷為本期：骨髓中原單+幼單或原淋+幼淋﹥30%，或原粒+早幼粒在骨髓中50%。(2)外周血中原始粒+早幼粒細胞﹥30%。(3)有髓外原始細胞浸潤。此期臨床癥狀，體征比加速期更惡化，CFU-GM培養(yǎng)呈小簇生長或不生長。

出現(xiàn)ph以外的其他染色體異?；虺霈F(xiàn)激酶突變區(qū)。

急變期具有下列一項者可診斷為本期：111二.治療進展

伊馬替尼（imatinib）

新型分子靶向治療藥物，選擇性作用于bcr-abl融合基因，高效低毒，目前非干細胞移植患者首選方案：

慢性期（400mg/d）、加速期（600mg/d）、急變期（800mg/d）二.治療進展

伊馬替尼（imatinib）

112二.治療進展

尼諾替尼（達希那）

新型分子靶向治療藥物，對伊馬替尼耐藥有效。二.治療進展

尼諾替尼（達希那）

113二.治療進展

達沙替尼（施達賽）

新型分子靶向治療藥物，對伊馬替尼耐藥有效，可透過血腦屏障。二.治療進展

達沙替尼（施達賽）

114M6:CD33、CD13。慢性白血病(CL)慢性粒細胞白血病(CML)bcr/abl融合基:9號染色體長臂原癌基因c-ablComplex AML(15%) secondaryAML(3)有髓外原始細胞浸潤。急性白血病(AL)急性非淋巴細胞白血病(ANLL)CD4、CD8。(5)CFU-GM培養(yǎng)：集落及集簇增加。(4)ph染色體陽性和/或bcr/abl融合基因陽性。根據(jù)主要受累的細胞系列劃分1012108～9104～5102↓根據(jù)白血病細胞的成熟程度和自然病程根據(jù)評分標準分層治療：CFU-GM培養(yǎng)呈小簇生長或不生長。注：2+3需除外脾亢，2+6需除外繼發(fā)性MF前T細胞型(Pre-ALL):CD7、CD5、CD2。FCR優(yōu)于FC，表現(xiàn)為以下方面:中位OS

293月(5)外周血嗜堿粒細胞>20%。(9)CFU-GM增殖和分化缺陷，集簇增加。慢性淋巴細胞白血病(CLL)的診治M6:CD33、CD13。慢性淋巴細胞白血病(CLL)115

CLL是造血系統(tǒng)的一種單克隆性B淋巴細胞增值性疾病西方最常見的白血病，占所有白血病的25-30%；發(fā)病率隨著年齡的增加呈上升趨勢，男女比例為2:1,國內(nèi)發(fā)病率約為0.3/10萬人。臨床病程及預后多樣，部分患者生存期可長達10年以上BLOOD,1JUNE2007VOLUME109,NUMBER11CLL是造血系統(tǒng)116CLLRai分期BLOOD,1JUNE2007VOLUME109,NUMBER11CLLRai分期BLOOD,1JUNE2007117CLLBinet分期BLOOD,1JUNE2007VOLUME109,NUMBER11CLLBinet分期BLOOD,1JUNE2007118un-mutatedIgVHgene，ZAP-70（＋）Hyper-mutated，ZAP-70（－）CLL骨髓活檢和涂片un-mutatedIgVHgene，ZAP-70（＋）119CLL外周血和淋巴結病理CLL外周血和淋巴結病理120CLL免疫表型特點：CLL免疫表型特點：121CLL染色體核型異常與預后關系CLL染色體核型異常與預后關系122分子標記物：IgVH基因非突變IgVH突變IgVH0100200300400050100月Patientssurviving(%)中位OS

293月中位OS

117月p=0.001HamblinT,etal.Blood1999;94:1848–1854.DamleRN,etal.Blood1999;94:1840–1847.分子標記物：IgVH基因非突變IgVH突變IgVH01123ZAP-70表達與IgVH基因高度相關CrespoM,etal.NEnglJMed2003;348:1764–1775.ZAP-70-positivecells(%)MutatedIgVHUnmutatedIgVH806040200(年)Probabilityofsurvival(%)ZAP-70–4812162024283236N=44

p=0.018060402001000ZAP-70+ZAP-70表達與IgVH基因高度相關CrespoM,124多毛細胞白血病(HCL)正常、t（9，11）del（9q）-Y、+8、+11(7)出現(xiàn)ph以外的其他染色體異常，或出現(xiàn)激酶突變區(qū)。BLOOD,1JUNE2007VOLUME109,NUMBER11預后不良組（高危組）異基因移植后五根據(jù)主要受累的細胞系列劃分t(4;11) AF4-MLL CD10neg.T細胞急淋與B細胞急淋。急性白血病(AL)無菌技術(層流病房)WHO的白血病MICM分型逐漸代替?zhèn)鹘y(tǒng)的以單一形態(tài)為基礎的FAB分型。多毛細胞白血病(HCL)(3)有髓外原始細胞浸潤。發(fā)病率隨著年齡的增加呈上升趨勢