新藥臨床研究探究-設計871資料課件

新藥臨床研究設計凌靜萍研究員國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

2004.3.12新藥臨床研究設計1未上市新藥在人體（健康志愿者或患者）進行的系統(tǒng)性研究，確定其療效與安全性。新藥的臨床研究開發(fā)是藥物研發(fā)的關鍵階段時間最長，投資最大，淘汰率最高未上市新藥在人體（健康志愿者或患者）進行的系統(tǒng)性研究，確定其2表格請見WORD文檔。國外新藥研究表格請見WORD文檔。國外新藥研究3有關法規(guī)及文件《中華人民共和國藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品臨床質量管理規(guī)范》有關法規(guī)及文件《中華人民共和國藥品管理法》4《中華人民共和國藥品》研制新藥經國務院藥品監(jiān)督管理部門批準后，方可進行臨床試驗。藥物臨床試驗機構資格認定辦法，由國務院藥品監(jiān)督管理部門、國務院衛(wèi)生行政部門共同制定（第二十九條）藥物臨床研究質量管理規(guī)范、藥物臨床試驗質量管理規(guī)范。（第三十條）《中華人民共和國藥品》研制新藥經國務院藥品監(jiān)督管理部門批準后5《藥品注冊管理辦法》

新藥臨床研究須經國家藥品監(jiān)督管理局批準后方可進行，應當在批準后二年內實施。

新藥臨床研究應當在國家藥品臨床研究基地進行。

新藥臨床研究必須執(zhí)行《藥品臨床試驗管理規(guī)范》。

《藥品注冊管理辦法》

新藥臨床研究須經國家藥品監(jiān)督管理局批準6臨床研究用藥物，應當在符合《藥品生產質量管理規(guī)范》條件的車間制備，并經檢驗合格。制備過程應當嚴格執(zhí)行《藥品生產質量管理規(guī)范》的要求。

臨床研究用藥物，應當在符合《藥品生產質量管理規(guī)范》條件的車間7《藥品臨床試驗質量管理規(guī)范》

保障藥品臨床試驗過程規(guī)范，結果科學可靠，保護受試者的權益并保障其安全。

臨床試驗全過程的標準規(guī)定，包括方案設計、組織、實施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結和報告。藥品各期臨床試驗均需按本規(guī)范執(zhí)行。

《藥品臨床試驗質量管理規(guī)范》

保障藥品臨床試驗過程規(guī)范，結果8我

國

新

藥

臨

床

試

驗

分

期（一）

I期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學特點，為制定給藥方案提供依據(jù)。

I期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥我國新藥臨床試驗分期（一）

I期臨床試驗：9II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案

的確定提供依據(jù)。此階段的研究設計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對10我

國

新

藥

臨

床

試

驗

分

期（二）

III期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據(jù)。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。我國新藥臨床試驗分期（二）

III期臨床試11IV期臨床試驗：新藥上市后由申請人自主進行的應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系；改進給藥劑量等。

（申請新藥注冊應進行I、II、III期臨床試驗，有些情況下可僅進行II期和III期，或者III期臨床試驗。）IV期臨床試驗：新藥上市后由申請人自主進行的應用研究階段。其12我國化學藥品注冊的臨床

研究要求(一)

注冊分類

臨床研究要求

1，2臨床試驗的病例數(shù)應當符合統(tǒng)計學要求和最低病例數(shù)要求（I期為20至30例，II期為100例，III期為300例，IV期為2000例）。

3，4人體藥代動力學研究和至少100對隨機對照臨床試驗。多個適應癥的，每個主要適應癥的病例數(shù)不少于60對。

我國化學藥品注冊的臨床

研究要求(一)

注冊分類臨床研究13我國化學藥品注冊的臨床研究要求(二)

注冊分類臨床研究要求

5

口服固體制劑應當進行生物等效性試驗，一般為18-24例；難以進行生物等效性試驗的口服固體制劑及其他非口服固體制劑，應當進行臨床試驗，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對；速釋、緩釋、控釋制劑應當進行單次和多次給藥的人體藥代動力學的對比研究和臨床試驗，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對；同一活性成分制成的小水針、粉針劑、大輸液之間互相改變的藥品注冊申請，給藥途徑和方法、劑量等與原劑型藥物一致的，一般可以免臨床研究。

我國化學藥品注冊的臨床研究要求(二)

注冊分類臨床研究要求14我國化學藥品注冊的臨床研究要求(三)

注冊分類臨床研究要求6口服固體制劑，應當進行生物等效性試驗，一般為18-24例；難以進行生物等效性試驗的，可僅進行溶出度、釋放度比較試驗。注射劑等其他非口服固體制劑，所用輔料和生產工藝與已上市銷售藥品一致的，可以免臨床研究。我國化學藥品注冊的臨床研究要求(三)

注冊分類臨床研究要求15新藥臨床研究探究-設計871資料課件16研究類型研究目的研究目的人體藥理學評價耐受性定義或描述藥代動力學及藥效學研究藥物代謝和藥物相互作用評估藥物活性劑量-耐受性研究單次和多次給藥的藥代動力學和/或藥效學研究藥物相互作用

研究類型研究目的研究目的人體藥理學評價耐受性劑量-耐受性研究17根據(jù)研究目的對臨床試驗分類（二）

研究類型研究目的研究目的治療探索研究研究藥物對目標適應癥的作用為后續(xù)研究估計給藥劑量為驗證研究的設計、終點和方法學提供依據(jù)

使用替代終點、藥理學終點或臨床測定，在嚴格界定的小范圍人群中進行的相對較短的最早期試驗量效關系研究根據(jù)研究目的對臨床試驗分類（二）研究類型研究目的研究目的18根據(jù)研究目的對臨床試驗分類（三）

研究類型研究目的研究目的治療驗證

證實或驗證療效確定安全性為注冊所需的受益和風險關系評價提供足夠依據(jù)確立量效關系

為驗證療效的恰當且良好的對照研究隨機平行量效關系研究臨床安全性研究死亡率或發(fā)病率轉歸研究大樣本量試驗比較研究

根據(jù)研究目的對臨床試驗分類（三）

研究類型研究目的研究目的治19根據(jù)研究目的對臨床試驗分類（四）

研究類型研究目的研究目的治療應用改進在普通或特殊的人群和/或環(huán)境中對受益和風險關系的認識確定較少見的不良反應調整推薦劑量

療效比較研究死亡率或發(fā)病率轉歸研究附加治療終點的研究大樣本量試驗藥品經濟學研究根據(jù)研究目的對臨床試驗分類（四）研究類型研究目的研究目的治20《藥品臨床試驗管理規(guī)范》國外概況

美國頒布申辦者及監(jiān)查員職責（1977年）、研究者職責（1978年）、保護受試者權益（1981年）。歐共體起草歐共體國家藥品臨床試驗理規(guī)范，1991年7月頒布，1992年1月生效其他國家：韓國（1987年）、北歐（1989年）、日本（1989年）、加拿大（1989年）、澳大利亞（1991年）?！妒澜缧l(wèi)生組織藥品臨床試驗管理規(guī)范指南》（1993年）?！禝CH臨床試驗管理規(guī)范指南》（1996年）（ICH：人用藥品注冊技術國際協(xié)調會議）《藥品臨床試驗管理規(guī)范》國外概況

美國頒布申辦者及監(jiān)查員職責21目前世界各國的臨床試驗，特別是國際多中心藥品臨床試驗，均以WHO和ICH的臨床試驗范指南為參照標準，使世界的藥品臨床試驗規(guī)化管理進入了國際統(tǒng)一標準的時期。目前世界各國的臨床試驗，特別是國際多中心22《藥品臨床試驗管理規(guī)范》國內概況

1992年：衛(wèi)生部派員參加WHO的GCP定稿會，并起草我國GCP。1997年：衛(wèi)生部派員參加ICH4大會，參照ICHGCP，七次修訂后，完成我國GCP試行稿。1998年：《藥品臨床試驗管理規(guī)范（試行）》（衛(wèi)生部頒發(fā)）1999年：《藥品臨床試驗管理規(guī)范》（國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)）2003年：《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)）《藥品臨床試驗管理規(guī)范》國內概況1992年：衛(wèi)生部派員參23老《藥物臨床試驗管理規(guī)范》比較（一）

新新名稱藥物臨床試驗質量管理規(guī)范藥品臨床試驗管理規(guī)范條款70條66條組織用詞更確切及專業(yè)、排列次序更有條理增加內容臨床試驗藥品應符合藥品生產質量管理規(guī)范成立倫理委員會應當在國家食品藥品監(jiān)督管理局備案試驗目的增加試驗藥物存在人種差異的可能。統(tǒng)計分析計劃，統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇試驗相關的倫理學

老《藥物臨床試驗管理規(guī)范》比較（一）新新名稱藥物臨床試驗質24新老《藥物臨床試驗管理規(guī)范》比較（二）

新新變更兒童作為受試者，當兒童能做出同意參加研究的決定時，還必須征得其本人同意；在緊急情況下，無法取得本人及其合法代表人的知情同意書，如缺乏已被證實有效的治療方法，而試驗藥物有望挽救生命，恢復健康，或減輕病痛，可考慮作為受試者，但需要在試驗方案和有關文件中清楚說明接受這些受試者的方法，并事先取得倫理委員會同意；申辦者建議臨床試驗的機構和研究者

申辦者選擇臨床試驗的機構和研究者

新老《藥物臨床試驗管理規(guī)范》比較（二）

新新變更兒童作為受試25《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》宗旨保證藥物臨床試驗過程規(guī)范，結果科學可靠，保護受試者的權益并保障其安全?！端幬锱R床試驗質量管理規(guī)范》（一）保護受試者權益并保障其安全（1）機構及人員倫理委員會申辦者研究者藥品監(jiān)督管理部門《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》宗旨《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》26《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（一）保護受試者權益并保障其安全（2）倫理委員會1. 組成應包括從事非醫(yī)藥相關工作的委員，代表一般受試者的認識水平和權益來考慮問題。2. 職責試驗開始前由倫理委員會審閱臨床試驗批件、試驗藥品檢驗報告、研究者資格、試驗方案、知情同意書、研究者手冊、病例報告表。

定期審查臨床試驗進行中受試者的風險程度?！端幬锱R床試驗質量管理規(guī)范》

（一）保護受試者權益并保障其安27《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（一）保護受試者權益并保障其安全（3）知情同意書

1. 內容試驗目的 試驗內容和過程試驗分組受試者的義務，應遵守試驗步驟能預見的益處和風險

受試者參加試驗的自愿原則《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（一）保護受試者權益并保障其安28《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（一）保護受試者權益并保障其安全（3）知情同意書

1. 內容受試者個人資料的保密受試者可能終止試驗的預期情形和/或原因發(fā)生與試驗相關的傷害事件時，受試者可能獲得的補償和/或治療?！端幬锱R床試驗質量管理規(guī)范》（一）保護受試者權益并保障其安全29《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（一）保護受試者權益并保障其安全（3）知情同意書

2. 各機構及人員的職責倫理委員會：（見倫理委員會部分）申辦者準備知情同意書，指派監(jiān)查員及稽查員對臨床試驗進行監(jiān)查和稽查

研究者：必須用正當方式獲得受試者愿意參加試驗，并與受試者一起簽署知情同意書后，方能入選受試者。監(jiān)查員：確認在試驗前取得受試者的知情同意書。藥品監(jiān)督部門：對臨床試驗的稽查和視察?！端幬锱R床試驗質量管理規(guī)范》

（一）保護受試者權益并保障其安30《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（一）保護受試者權益并保障其安全（4）其他 研究者：保證受試者在試驗期間出現(xiàn)不良事件時得到適當?shù)闹委?。在對驗過程中發(fā)生的嚴重不良事件，應立即對受試者采取適當?shù)闹委煷胧?，同時報告藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政部門、申辦者和倫理委員會，并在報告上簽名及注明日期。申辦者：應和研究者迅速研究所發(fā)生的嚴重不良事件，采取必要措施保證受試者安全。及時報告藥品監(jiān)督管理部門和倫理委員會?！端幬锱R床試驗質量管理規(guī)范》

（一）保護受試者權益并保障其安31《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠對臨床試驗方案設計、組織、實施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結和報告的全過程制定了標準。《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠32《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠（1）機構及人員

申辦者研究機構及研究者監(jiān)查員稽查員臨床統(tǒng)計學家藥品監(jiān)督管理部門《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠33《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠（1）機構及人員1.

申辦者：

組建臨床研發(fā)隊伍（相關臨床專業(yè)資深專家、監(jiān)查員、藥品及檔案管理員），確定有關職責。

選擇臨床試驗的機構和研究者，認可其資格及條件以保證試驗的完成。選擇臨床統(tǒng)計學家。制定臨床試驗方案?！端幬锱R床試驗質量管理規(guī)范》（二）保證試驗的結果科學可靠34《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠（1）機構及人員1.

申辦者向研究者提供研究者手冊、病例記錄表、藥品記錄表和/或病人日記本。組織試驗前研究者參加的準備會議。

提供試驗藥物、對照藥品或安慰劑，并保證質量合格。建立試驗用藥品的管理制度和記錄系統(tǒng)。《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠35《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠（1）機構及人員1.

申辦者建立對臨床試驗的質量控制和質量保證系統(tǒng)，實地稽查臨床試驗及內部臨床開發(fā)部門質量。有條件時，選擇合格的實驗室作為中心實驗室。接受藥品監(jiān)督管理局檢查。《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（二）保證試驗的結果科學可靠36《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠（1）機構及人員2. 研究機構及研究者主要研究者組建研究小組（協(xié)作研究者、護理人員、藥品及試驗檔案保管員、輔助科室人員），進行培訓，了解試驗方案、GCP、現(xiàn)行法規(guī)、各自職責。人員盡量不要變動。主要研究者負責制定標準操作規(guī)程。主要研究者定期檢查研究小組工作進度及質量研究者資格《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠37《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠（1）機構及人員2. 研究機構及研究者

研究者在協(xié)定入組期限有足夠數(shù)量合格受試者。必須詳細閱讀和了解試驗方案的內容，并嚴格按照方案執(zhí)行。應了解并熟悉試驗藥物的性質、作用、療效及安全性。保證有充分的時間負責和完成臨床試驗。應保證將數(shù)據(jù)真實、準確、完整、及時、合法地載入病歷和病例報告表。《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠38《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠（1）機構及人員2. 研究機構及研究者研究者保持與受試者聯(lián)系，減少失訪率。研究者應接受申辦者的監(jiān)查員或稽查員的監(jiān)查和稽查及藥品監(jiān)督管理部門的稽查和視察，確保臨床試驗的質量。根據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析結果，按臨床試驗報告要求試驗寫出療效和安全性總結報告?！端幬锱R床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠39《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠（1）

機構及人員3.

監(jiān)查員監(jiān)查員資格。熟悉臨床前和臨床方面的信息以及臨床試驗方案及其相關的文件。試驗前確認試驗單位具有適當?shù)臈l件。試驗過程中監(jiān)查研究者對試驗方案的執(zhí)行情況，入選率及進展狀況，入選受試者合格?！端幬锱R床試驗質量管理規(guī)范》（二）保證試驗的結果科學可靠40《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠（1）

機構及人員3.

監(jiān)查員確認病例報告表填寫正確，與原始資料一致。錯誤或遺漏均已改正，簽名并注明日期。受試者的劑量或治療的變更、合并用藥、間發(fā)疾病、失訪、檢查遺漏等均應確認并記錄。入選受試者的退出與失訪已在病例報告表中予以說明。確認所有不良事件均記錄在案，嚴重不良事件在規(guī)定時間內作出報告并記錄在案。《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠41《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠（1）

機構及人員3.

監(jiān)查員核實試驗用藥品保存條件、及藥品供應、儲藏、分發(fā)、收回，并做相應的記錄。應清楚如實記錄研究者未能做到的隨訪、未進行的試驗、未做的檢查，以及是否對錯誤、遺漏作出糾正。及時寫出監(jiān)查報告，遞送申報者?！端幬锱R床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠42《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠（1）

機構及人員3.

稽查員稽查員資格臨床試驗常規(guī)稽查臨床試驗重點稽查臨床稽查次數(shù)和時間臨床稽查報告《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠43《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠（1）

機構及人員3.

臨床統(tǒng)計學家臨床試驗設計分析計劃數(shù)據(jù)管理及標準操作程序試驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計學分析《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠44《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠（1）

機構及人員3.

藥物監(jiān)督管理部門稽查視察《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠45《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠（1）

標準操作程序（SOP）臨床試驗每項工作都應制定標準操作程序，統(tǒng)一操作規(guī)程，達到統(tǒng)一標準的有效方法。標準操作程序應是可操作的，有詳細操作步驟以便遵從。應根據(jù)GCP、有關法規(guī)、工作職責、每項工作的技術范圍和試驗要求制定各項工作的SOP。試驗前應對有關人員進行相關的SOP培訓，試驗中應對SOP的執(zhí)行進行監(jiān)查。SOP應定期復查、修改或更新?！端幬锱R床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠46

臨床試驗方案設計

方案的設計質量直接關系到試驗結果能否達到研究目的。根據(jù)藥物研究在臨床開發(fā)中所處的階段或研究目的，設計科學合理的試驗的方案。申辦者組織有關該專業(yè)的有藥物臨床試驗經驗的臨床專家、臨床藥理專家、臨床統(tǒng)計學家設計。申辦者應對臨床試驗方案質量負責。

臨床試驗方案設計

方案的設計質量直接關系到試驗結果能否達47臨床試驗方案主要內容（一）

試驗目的，試驗背景，臨床前研究及有關的臨床試驗結果。研究適應癥試驗的患者人群（受試者）和入選的患者數(shù)入選標準、排除標準，退出試驗的標準及隨訪受試者分配方法、設盲水平、對照類型、設計方法（平行、交叉）試驗治療（包括對照藥的用量用法）。試驗各階段的順序和持續(xù)時間（附流程圖），及篩選訪視檢查和評價的程序表。臨床試驗方案主要內容（一）

試驗目的，試驗背景，臨床前研究及48臨床試驗方案主要內容（二）

主要終點和次要終點。安全性變量（預期不良事件、嚴重不良事件、實驗室檢查）中期分析。統(tǒng)計和分析計劃。數(shù)據(jù)管理。試驗的質量控制和質量保證倫理學要求臨床試驗方案主要內容（二）

主要終點和次要終點。49新藥臨床研究探究-設計871資料課件50受試者的選擇（一）

選擇原則在早期試驗中，可以用嚴格的篩選標準，使受試者（被研究患者）限制在狹小范圍內；當研究向前推進時，應擴大受試人群，以能反映出目標人群的特征。

入選標準嚴格的公認的診斷標準特定疾病條件（疾病程度或病程）特定檢查、分級或體格檢查結果年齡等其他因素簽署知情同意書受試者的選擇（一）

選擇原則51受試者的選擇（二）

排除標準安全性考慮影響結果的各種因素

有些藥物的臨床試驗中，初篩的患者還要經過一個導入期，以便排除那些癥狀能自發(fā)改善或相關功能指標變異大的受試者，減少不希望有的變異，提高試驗的效率。受試者的選擇（二）

52受試者人數(shù)

統(tǒng)計學要求根據(jù)試驗主要目標確定，受研究疾病、主要變量（主要終點、主要指標）的預期量值、檢驗統(tǒng)計量、檢驗假設、I型和II型錯誤（顯著性水平、檢驗功效）等，根據(jù)統(tǒng)計公式估算。藥物開發(fā)的早期階段，常選擇安慰劑對照平行試驗，而且研究對象往往是病人總體中很局限，最容易顯示療效，故需要的樣本量少。在藥物開發(fā)的后期階段，采用活性對照藥的平行試驗進行優(yōu)效性、等效性或非劣性評價，需要大樣本量，尤其是非劣性試驗。藥品注冊管理法規(guī)定最低例數(shù)I期：20至30例 II期：為100例III期：300例 IV期：2000例受試者人數(shù)

統(tǒng)計學要求53對照組的選擇

選擇對照組是一項關鍵性決定。目的最大程度減少試驗實施和分析中的偏倚程度，影響受試者的類型和入選速度，影響試驗終點的種類，影響試驗推論、結果的可信度、管理當局的可接受性等。對照組的選擇

選擇對照組是一項關鍵性決定。54對照組類型

安慰劑對照活性藥物對照無治療對照外部對照（歷史對照及基線對照）

對照組類型

安慰劑對照55安

慰

劑

對

照

（一）

安慰劑對照試驗的優(yōu)點：

能可靠證明藥物的療效。

檢測“絕對”安全性，區(qū)分不良事件是物還是某些潛在疾病或“背景噪音”所致。高效率，只要較小的樣本量就可以檢測出療用。安慰劑對照試驗的缺點：倫理問題，只限在特定人群小樣本的短期試驗?；颊吆歪t(yī)師的實際顧慮。（患者可能認為因被分配到安慰劑組使疾病未改善而退出試驗。）安慰劑對照（一）

安慰劑對照試驗的優(yōu)點：56安

慰

劑

對

照

（二）

安慰劑對照的應用I期耐受性試驗，各劑量組內可設安慰劑對照。II期的早期的療效探索試驗。II、III期的活性藥物對照試驗中，設置安慰劑組?？蓹z測對”有效性和安全性。安慰劑對照（二）

安慰劑對照的應用57活

性

對

照

藥

物

試驗設計是否合適，又能檢測“絕

所用的活性對照藥物必須是得到管理當局批準的對試驗的適應癥有確定的療效?；钚詫φ赵囼瀮?yōu)點：倫理或實際的優(yōu)點，減少倫理方面顧慮，打消患者和醫(yī)師的擔憂?？蛇M行大樣本量的試驗，能提供更多的療效和安全性方面的資料?；钚詫φ赵囼炄秉c：不能直接評價絕對作用的大小。不僅在非劣效性試驗中，樣本量可能很大；在優(yōu)效性試驗中，二種藥物的差異總是比藥物與安全劑間的預期差異小的多，故需要樣本量大。

活性對照藥物

試驗設計是否合適，又能檢測“絕58不

同

情

況

下

各

種

對

照

類

型

的

用

途

表格詳見WORD文檔不同情況下各種對照類型的用途表格59設

盲

（一）

目的

防止由于對治療的了解而在臨床試驗過程中（受試者分配、治療、受試者對治療態(tài)度）以及對結果評價時產生的有意和無意的偏倚。 種類

非盲（開放）單盲雙盲多盲設盲（一）

目的 60設

盲

（二）

1. 單盲受試者或研究人員有一方不知道所接受的治療。

開放及單盲試驗中最大程度減少偏倚方法采用中心化隨機方法以不影響受試者的入選，臨床評判人員不參與治療，并在評判過程中始終處于盲態(tài)。主要變量應盡可能客觀。設盲（二）

1. 單盲61設

盲

（三）

2. 雙盲受試者及所有參加臨床試驗的研究人員及申辦者均不知道所接受的治療。

膠囊技術 需建立生物等效性雙模擬技術用藥計劃復雜化，影響受試者依從性。3. 多盲有些雙盲試驗，由于治療效應明顯，仍會影響盲態(tài)維持。可對研究人員和有關人員加盲。設盲（三）

2. 雙盲62隨

機

化

（一）

在對照試驗中，隨機分配受試者是確保試驗組間的可比性和減少產生選擇偏倚的可能性的較好方法。1. 分層隨機按試驗中心分層按疾病亞型分層分層隨機優(yōu)點保證層內的均衡性分層隨機問題分層因素太多，需要大樣本量，否則病例數(shù)太少，難以統(tǒng)計處理。

隨機化（一）

在對照試驗中，隨機分配受試者是確保試63隨

機

化

（二）

2. 區(qū)組隨機區(qū)組隨機優(yōu)點有助于增加處理組之間的可比性能保證各處理組受試者基本相等在多中心試驗中，也可采用將幾個整的區(qū)組分到一個中心的隨機方法區(qū)組隨機注意事項區(qū)組大小適當，太大使各組不均衡，太小易造成對區(qū)組終末的可預測性研究者及其他有關人員應對區(qū)組大小保持盲態(tài)隨機化（二）2. 區(qū)組隨機64研

究

設

計

類

型

（一）

平行組設計交叉設計析因設計成組序貫設計研

究

設

計

類

型

（二）

1. 平行組設計驗證性臨床試驗常采用平行組對照設計受試者隨機分配到二個或多個組中的一個這種設計最有效，有明確的有效性結果采用隨機化及盲法，保證試驗組和對照組的所有基線值以及其他可能影響結果的有關變量基本相似。研究設計類型（一）

平行組設計研究設計類65研

究

設

計

類

型

（三）

2. 交叉設計每個受試者隨機接受二次或多次不同順序安排的處理，是一種自身比較的試驗方法。可減少受試者。要注意延滯作用，使療效和不良反應的判斷困難。使用上有局限性。2x2的交叉設計常應用在二種不同配方制劑的生物等效性研究。

研究設計類型（三）

2. 交叉設計66試

驗

目

標

1. 優(yōu)效性比較安慰劑對照試驗陽性藥物對照試驗劑量-反應關系試驗2. 等效性或非劣性比較：非專利產品與市售產品的生物等效性試驗與陽性對照藥物的臨床等效性試驗與陽性對照藥物的臨床非劣性試驗試驗藥品的不同劑量比較，或與標準藥品的不同劑量的比較

試驗目標1. 優(yōu)效性比較67觀

察

指

標

1. 有效性主要變量（目標變量、主要終點）次要變量替代變量（間接變量）復合變量2. 安全性預期不良事件嚴重不良事件實驗室檢查生命體征、心電圖研究藥品毒性相關的特殊檢查觀 察 指 標

1. 有效性68主

要

變

量

（目標變量、主要終點）

試驗的主要目的為提供與有效性相關的證據(jù)，主要變量通常是一個有效性變量。主要變量的選擇應考慮相關研究領域已有的公認的標準。主要變量也是估計樣本量時的一個重要因素方案中要說明選擇主要變量的理由。主要變量（目標變量、主要終點）

試驗的主要目的為提供69次

要

變

量

次要變量是與主要目的相關的支持性指標，或與次要目的相關的療效指標。次要變量的數(shù)目應有限，用于回答試驗中有限的幾個問題。替 代 變 量 （間接變量）在直接測定臨床效果不可能或不實際時，提供效果間接測定的變量。如果間接變量是臨床療效可靠的預測指標時，可用作主要變量。次要變量

次要變量是與主要目的相關的支持性指標，或與次70復 合 變 量

如果與試驗主要目的有關的多種測定中不能選出單一個主要變量，可組合多個變量組成一個復合變量。常見于治療精神疾病時使用精神衛(wèi)生評分量表或關節(jié)病的評分尺度。復 合 變 量

如果與試驗主要目的有關的多種測定中不能選出單71臨床試驗報告主要結構和內容

試驗題目前言及摘要符合藥物臨床試驗質量管理規(guī)范的說明試驗目的試驗方法（隨機方法、設盲水平、平行或交叉設計等）試驗人群的選擇藥物劑量及用藥時間（包括伴隨治療情況）療效和安全性評價參數(shù)及流程圖臨床試驗報告主要結構和內容

試驗題目72臨床試驗報告主要結構和內容（二）

療效評價

人口統(tǒng)計學和其他基線特征

療效依從性的檢測療效統(tǒng)計分析療效結果及結論

臨床試驗報告主要結構和內容（二）療效評價73臨床試驗報告主要結構和內容（二）

安全性評價不良事件概述、列表及分析嚴重不良事件分析及討論臨床實驗室評價與安全性有關的生命體征、體格檢查及其他觀察發(fā)現(xiàn)安全性結論討論和總結概述試驗的療效和安全性結果以及風險和受益之間的關系，并加以討論。

（療效分析及安全性分析采用統(tǒng)計學方法的理由均要說明）臨床試驗報告主要結構和內容（二）安全性評價74人體耐受性試驗（一）

單劑量劑量遞增試驗多劑量劑量遞增試驗一般采用開放試驗采用隨機化和盲法，有利于對耐受性試驗做出正確判斷人體耐受性試驗（一）

單劑量劑量遞增試驗75人體耐受性試驗（二）

受試對象一般選擇健康成人志愿者；婦科藥物及女性避孕藥-女性；男科疾病藥物及男性避孕藥-男性；慢性病長期使用的藥物-輕癥患者；細胞毒性抗癌藥-主要臟器功能無明顯障礙的癌癥患者。人體耐受性試驗（二）

受試對象76人體耐受性試驗（三）

起始劑量一般采用二種動物LD50的1/600及二種動物長期毒性中出現(xiàn)毒性劑量的1/60中的最低者為起始劑量；也有采用最敏感動物的最小有效劑量（按體重計算）的1/60；或同類藥物治療劑量的1/10；抗癌藥可采用大動物的最低毒性劑量（按體表面積）的1/4~1/3

人體耐受性試驗（三）

起始劑量77人體耐受性試驗（四）

最大劑量動物長期毒性試驗出現(xiàn)中毒癥狀劑量的1/10，或最大耐受劑量的1/5~1/2。同類藥的最大劑量。劑量遞增

組間距離視藥物毒性大小和試驗者經驗而定。毒性小的藥物組間距離可大一些。人體耐受性試驗（四）

最大劑量78人體耐受性試驗（五）

試驗設計

一般設3-5組，每組5-6人。各劑量組按順序進行，觀察到無任何反應后，方可進行下一個劑量組的試驗。每例患者只接受一個劑量的試驗。給藥次數(shù)

一般采用劑量遞增的單次給藥；對于需長期服用的新藥還應進行多次給藥的耐受性試驗；抗癌藥至少使用1~2個療程。人體耐受性試驗（五）試驗設計 79人體耐受性試驗（六）

觀察指標

試驗前后的癥狀、體征、生理、生化、血液學等指標。根據(jù)藥物的特點可增加觀察指標，例如頭孢菌素測定與出凝血有關的指標。有條件可觀察部分藥效學指標，例如抗癌藥可測量腫瘤病灶；觀察止瀉藥或瀉藥治療作用；觀察平喘藥對肺功能的作用等。觀察時間一般住院至少觀察藥物的5個半衰期，以后每日訪視一次，共6~7天?？拱┧幱^察2~4周。人體耐受性試驗（六）

觀察指標 80人體耐受性試驗（七）

試驗結束的指標最大劑量仍未出現(xiàn)任何反應時，可結束試驗；劑量遞增過程中出現(xiàn)某種不良反應，應終止試驗；對于抗癌藥，應到出現(xiàn)尚可耐受的限制性毒性反應，應終止試驗。

人體耐受性試驗（七）

試驗結束的指標81人體耐受性試驗（八）

試驗報告主要內容試驗設計符合藥物臨床試驗質量管理規(guī)范的說明受試者基線值觀察結果及分析結論：藥品安全性及人體的耐受程度。推薦臨床試驗給藥劑量。根據(jù)不良反應種類，確定臨床試驗中不良反應觀察項目。人體耐受性試驗（八）

試驗報告主要內容82單劑量人體藥代動力學試驗（一）

受試對象一般選擇健康成人志愿者；婦科藥物及女性避孕藥-女性；男科疾病藥物及男性避孕藥-男性；慢性病長期使用的藥物-輕癥患者；細胞毒性抗癌藥-主要臟器功能無明顯障礙的癌癥患者。單劑量人體藥代動力學試驗（一）

受試對象83單劑量人體藥代動力學試驗（二）

試驗設計

耐受性試驗確定的可耐受劑量，一般設3個劑量組，每組6~8人?？崭菇o藥，臨床治療擬用的給藥途徑。至少有10個取血樣時間點，吸收相和分布相各有3~4個血樣，消除相取血時間要足夠長。收集24-48小時尿液和糞便。測定方法要求：專一性、精密度、重現(xiàn)性、靈敏度 提供方法學驗證資料單劑量人體藥代動力學試驗（二）

試驗設計 84單劑量人體藥代動力學試驗（三）

藥代動力學參數(shù)計算 房室模擬。Cmax、Tmax、AUC、t1/2、Vd、Cl、Ke、Ka等參數(shù)。尿糞中原形藥物排出總量、占給藥總量的百分率。單劑量人體藥代動力學試驗（三）

藥代動力學參數(shù)計算 85單劑量人體藥代動力學試驗（四）

試驗報告主要內容試驗設計測定的方法學驗證符合藥物臨床試驗質量管理規(guī)范的說明受試者基線值藥代動力學參數(shù)計算及特征。

結論藥代動力學參數(shù)及特征。推薦臨床用藥劑量和用藥間隔。單劑量人體藥代動力學試驗（四）

試驗報告主要內容86Thankyou!Thankyou!87新藥臨床研究設計凌靜萍研究員國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

2004.3.12新藥臨床研究設計88未上市新藥在人體（健康志愿者或患者）進行的系統(tǒng)性研究，確定其療效與安全性。新藥的臨床研究開發(fā)是藥物研發(fā)的關鍵階段時間最長，投資最大，淘汰率最高未上市新藥在人體（健康志愿者或患者）進行的系統(tǒng)性研究，確定其89表格請見WORD文檔。國外新藥研究表格請見WORD文檔。國外新藥研究90有關法規(guī)及文件《中華人民共和國藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品臨床質量管理規(guī)范》有關法規(guī)及文件《中華人民共和國藥品管理法》91《中華人民共和國藥品》研制新藥經國務院藥品監(jiān)督管理部門批準后，方可進行臨床試驗。藥物臨床試驗機構資格認定辦法，由國務院藥品監(jiān)督管理部門、國務院衛(wèi)生行政部門共同制定（第二十九條）藥物臨床研究質量管理規(guī)范、藥物臨床試驗質量管理規(guī)范。（第三十條）《中華人民共和國藥品》研制新藥經國務院藥品監(jiān)督管理部門批準后92《藥品注冊管理辦法》

新藥臨床研究須經國家藥品監(jiān)督管理局批準后方可進行，應當在批準后二年內實施。

新藥臨床研究應當在國家藥品臨床研究基地進行。

新藥臨床研究必須執(zhí)行《藥品臨床試驗管理規(guī)范》。

《藥品注冊管理辦法》

新藥臨床研究須經國家藥品監(jiān)督管理局批準93臨床研究用藥物，應當在符合《藥品生產質量管理規(guī)范》條件的車間制備，并經檢驗合格。制備過程應當嚴格執(zhí)行《藥品生產質量管理規(guī)范》的要求。

臨床研究用藥物，應當在符合《藥品生產質量管理規(guī)范》條件的車間94《藥品臨床試驗質量管理規(guī)范》

保障藥品臨床試驗過程規(guī)范，結果科學可靠，保護受試者的權益并保障其安全。

臨床試驗全過程的標準規(guī)定，包括方案設計、組織、實施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結和報告。藥品各期臨床試驗均需按本規(guī)范執(zhí)行。

《藥品臨床試驗質量管理規(guī)范》

保障藥品臨床試驗過程規(guī)范，結果95我

國

新

藥

臨

床

試

驗

分

期（一）

I期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學特點，為制定給藥方案提供依據(jù)。

I期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥我國新藥臨床試驗分期（一）

I期臨床試驗：96II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案

的確定提供依據(jù)。此階段的研究設計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對97我

國

新

藥

臨

床

試

驗

分

期（二）

III期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據(jù)。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。我國新藥臨床試驗分期（二）

III期臨床試98IV期臨床試驗：新藥上市后由申請人自主進行的應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系；改進給藥劑量等。

（申請新藥注冊應進行I、II、III期臨床試驗，有些情況下可僅進行II期和III期，或者III期臨床試驗。）IV期臨床試驗：新藥上市后由申請人自主進行的應用研究階段。其99我國化學藥品注冊的臨床

研究要求(一)

注冊分類

臨床研究要求

1，2臨床試驗的病例數(shù)應當符合統(tǒng)計學要求和最低病例數(shù)要求（I期為20至30例，II期為100例，III期為300例，IV期為2000例）。

3，4人體藥代動力學研究和至少100對隨機對照臨床試驗。多個適應癥的，每個主要適應癥的病例數(shù)不少于60對。

我國化學藥品注冊的臨床

研究要求(一)

注冊分類臨床研究100我國化學藥品注冊的臨床研究要求(二)

注冊分類臨床研究要求

5

口服固體制劑應當進行生物等效性試驗，一般為18-24例；難以進行生物等效性試驗的口服固體制劑及其他非口服固體制劑，應當進行臨床試驗，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對；速釋、緩釋、控釋制劑應當進行單次和多次給藥的人體藥代動力學的對比研究和臨床試驗，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對；同一活性成分制成的小水針、粉針劑、大輸液之間互相改變的藥品注冊申請，給藥途徑和方法、劑量等與原劑型藥物一致的，一般可以免臨床研究。

我國化學藥品注冊的臨床研究要求(二)

注冊分類臨床研究要求101我國化學藥品注冊的臨床研究要求(三)

注冊分類臨床研究要求6口服固體制劑，應當進行生物等效性試驗，一般為18-24例；難以進行生物等效性試驗的，可僅進行溶出度、釋放度比較試驗。注射劑等其他非口服固體制劑，所用輔料和生產工藝與已上市銷售藥品一致的，可以免臨床研究。我國化學藥品注冊的臨床研究要求(三)

注冊分類臨床研究要求102新藥臨床研究探究-設計871資料課件103研究類型研究目的研究目的人體藥理學評價耐受性定義或描述藥代動力學及藥效學研究藥物代謝和藥物相互作用評估藥物活性劑量-耐受性研究單次和多次給藥的藥代動力學和/或藥效學研究藥物相互作用

研究類型研究目的研究目的人體藥理學評價耐受性劑量-耐受性研究104根據(jù)研究目的對臨床試驗分類（二）

研究類型研究目的研究目的治療探索研究研究藥物對目標適應癥的作用為后續(xù)研究估計給藥劑量為驗證研究的設計、終點和方法學提供依據(jù)

使用替代終點、藥理學終點或臨床測定，在嚴格界定的小范圍人群中進行的相對較短的最早期試驗量效關系研究根據(jù)研究目的對臨床試驗分類（二）研究類型研究目的研究目的105根據(jù)研究目的對臨床試驗分類（三）

研究類型研究目的研究目的治療驗證

證實或驗證療效確定安全性為注冊所需的受益和風險關系評價提供足夠依據(jù)確立量效關系

為驗證療效的恰當且良好的對照研究隨機平行量效關系研究臨床安全性研究死亡率或發(fā)病率轉歸研究大樣本量試驗比較研究

根據(jù)研究目的對臨床試驗分類（三）

研究類型研究目的研究目的治106根據(jù)研究目的對臨床試驗分類（四）

研究類型研究目的研究目的治療應用改進在普通或特殊的人群和/或環(huán)境中對受益和風險關系的認識確定較少見的不良反應調整推薦劑量

療效比較研究死亡率或發(fā)病率轉歸研究附加治療終點的研究大樣本量試驗藥品經濟學研究根據(jù)研究目的對臨床試驗分類（四）研究類型研究目的研究目的治107《藥品臨床試驗管理規(guī)范》國外概況

美國頒布申辦者及監(jiān)查員職責（1977年）、研究者職責（1978年）、保護受試者權益（1981年）。歐共體起草歐共體國家藥品臨床試驗理規(guī)范，1991年7月頒布，1992年1月生效其他國家：韓國（1987年）、北歐（1989年）、日本（1989年）、加拿大（1989年）、澳大利亞（1991年）?！妒澜缧l(wèi)生組織藥品臨床試驗管理規(guī)范指南》（1993年）。《ICH臨床試驗管理規(guī)范指南》（1996年）（ICH：人用藥品注冊技術國際協(xié)調會議）《藥品臨床試驗管理規(guī)范》國外概況

美國頒布申辦者及監(jiān)查員職責108目前世界各國的臨床試驗，特別是國際多中心藥品臨床試驗，均以WHO和ICH的臨床試驗范指南為參照標準，使世界的藥品臨床試驗規(guī)化管理進入了國際統(tǒng)一標準的時期。目前世界各國的臨床試驗，特別是國際多中心109《藥品臨床試驗管理規(guī)范》國內概況

1992年：衛(wèi)生部派員參加WHO的GCP定稿會，并起草我國GCP。1997年：衛(wèi)生部派員參加ICH4大會，參照ICHGCP，七次修訂后，完成我國GCP試行稿。1998年：《藥品臨床試驗管理規(guī)范（試行）》（衛(wèi)生部頒發(fā)）1999年：《藥品臨床試驗管理規(guī)范》（國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)）2003年：《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)）《藥品臨床試驗管理規(guī)范》國內概況1992年：衛(wèi)生部派員參110老《藥物臨床試驗管理規(guī)范》比較（一）

新新名稱藥物臨床試驗質量管理規(guī)范藥品臨床試驗管理規(guī)范條款70條66條組織用詞更確切及專業(yè)、排列次序更有條理增加內容臨床試驗藥品應符合藥品生產質量管理規(guī)范成立倫理委員會應當在國家食品藥品監(jiān)督管理局備案試驗目的增加試驗藥物存在人種差異的可能。統(tǒng)計分析計劃，統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇試驗相關的倫理學

老《藥物臨床試驗管理規(guī)范》比較（一）新新名稱藥物臨床試驗質111新老《藥物臨床試驗管理規(guī)范》比較（二）

新新變更兒童作為受試者，當兒童能做出同意參加研究的決定時，還必須征得其本人同意；在緊急情況下，無法取得本人及其合法代表人的知情同意書，如缺乏已被證實有效的治療方法，而試驗藥物有望挽救生命，恢復健康，或減輕病痛，可考慮作為受試者，但需要在試驗方案和有關文件中清楚說明接受這些受試者的方法，并事先取得倫理委員會同意；申辦者建議臨床試驗的機構和研究者

申辦者選擇臨床試驗的機構和研究者

新老《藥物臨床試驗管理規(guī)范》比較（二）

新新變更兒童作為受試112《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》宗旨保證藥物臨床試驗過程規(guī)范，結果科學可靠，保護受試者的權益并保障其安全?！端幬锱R床試驗質量管理規(guī)范》（一）保護受試者權益并保障其安全（1）機構及人員倫理委員會申辦者研究者藥品監(jiān)督管理部門《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》宗旨《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》113《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（一）保護受試者權益并保障其安全（2）倫理委員會1. 組成應包括從事非醫(yī)藥相關工作的委員，代表一般受試者的認識水平和權益來考慮問題。2. 職責試驗開始前由倫理委員會審閱臨床試驗批件、試驗藥品檢驗報告、研究者資格、試驗方案、知情同意書、研究者手冊、病例報告表。

定期審查臨床試驗進行中受試者的風險程度?！端幬锱R床試驗質量管理規(guī)范》

（一）保護受試者權益并保障其安114《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（一）保護受試者權益并保障其安全（3）知情同意書

1. 內容試驗目的 試驗內容和過程試驗分組受試者的義務，應遵守試驗步驟能預見的益處和風險

受試者參加試驗的自愿原則《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（一）保護受試者權益并保障其安115《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（一）保護受試者權益并保障其安全（3）知情同意書

1. 內容受試者個人資料的保密受試者可能終止試驗的預期情形和/或原因發(fā)生與試驗相關的傷害事件時，受試者可能獲得的補償和/或治療。《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（一）保護受試者權益并保障其安全116《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（一）保護受試者權益并保障其安全（3）知情同意書

2. 各機構及人員的職責倫理委員會：（見倫理委員會部分）申辦者準備知情同意書，指派監(jiān)查員及稽查員對臨床試驗進行監(jiān)查和稽查

研究者：必須用正當方式獲得受試者愿意參加試驗，并與受試者一起簽署知情同意書后，方能入選受試者。監(jiān)查員：確認在試驗前取得受試者的知情同意書。藥品監(jiān)督部門：對臨床試驗的稽查和視察?！端幬锱R床試驗質量管理規(guī)范》

（一）保護受試者權益并保障其安117《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（一）保護受試者權益并保障其安全（4）其他 研究者：保證受試者在試驗期間出現(xiàn)不良事件時得到適當?shù)闹委?。在對驗過程中發(fā)生的嚴重不良事件，應立即對受試者采取適當?shù)闹委煷胧?，同時報告藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政部門、申辦者和倫理委員會，并在報告上簽名及注明日期。申辦者：應和研究者迅速研究所發(fā)生的嚴重不良事件，采取必要措施保證受試者安全。及時報告藥品監(jiān)督管理部門和倫理委員會?！端幬锱R床試驗質量管理規(guī)范》

（一）保護受試者權益并保障其安118《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠對臨床試驗方案設計、組織、實施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結和報告的全過程制定了標準?！端幬锱R床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠119《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠（1）機構及人員

申辦者研究機構及研究者監(jiān)查員稽查員臨床統(tǒng)計學家藥品監(jiān)督管理部門《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠120《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠（1）機構及人員1.

申辦者：

組建臨床研發(fā)隊伍（相關臨床專業(yè)資深專家、監(jiān)查員、藥品及檔案管理員），確定有關職責。

選擇臨床試驗的機構和研究者，認可其資格及條件以保證試驗的完成。選擇臨床統(tǒng)計學家。制定臨床試驗方案?！端幬锱R床試驗質量管理規(guī)范》（二）保證試驗的結果科學可靠121《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠（1）機構及人員1.

申辦者向研究者提供研究者手冊、病例記錄表、藥品記錄表和/或病人日記本。組織試驗前研究者參加的準備會議。

提供試驗藥物、對照藥品或安慰劑，并保證質量合格。建立試驗用藥品的管理制度和記錄系統(tǒng)。《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠122《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠（1）機構及人員1.

申辦者建立對臨床試驗的質量控制和質量保證系統(tǒng)，實地稽查臨床試驗及內部臨床開發(fā)部門質量。有條件時，選擇合格的實驗室作為中心實驗室。接受藥品監(jiān)督管理局檢查?！端幬锱R床試驗質量管理規(guī)范》（二）保證試驗的結果科學可靠123《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠（1）機構及人員2. 研究機構及研究者主要研究者組建研究小組（協(xié)作研究者、護理人員、藥品及試驗檔案保管員、輔助科室人員），進行培訓，了解試驗方案、GCP、現(xiàn)行法規(guī)、各自職責。人員盡量不要變動。主要研究者負責制定標準操作規(guī)程。主要研究者定期檢查研究小組工作進度及質量研究者資格《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠124《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠（1）機構及人員2. 研究機構及研究者

研究者在協(xié)定入組期限有足夠數(shù)量合格受試者。必須詳細閱讀和了解試驗方案的內容，并嚴格按照方案執(zhí)行。應了解并熟悉試驗藥物的性質、作用、療效及安全性。保證有充分的時間負責和完成臨床試驗。應保證將數(shù)據(jù)真實、準確、完整、及時、合法地載入病歷和病例報告表?！端幬锱R床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠125《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠（1）機構及人員2. 研究機構及研究者研究者保持與受試者聯(lián)系，減少失訪率。研究者應接受申辦者的監(jiān)查員或稽查員的監(jiān)查和稽查及藥品監(jiān)督管理部門的稽查和視察，確保臨床試驗的質量。根據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析結果，按臨床試驗報告要求試驗寫出療效和安全性總結報告?！端幬锱R床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠126《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠（1）

機構及人員3.

監(jiān)查員監(jiān)查員資格。熟悉臨床前和臨床方面的信息以及臨床試驗方案及其相關的文件。試驗前確認試驗單位具有適當?shù)臈l件。試驗過程中監(jiān)查研究者對試驗方案的執(zhí)行情況，入選率及進展狀況，入選受試者合格。《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（二）保證試驗的結果科學可靠127《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠（1）

機構及人員3.

監(jiān)查員確認病例報告表填寫正確，與原始資料一致。錯誤或遺漏均已改正，簽名并注明日期。受試者的劑量或治療的變更、合并用藥、間發(fā)疾病、失訪、檢查遺漏等均應確認并記錄。入選受試者的退出與失訪已在病例報告表中予以說明。確認所有不良事件均記錄在案，嚴重不良事件在規(guī)定時間內作出報告并記錄在案?！端幬锱R床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠128《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠（1）

機構及人員3.

監(jiān)查員核實試驗用藥品保存條件、及藥品供應、儲藏、分發(fā)、收回，并做相應的記錄。應清楚如實記錄研究者未能做到的隨訪、未進行的試驗、未做的檢查，以及是否對錯誤、遺漏作出糾正。及時寫出監(jiān)查報告，遞送申報者?！端幬锱R床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠129《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠（1）

機構及人員3.

稽查員稽查員資格臨床試驗常規(guī)稽查臨床試驗重點稽查臨床稽查次數(shù)和時間臨床稽查報告《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠130《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠（1）

機構及人員3.

臨床統(tǒng)計學家臨床試驗設計分析計劃數(shù)據(jù)管理及標準操作程序試驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計學分析《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠131《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠（1）

機構及人員3.

藥物監(jiān)督管理部門稽查視察《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠132《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠（1）

標準操作程序（SOP）臨床試驗每項工作都應制定標準操作程序，統(tǒng)一操作規(guī)程，達到統(tǒng)一標準的有效方法。標準操作程序應是可操作的，有詳細操作步驟以便遵從。應根據(jù)GCP、有關法規(guī)、工作職責、每項工作的技術范圍和試驗要求制定各項工作的SOP。試驗前應對有關人員進行相關的SOP培訓，試驗中應對SOP的執(zhí)行進行監(jiān)查。SOP應定期復查、修改或更新。《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

（二）保證試驗的結果科學可靠133

臨床試驗方案設計

方案的設計質量直接關系到試驗結果能否達到研究目的。根據(jù)藥物研究在臨床開發(fā)中所處的階段或研究目的，設計科學合理的試驗的方案。申辦者組織有關該專業(yè)的有藥物臨床試驗經驗的臨床專家、臨床藥理專家、臨床統(tǒng)計學家設計。申辦者應對臨床試驗方案質量負責。

臨床試驗方案設計

方案的設計質量直接關系到試驗結果能否達134臨床試驗方案主要內容（一）

試驗目的，試驗背景，臨床前研究及有關的臨床試驗結果。研究適應癥試驗的患者人群（受試者）和入選的患者數(shù)入選標準、排除標準，退出試驗的標準及隨訪受試者分配方法、設盲水平、對照類型、設計方法（平行、交叉）試驗治療（包括對照藥的用量用法）。試驗各階段的順序和持續(xù)時間（附流程圖），及篩選訪視檢查和評價的程序表。臨床試驗方案主要內容（一）

試驗目的，試驗背景，臨床前研究及135臨床試驗方案主要內容（二）

主要終點和次要終點。安全性變量（預期不良事件、嚴重不良事件、實驗室檢查）中期分析。統(tǒng)計和分析計劃。數(shù)據(jù)管理。試驗的質量控制和質量保證倫理學要求臨床試驗方案主要內容（二）

主要終點和次要終點。136新藥臨床研究探究-設計871資料課件137受試者的選擇（一）

選擇原則在早期試驗中，可以用嚴格的篩選標準，使受試者（被研究患者）限制在狹小范圍內；當研究向前推進時，應擴大受試人群，以能反映出目標人群的特征。

入選標準嚴格的公認的診斷標準特定疾病條件（疾病程度或病程）特定檢查、分級或體格檢查結果年齡等其他因素簽署知情同意書受試者的選擇（一）

選擇原則138受試者的選擇（二）

排除標準安全性考慮影響結果的各種因素

有些藥物的臨床試驗中，初篩的患者還要經過一個導入期，以便排除那些癥狀能自發(fā)改善或相關功能指標變異大的受試者，減少不希望有的變異，提高試驗的效率。受試者的選擇（二）

139受試者人數(shù)

統(tǒng)計學要求根據(jù)試驗主要目標確定，受研究疾病、主要變量（主要終點、主要指標）的預期量值、檢驗統(tǒng)計量、檢驗假設、I型和II型錯誤（顯著性水平、檢驗功效）等，根據(jù)統(tǒng)計公式估算。藥物開發(fā)的早期階段，常選擇安慰劑對照平行試驗，而且研究對象往往是病人總體中很局限，最容易顯示療效，故需要的樣本量少。在藥物開發(fā)的后期階段，采用活性對照藥的平行試驗進行優(yōu)效性、等效性或非劣性評價，需要大樣本量，尤其是非劣性試驗。藥品注冊管理法規(guī)定最低例數(shù)I期：20至30例 II期：為100例III期：300例 IV期：2000例受試者人數(shù)

統(tǒng)計學要求140對照組的選擇

選擇對照組是一項關鍵性決定。目的最大程度減少試驗實施和分析中的偏倚程度，影響受試者的類型和入選速度，影響試驗終點的種類，影響試驗推論、結果的可信度、管理當局的可接受性等。對照組的選擇

選擇對照組是一項關鍵性決定。141對照組類型

安慰劑對照活性藥物對照無治療對照外部對照（歷史對照及基線對照）

對照組類型

安慰劑對照142安

慰

劑

對

照

（一）

安慰劑對照試驗的優(yōu)點：

能可靠證明藥物的療效。

檢測“絕對”安全性，區(qū)分不良事件是物還是某些潛在疾病或“背景噪音”所致。高效率，只要較小的樣本量就可以檢測出療用。安慰劑對照試驗的缺點：倫理問題，只限在特定人群小樣本的短期試驗。患者和醫(yī)師的實際顧慮。（患者可能認為因被分配到安慰劑組使疾病未改善而退出試驗。）安慰劑對照（一）

安慰劑對照試驗的優(yōu)點：143安

慰

劑

對

照

（二）

安慰劑對照的應用I期耐受性試驗，各劑量組內可設安慰劑對照。II期的早期的療效探索試驗。II、III期的活性藥物對照試驗中，設置安慰劑組?？蓹z測對”有效性和安全性。安慰劑對照（二）

安慰劑對照的應用144活

性

對

照

藥

物

試驗設計是否合適，又能檢測“絕

所用的活性對照藥物必須是得到管理當局批準的對試驗的適應癥有確定的療效。活性對照試驗優(yōu)點：倫理或實際的優(yōu)點，減少倫理方面顧慮，打消患者和醫(yī)師的擔憂?？蛇M行大樣本量的試驗，能提供更多的療效和安全性方面的資料?；钚詫φ赵囼炄秉c：不能直接評價絕對作用的大小。不僅在非劣效性試驗中，樣本量可能很大；在優(yōu)效性試驗中，二種藥物的差異總是比藥物與安全劑間的預期差異小的多，故需要樣本量大。

活性對照藥物

試驗設計是否合適，又能檢測“絕145不

同

情

況

下

各

種

對

照

類

型

的

用

途

表格詳見WORD文檔不同情況下各種對照類型的用途表格146設

盲

（一）

目的

防止由于對治療的了解而在臨床試驗過程中（受試者分配、治療、受試者對治療態(tài)度）以及對結果評價時產生的有意和無意的偏倚。 種類

非盲（開放）單盲雙盲多盲設盲（一）

目的 147設

盲

（二）

1. 單盲受試者或研究人員有一方不知道所接受的治療。

開放及單盲試驗中最大程度減少偏倚方法采用中心化隨機方法以不影響受試者的入選，臨床評判人員不參與治療，并在評判過程中始終處于盲態(tài)。主要變量應盡可能客觀。設盲（二）

1. 單盲148設

盲

（三）

2. 雙盲受試者及所有參加臨床試驗的研究人員及申辦者均不知道所接受的治療。

膠囊技術 需建立生物等效性雙模擬技術用藥計劃復雜化，影響受試者依從性。3. 多盲有些雙盲試驗，由于治療效應明顯，仍會影響盲態(tài)維持?？蓪ρ芯咳藛T和有關人員加盲。設盲（三）

2. 雙盲149隨

機

化

（一）

在對照試驗中，隨機分配受試者是確保試驗組間的可比性和減少產生選擇偏倚的可能性的較好方法。1. 分層隨機按試驗中心分層按疾病亞型分層分層隨機優(yōu)點保證層內的均衡性分層隨機問題分層因素太多，需要大樣本量，否則病例數(shù)太少，難以統(tǒng)計處理。

隨機化（一）

在對照試驗中，隨機分配受試者是確保試150隨

機

化

（二）

2. 區(qū)組隨機區(qū)組隨機優(yōu)點有助于增加處理組之間的可比性能保證各處理組受試者基本相等在多中心試驗中，也可采用將幾個整的區(qū)組分到一個中心的隨機方法區(qū)組隨機注意事項區(qū)組大小適當，太大使各組不均衡，太小易造成對區(qū)組終末的可預測性研究者及其他有關人員應對區(qū)組大小保持盲態(tài)隨機化（二）2. 區(qū)組隨機151研

究

設

計

類

型

（一）

平行組設計交叉設計析因設計成組序貫設計研

究

設

計

類

型

（二）

1. 平行組設計驗證性臨床試驗常采用平行組對照設計受試者隨機分配到二個或多個組中的一個這種設計最有效，有明確的有效性結果采用隨機化及盲法，保證試驗組和對照組的所有基線值以及其他可能影響結果的有關變量基本相似。研究設計類型（一）

平行組設計研究設計類152研

究

設

計

類

型

（三）

2. 交叉設計每個受試者隨機接受二次或多次不同順序安排的處理，是一種自身比較的試驗方法。可減少受試者。要注意延滯作用，使療效和不良反應的判斷困難。使用上有局限性。2x2的交叉設計常應用在二種不同配方制劑的生物等效性研究。

研究設計類型（三）

2. 交叉設計153試

驗

目

標

1. 優(yōu)效性比較安慰劑對照試驗陽性藥物對照試驗劑量-反應關系試驗2. 等效性或非劣性比較：非專利產品與市售產品的生物等效性試驗與陽性對照藥物的臨床等效性試驗與陽性對照藥物的臨床非劣性試驗試驗藥品的不同劑量比較，或與標準藥品的不同劑量的比較

試驗目標1. 優(yōu)效性比較154觀

察

指

標

1.