抗菌藥物PKPD與臨床應(yīng)用研究課件

全國基層醫(yī)療機構(gòu)

抗菌藥物合理利用培訓(xùn)全國基層醫(yī)療機構(gòu)

抗菌藥物合理利用培訓(xùn)1抗菌藥物PK/PD研究與臨床應(yīng)用抗菌藥物PK/PD研究2細菌人體RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗生素抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動力學(xué)(PK)與藥效動力學(xué)（PD）是決定三要素相互關(guān)系的重要依據(jù)。過去對PK與PD多是分割看待，近年來國外關(guān)于PK/PD研究工作已得到許多學(xué)者的關(guān)注，抗菌藥物PK／PD理論成為臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據(jù)。細菌人體RESISTANCEPHARMACODY3

內(nèi)容簡介一、抗菌藥物的藥代動力學(xué)(pharmacokinetics,PK)二、抗菌藥物藥效學(xué)

(Pharmacodynamics,PD)三、抗生素PK/PD綜合參數(shù)四、PK/PD對不同類抗菌藥物給藥方案的指導(dǎo)意義內(nèi)容簡介4一、抗菌藥物的藥代動力學(xué)1.吸收：

吸收半衰期(T1/2α)、生物利用度(F)、達峰時間(Tmax)、血藥峰濃度(Cmax)等。2.分布：

表觀分布容積(Vd)、血漿蛋白結(jié)合率。3.代謝：

肝微粒體細胞色素P-450酶系統(tǒng)是藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系。4.排泄：大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出主要參數(shù)為：血漿消除半衰期(T1/2β)消除速率常數(shù)(Ke)藥物清除率(CL)。

一、抗菌藥物的藥代動力學(xué)5

24名受試者應(yīng)用甲磺酸加替沙星400mg后血藥濃度-時間曲線24名受試者應(yīng)用甲磺酸加替沙星400mg后血藥濃度-時間曲6二、抗菌藥物的藥效動力學(xué)參數(shù)（抗菌藥物合理用藥技術(shù)平臺)1、MIC、MBC

通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90來表示MBC與MIC值較接近時提示該藥可能為殺菌劑。2.累積抑菌百分率以MIC試驗中的藥物濃度為橫坐標，累積抑菌百分率為縱坐標描記的量效曲線，可用于比較不同抗菌藥物效價強度。二、抗菌藥物的藥效動力學(xué)參數(shù)7圖濃度-累積抑菌率曲線0102030405060708090100-101234567抗菌藥物濃度（logC）累積抑菌率（%）圖濃度-累積抑菌率曲線01020304050607088

3、殺菌曲線

是抗菌藥物藥效動力學(xué)曲線。以藥物作用時間為橫坐標，以細菌計數(shù)為縱坐標描記的時效曲線。

曲線一般分三個時相：延遲期、殺菌期和恢復(fù)再生長期?？杀容^不同抗菌藥物的殺菌速度和持續(xù)時間。

3、殺菌曲線9抗生素殺菌曲線抗生素殺菌曲線104、聯(lián)合藥敏指數(shù)（FIC）（Fractionalinhibitoryconcentrationindex）B藥FIC指數(shù)=MICA藥聯(lián)用/MICA藥單用+MICB藥聯(lián)用/MICB藥單用FIC<0.5協(xié)同效應(yīng)FIC>0.5-1相加效應(yīng)FIC>1-2無關(guān)效應(yīng)FIC>2拮抗效應(yīng)4、聯(lián)合藥敏指數(shù)（FIC）BFIC指數(shù)=MICA藥聯(lián)用/MI11左氧沙星與頭孢硫脒聯(lián)用對糞腸球菌（n=30）濃度-累積抑菌率曲線注：△左氧沙星單用，▲左氧沙星聯(lián)用，○頭孢硫脒單用，●頭孢硫脒聯(lián)用左氧沙星與頭孢硫脒聯(lián)用對糞腸球菌（n=30）濃度-累積抑菌率12獨特組方，舒普深有效針對不動桿菌感染體外研究表明，頭孢哌酮聯(lián)合舒巴坦對不動桿菌具有協(xié)同和相加抗菌作用頭孢哌酮聯(lián)合舒巴坦對61%的不動桿菌菌株表現(xiàn)出抗菌協(xié)同作用，對39%的不動桿菌菌株表現(xiàn)出相加作用。[9]舒巴坦對不動桿菌具有直接的抑制作用[10]協(xié)同作用相加作用獨特組方，舒普深有效針對不動桿菌感染體外研究表明，頭孢哌酮13

抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffects，PAE）系指細菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)，是抗菌藥物對其作用靶細菌特有的效應(yīng)。5.抗生素后效應(yīng)（PAE）

抗生素后效應(yīng)（postantibiotice14TcfuPAE對照組實驗組FigPAE表示清除抗菌藥物后，實驗組與對照組恢復(fù)對數(shù)生長期時相當(dāng)于細菌數(shù)目增加1lg的時間

TcfuPAE對照組實驗組FigPAE表示清除抗菌藥物后，15PAE更新了傳統(tǒng)的認為抗菌藥物血藥濃度必須高于MIC水平的給藥模式替卡西林、亞胺培南、環(huán)丙沙星對金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的PAEPAE更新了傳統(tǒng)的認為抗菌藥物血藥濃度替卡西林、亞胺培南、環(huán)166、抗生素后促白細胞效應(yīng)（PLAE）指細菌與抗菌藥物短暫接觸后，產(chǎn)生非致死性損傷，由于細菌形態(tài)改變，可增加吞噬細胞的識別、趨化和吞噬作用，從而產(chǎn)生抗菌藥物與吞噬細胞協(xié)同殺菌效應(yīng)，使細菌恢復(fù)再生長時間延長。PLAE是抗生素體內(nèi)PAE時間較長的主要機制。CraigWA.EurJClinMicrobilsInfectDis,1993;12(Suppl1):6-86、抗生素后促白細胞效應(yīng)（PLAE）指細菌17服藥后時間MICMPC血清或組織中藥物濃度MSW7MPC-防細菌變異濃度（mutantpreventionconcentration，MPC）抗菌藥物治療時，當(dāng)治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達到預(yù)期的治療成功，但也不會選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變。服藥后時間MICMPC血清或組織中藥物濃度MSW7MPC-18三、抗菌藥物PK/PD研究基本理論

抗菌藥物治療傳統(tǒng)上以體外藥效學(xué)數(shù)據(jù)MIC、MBC、FIC、Kcs、PAE等為指導(dǎo)。然而上述參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測定方法是將細菌置于固定的抗菌藥物濃度中測得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動態(tài)過程?？咕幬颬K/PD研究將藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)參數(shù)合二為一。三、抗菌藥物PK/PD研究基本理論19抗菌藥物藥代動力學(xué)與藥效學(xué)相關(guān)性模式圖抗菌藥物藥代動力學(xué)與藥效學(xué)相關(guān)性模式圖20我室所做研究內(nèi)容圖1.加替沙星殺菌曲線

圖2.阿米卡星殺菌曲線

圖3.哌拉西林殺菌曲線

一、PK－PD相關(guān)性體外殺菌曲線研究注：從三種藥物不同濃度對E.coliATCC25922的殺菌曲線結(jié)果可見，加替沙星和阿米卡星的殺菌曲線顯示了明顯的濃度依賴性，而哌拉西林則顯示了非濃度依賴性，其殺菌活性的飽和狀態(tài)產(chǎn)生于4MIC處.我室所做研究內(nèi)容圖1.加替沙星殺菌曲線圖2.阿米卡星殺菌曲21濃度依賴性藥物氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B等。其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切。可以通過提高Cmax來提高臨床療效，但Cmax不能超過最低毒性劑量，對于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應(yīng)注意。用于評價濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有：SBAFBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等濃度依賴性藥物氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B等22

SBA或FBA指給藥后可以殺滅99.9%細菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與MBC成反比，是反映PK/PD的綜合參數(shù)。研究表明,對于細菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細胞減少伴發(fā)熱等嚴重感染，峰值SBA應(yīng)大于8，臨床治療方有效。FBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價，為控制局部感染設(shè)計給藥方案的參考依據(jù)。1、王睿主編，臨床抗菌治療手冊.第一版.人民軍醫(yī)出版社，1994；79-822、LorianV.AntibioticsinLaboratoryMedicine.4thedit,Williams&WilkinsSBA或FBA指給藥后可以殺滅923抗菌藥物PKPD與臨床應(yīng)用研究課件24

AUIC指給藥24h內(nèi)的AUC與MIC比值氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物對G-桿菌的AUIC應(yīng)至少125SIT-1h，對G+球菌分為30SIT-1h。(SIT：seruminhibitorytitre)Cmax/MIC氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物Cmax/MIC至8-10之間，臨床才能達到較高有效率。SchentagJJ.JChemother1999Dec;11(6):426-39ListerPD.etal.JAntimicrobChemother1999Jan;43(1):79-86AUIC指給藥24h內(nèi)的AUC與MIC比值Schentag25時間依賴性藥物

β-內(nèi)酰胺類、林可霉素類、磺胺類等。抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關(guān)，而與峰濃度關(guān)系較小，主要評價參數(shù)為:

T>MICAUC>MIC

時間依賴性藥物T>MIC大于給藥間隔時間的50%，臨床療效較好。時間依賴性藥物β-內(nèi)酰胺類、林可霉素類、26根據(jù)PK-PD決定抗生素的給藥方案β-內(nèi)酰胺類抗生素T>MIC達到給藥間期40-50%時，預(yù)期可達到理想的臨床療效，T>MIC達到給藥間期的60-70%，預(yù)期可達最佳細菌學(xué)療效汪復(fù)主編實用抗感染治療學(xué)2004根據(jù)PK-PD決定抗生素的給藥方案β-內(nèi)酰胺類抗生素T>MI27舒普深1.5g規(guī)格PK-PD參數(shù)1.5(Cef1g,Sul0.5g)q12h1.5(Cef1g,Sul0.5g)q8h3g(Cef2g,Sul1g)q12h3g(Cef2g,Sul1g)q8h4.5g(Cef3g,Sul1.5g)q12h6g(Cef4g,Sul2g)q12h3g(Cef2g,Sul1g)q6hMIC%T>MICMIC%T>MICMIC%T>MICMIC%T>MICMIC%T>MICMIC%T>MICMIC%T>MIC64964136422643264336435644332233234323532523248324832701637165616481672166316621696851877862892878875812346549847541124944884150280211928821322109210221761941141110211521124111512030.51080.51620.51150.51720.51390.51280.52300.251220.251830.251280.251920.251540.251420.252560.1251360.1252040.1251420.1252120.1251690.1251550.1252830.6251500.6252260.6251550.6252320.6251850.6251680.625310*基于舒普深藥代動力學(xué)參數(shù)計算。2.舒普深1.5g說明書；3.REITBERGDP,MARBLEDA,SCHULTZRW,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,1988,p.503-509；5.REITBERGDP,WHALLTJ,CHUNGM,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Jan.1988,p.42-46舒普深1.5g規(guī)格PK-PD參數(shù)1.5(Cef1g,Sul28舒普深1.5g規(guī)格的相關(guān)推薦劑量院內(nèi)感染常見細菌MIC幾何均數(shù)*T>MIC%60-70%T>MIC%40-50%大腸埃希菌6.291.5q8h,3gq12h1.5q12h肺炎克雷伯菌3.231.5q12h大腸埃希菌ESBL+16.163gq8h,4.5q12h1.5q8h,3gq12h肺炎克雷伯菌ESBL+17.833gq6h3gq8h,4.5q12h陰溝腸桿菌3.961.5q12h銅綠假單胞菌9.553gq8h,4.5q12h1.5q8h,3gq12h鮑曼不動桿菌13.653gq8h,4.5q12h1.5q8h,3gq12h嗜麥芽窄食單胞菌19.353gq6h3gq8h,4.5q12hβ-內(nèi)酰胺類抗生素T>MIC達到給藥間期40-50%時，預(yù)期可達到理想的臨床療效，T>MIC達到給藥間期的60-70%，預(yù)期可達最佳細菌學(xué)療效（出處：抗感染治療學(xué)）*藥敏數(shù)據(jù)來自于上海瑞金醫(yī)院舒普深1.5g規(guī)格的相關(guān)推薦劑量院內(nèi)感染常見細菌MIC幾何均29時間依賴性且

抗菌活性持續(xù)時間較長的抗菌藥物阿齊霉素等部分大環(huán)內(nèi)酯類、鏈陽菌素類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。主要評價指標：

AUC/MIC，T>MICT1/2?PAE如氟康唑，AUC0-∝/MIC=20可獲得較好療效。CraigWA.Beijinginternationalsymposiumonantibiotics(postcongressofthe7thWPPCCID,2000.)時間依賴性且

抗菌活性持續(xù)時間較長的抗菌藥物30給藥方案設(shè)計

為保證藥物在體內(nèi)能最大地發(fā)揮藥效，殺滅感染灶病原菌，應(yīng)根據(jù)藥代動力學(xué)和藥效學(xué)相結(jié)合的原則給藥。青霉素類、頭孢菌素類和其他β內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應(yīng)一日多次給藥。氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外)。抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則

給藥方案設(shè)計31四.PK/PD對不同類抗菌藥物

給藥方案的指導(dǎo)意義四.PK/PD對不同類抗菌藥物

給藥方案的指導(dǎo)意義321、氨基糖苷類藥物PK/PD研究

氨基糖甙類抗生素對治療細菌引起的嚴重感染有很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強，然而由于其耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。近年來PK/PD研究與個體化給藥方案和臨床治療藥物監(jiān)測研究的進步，開創(chuàng)了氨基糖甙類抗生素新的應(yīng)用前景，只要合理設(shè)計給藥方案，可以使氨基糖甙類抗生素較安全有效的應(yīng)用于臨床。1、氨基糖苷類藥物PK/PD研究氨基糖甙類33氨基糖苷類日劑量單次給藥

1、提高抗菌活性

氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素，氨基糖苷類Cmax/MIC與臨床療效呈正相關(guān)。在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。但應(yīng)注意Cmax不得超過最低毒性劑量。2、降低耐藥性發(fā)生

GouldIM,MilneKandJasonC.DrugExpClinRes.1990;16:621~8.3、降低腎毒性

VerpootenGA,GiulianoRA,VerbistL,etal.ClinPharmacolTher1989;45:22-274、降低耳毒性

FishmanDN,KayeKM.InfectDisClinNirthAm,2000，14(2):475氨基糖苷類日劑量單次給藥1、提高抗菌活性34氨基糖苷類對236例革蘭陰性桿菌感染的患者Cmax/MIC與臨床療效關(guān)系圖注：結(jié)果表明Cmax/MIC越高，臨床有效率越高，顯示了濃度依賴性的特點，當(dāng)Cmax/MIC達到8～12時，臨床有效率高達90％，提示可通過增加給藥劑量來提高臨床療效。氨基糖苷類對236例革蘭陰性桿菌感染的患者35

右圖Qd組第5號豚鼠左耳第一回掃描電鏡（×1700倍）外毛細胞局限的散在缺失左圖正常對照組第7號豚鼠左耳第一回掃描電鏡（×2200倍）右圖Qd組第5號豚鼠左耳第一回掃描電鏡（×1700倍36Bid組第6號豚鼠右耳第三回下段掃描電鏡（×1110倍）外毛細胞廣泛的散在缺失，累及第二排和第三排外毛細胞。Bid組第6號豚鼠右耳第三回下段掃描電鏡（×1110倍）外372、氟喹諾酮類藥物PK/PD研究圖環(huán)丙沙星對銅綠假單胞菌的濃度依賴性殺菌曲線

2、氟喹諾酮類藥物PK/PD研究圖環(huán)丙沙星對銅綠假單胞38環(huán)丙沙星AUC24h/MIC與臨床治愈率及細菌清除率

環(huán)丙沙星AUC24h/MIC與臨床治愈率及細菌清除率39時間依賴性抗菌藥物，當(dāng)藥物濃度達到較高水平后，再增加濃度，并不能增加其殺菌作用

。不同濃度的頭孢曲松對肺炎鏈球菌的體外殺菌曲線

3、β-內(nèi)酰胺類抗生素不同濃度的頭孢曲松對肺炎鏈球菌的體外殺菌曲線3、β-內(nèi)酰胺40如圖顯示：在每日給藥劑量相同的前提下，如果頭孢噻肟的濃度超過對化膿性金黃色葡萄球菌的MIC值維持時間超過50%給藥間隔時間，其細菌清除率顯著增加，與其最大抗菌作用相差無幾。I.Gustafssonetal.AntimicrobialAgentsAndChemotherapy.Sept.2001,p.2436-2440如圖顯示：在每日給藥劑量相同的前提下，如果頭孢噻肟414、大環(huán)內(nèi)酯類PK/PD研究4種大環(huán)內(nèi)酯類藥物對肺炎鏈球菌的殺菌曲線結(jié)果表明2種酮內(nèi)酯類藥物Telithromycin和ABT-773呈濃度依賴性大環(huán)內(nèi)酯類為時間依賴性，但其中的酮內(nèi)酯類屬濃度依賴性。4、大環(huán)內(nèi)酯類PK/PD研究4種大環(huán)內(nèi)酯類藥物對肺炎鏈球菌的425、糖肽類抗生素

PK/PD研究(a)在萬古霉素2,

4,

8,

16,

和64倍MIC對S.

aureusATCC29213

的KCs.(b)在萬古霉素2,

4,

8,

16和64倍MIC對S.

epidermidisATCC29886

的KCs結(jié)果提示萬古霉素屬于時間依賴性抗菌藥物。5、糖肽類抗生素PK/PD研究(a)在萬古霉素2,

4,

43圖：LINEZOLID治療大鼠股部肺炎鏈球菌感染PK/PD參數(shù)與細菌學(xué)療效關(guān)系可見LINEZOLID

T>MIC％與細菌學(xué)療效相關(guān)系數(shù)最高為84％，當(dāng)T>MIC％為40％即可達到良好的細菌學(xué)療效。圖：LINEZOLID治療大鼠股部肺炎鏈球菌感染44THANKYOU!THANKYOU!45全國基層醫(yī)療機構(gòu)

抗菌藥物合理利用培訓(xùn)全國基層醫(yī)療機構(gòu)

抗菌藥物合理利用培訓(xùn)46抗菌藥物PK/PD研究與臨床應(yīng)用抗菌藥物PK/PD研究47細菌人體RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗生素抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動力學(xué)(PK)與藥效動力學(xué)（PD）是決定三要素相互關(guān)系的重要依據(jù)。過去對PK與PD多是分割看待，近年來國外關(guān)于PK/PD研究工作已得到許多學(xué)者的關(guān)注，抗菌藥物PK／PD理論成為臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據(jù)。細菌人體RESISTANCEPHARMACODY48

內(nèi)容簡介一、抗菌藥物的藥代動力學(xué)(pharmacokinetics,PK)二、抗菌藥物藥效學(xué)

(Pharmacodynamics,PD)三、抗生素PK/PD綜合參數(shù)四、PK/PD對不同類抗菌藥物給藥方案的指導(dǎo)意義內(nèi)容簡介49一、抗菌藥物的藥代動力學(xué)1.吸收：

吸收半衰期(T1/2α)、生物利用度(F)、達峰時間(Tmax)、血藥峰濃度(Cmax)等。2.分布：

表觀分布容積(Vd)、血漿蛋白結(jié)合率。3.代謝：

肝微粒體細胞色素P-450酶系統(tǒng)是藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系。4.排泄：大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出主要參數(shù)為：血漿消除半衰期(T1/2β)消除速率常數(shù)(Ke)藥物清除率(CL)。

一、抗菌藥物的藥代動力學(xué)50

24名受試者應(yīng)用甲磺酸加替沙星400mg后血藥濃度-時間曲線24名受試者應(yīng)用甲磺酸加替沙星400mg后血藥濃度-時間曲51二、抗菌藥物的藥效動力學(xué)參數(shù)（抗菌藥物合理用藥技術(shù)平臺)1、MIC、MBC

通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90來表示MBC與MIC值較接近時提示該藥可能為殺菌劑。2.累積抑菌百分率以MIC試驗中的藥物濃度為橫坐標，累積抑菌百分率為縱坐標描記的量效曲線，可用于比較不同抗菌藥物效價強度。二、抗菌藥物的藥效動力學(xué)參數(shù)52圖濃度-累積抑菌率曲線0102030405060708090100-101234567抗菌藥物濃度（logC）累積抑菌率（%）圖濃度-累積抑菌率曲線010203040506070853

3、殺菌曲線

是抗菌藥物藥效動力學(xué)曲線。以藥物作用時間為橫坐標，以細菌計數(shù)為縱坐標描記的時效曲線。

曲線一般分三個時相：延遲期、殺菌期和恢復(fù)再生長期?？杀容^不同抗菌藥物的殺菌速度和持續(xù)時間。

3、殺菌曲線54抗生素殺菌曲線抗生素殺菌曲線554、聯(lián)合藥敏指數(shù)（FIC）（Fractionalinhibitoryconcentrationindex）B藥FIC指數(shù)=MICA藥聯(lián)用/MICA藥單用+MICB藥聯(lián)用/MICB藥單用FIC<0.5協(xié)同效應(yīng)FIC>0.5-1相加效應(yīng)FIC>1-2無關(guān)效應(yīng)FIC>2拮抗效應(yīng)4、聯(lián)合藥敏指數(shù)（FIC）BFIC指數(shù)=MICA藥聯(lián)用/MI56左氧沙星與頭孢硫脒聯(lián)用對糞腸球菌（n=30）濃度-累積抑菌率曲線注：△左氧沙星單用，▲左氧沙星聯(lián)用，○頭孢硫脒單用，●頭孢硫脒聯(lián)用左氧沙星與頭孢硫脒聯(lián)用對糞腸球菌（n=30）濃度-累積抑菌率57獨特組方，舒普深有效針對不動桿菌感染體外研究表明，頭孢哌酮聯(lián)合舒巴坦對不動桿菌具有協(xié)同和相加抗菌作用頭孢哌酮聯(lián)合舒巴坦對61%的不動桿菌菌株表現(xiàn)出抗菌協(xié)同作用，對39%的不動桿菌菌株表現(xiàn)出相加作用。[9]舒巴坦對不動桿菌具有直接的抑制作用[10]協(xié)同作用相加作用獨特組方，舒普深有效針對不動桿菌感染體外研究表明，頭孢哌酮58

抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffects，PAE）系指細菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)，是抗菌藥物對其作用靶細菌特有的效應(yīng)。5.抗生素后效應(yīng)（PAE）

抗生素后效應(yīng)（postantibiotice59TcfuPAE對照組實驗組FigPAE表示清除抗菌藥物后，實驗組與對照組恢復(fù)對數(shù)生長期時相當(dāng)于細菌數(shù)目增加1lg的時間

TcfuPAE對照組實驗組FigPAE表示清除抗菌藥物后，60PAE更新了傳統(tǒng)的認為抗菌藥物血藥濃度必須高于MIC水平的給藥模式替卡西林、亞胺培南、環(huán)丙沙星對金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的PAEPAE更新了傳統(tǒng)的認為抗菌藥物血藥濃度替卡西林、亞胺培南、環(huán)616、抗生素后促白細胞效應(yīng)（PLAE）指細菌與抗菌藥物短暫接觸后，產(chǎn)生非致死性損傷，由于細菌形態(tài)改變，可增加吞噬細胞的識別、趨化和吞噬作用，從而產(chǎn)生抗菌藥物與吞噬細胞協(xié)同殺菌效應(yīng)，使細菌恢復(fù)再生長時間延長。PLAE是抗生素體內(nèi)PAE時間較長的主要機制。CraigWA.EurJClinMicrobilsInfectDis,1993;12(Suppl1):6-86、抗生素后促白細胞效應(yīng)（PLAE）指細菌62服藥后時間MICMPC血清或組織中藥物濃度MSW7MPC-防細菌變異濃度（mutantpreventionconcentration，MPC）抗菌藥物治療時，當(dāng)治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達到預(yù)期的治療成功，但也不會選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變。服藥后時間MICMPC血清或組織中藥物濃度MSW7MPC-63三、抗菌藥物PK/PD研究基本理論

抗菌藥物治療傳統(tǒng)上以體外藥效學(xué)數(shù)據(jù)MIC、MBC、FIC、Kcs、PAE等為指導(dǎo)。然而上述參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測定方法是將細菌置于固定的抗菌藥物濃度中測得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動態(tài)過程?？咕幬颬K/PD研究將藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)參數(shù)合二為一。三、抗菌藥物PK/PD研究基本理論64抗菌藥物藥代動力學(xué)與藥效學(xué)相關(guān)性模式圖抗菌藥物藥代動力學(xué)與藥效學(xué)相關(guān)性模式圖65我室所做研究內(nèi)容圖1.加替沙星殺菌曲線

圖2.阿米卡星殺菌曲線

圖3.哌拉西林殺菌曲線

一、PK－PD相關(guān)性體外殺菌曲線研究注：從三種藥物不同濃度對E.coliATCC25922的殺菌曲線結(jié)果可見，加替沙星和阿米卡星的殺菌曲線顯示了明顯的濃度依賴性，而哌拉西林則顯示了非濃度依賴性，其殺菌活性的飽和狀態(tài)產(chǎn)生于4MIC處.我室所做研究內(nèi)容圖1.加替沙星殺菌曲線圖2.阿米卡星殺菌曲66濃度依賴性藥物氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B等。其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切?？梢酝ㄟ^提高Cmax來提高臨床療效，但Cmax不能超過最低毒性劑量，對于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應(yīng)注意。用于評價濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有：SBAFBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等濃度依賴性藥物氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B等67

SBA或FBA指給藥后可以殺滅99.9%細菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與MBC成反比，是反映PK/PD的綜合參數(shù)。研究表明,對于細菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細胞減少伴發(fā)熱等嚴重感染，峰值SBA應(yīng)大于8，臨床治療方有效。FBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價，為控制局部感染設(shè)計給藥方案的參考依據(jù)。1、王睿主編，臨床抗菌治療手冊.第一版.人民軍醫(yī)出版社，1994；79-822、LorianV.AntibioticsinLaboratoryMedicine.4thedit,Williams&WilkinsSBA或FBA指給藥后可以殺滅968抗菌藥物PKPD與臨床應(yīng)用研究課件69

AUIC指給藥24h內(nèi)的AUC與MIC比值氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物對G-桿菌的AUIC應(yīng)至少125SIT-1h，對G+球菌分為30SIT-1h。(SIT：seruminhibitorytitre)Cmax/MIC氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物Cmax/MIC至8-10之間，臨床才能達到較高有效率。SchentagJJ.JChemother1999Dec;11(6):426-39ListerPD.etal.JAntimicrobChemother1999Jan;43(1):79-86AUIC指給藥24h內(nèi)的AUC與MIC比值Schentag70時間依賴性藥物

β-內(nèi)酰胺類、林可霉素類、磺胺類等?？咕饔门c同細菌接觸時間密切相關(guān)，而與峰濃度關(guān)系較小，主要評價參數(shù)為:

T>MICAUC>MIC

時間依賴性藥物T>MIC大于給藥間隔時間的50%，臨床療效較好。時間依賴性藥物β-內(nèi)酰胺類、林可霉素類、71根據(jù)PK-PD決定抗生素的給藥方案β-內(nèi)酰胺類抗生素T>MIC達到給藥間期40-50%時，預(yù)期可達到理想的臨床療效，T>MIC達到給藥間期的60-70%，預(yù)期可達最佳細菌學(xué)療效汪復(fù)主編實用抗感染治療學(xué)2004根據(jù)PK-PD決定抗生素的給藥方案β-內(nèi)酰胺類抗生素T>MI72舒普深1.5g規(guī)格PK-PD參數(shù)1.5(Cef1g,Sul0.5g)q12h1.5(Cef1g,Sul0.5g)q8h3g(Cef2g,Sul1g)q12h3g(Cef2g,Sul1g)q8h4.5g(Cef3g,Sul1.5g)q12h6g(Cef4g,Sul2g)q12h3g(Cef2g,Sul1g)q6hMIC%T>MICMIC%T>MICMIC%T>MICMIC%T>MICMIC%T>MICMIC%T>MICMIC%T>MIC64964136422643264336435644332233234323532523248324832701637165616481672166316621696851877862892878875812346549847541124944884150280211928821322109210221761941141110211521124111512030.51080.51620.51150.51720.51390.51280.52300.251220.251830.251280.251920.251540.251420.252560.1251360.1252040.1251420.1252120.1251690.1251550.1252830.6251500.6252260.6251550.6252320.6251850.6251680.625310*基于舒普深藥代動力學(xué)參數(shù)計算。2.舒普深1.5g說明書；3.REITBERGDP,MARBLEDA,SCHULTZRW,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,1988,p.503-509；5.REITBERGDP,WHALLTJ,CHUNGM,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Jan.1988,p.42-46舒普深1.5g規(guī)格PK-PD參數(shù)1.5(Cef1g,Sul73舒普深1.5g規(guī)格的相關(guān)推薦劑量院內(nèi)感染常見細菌MIC幾何均數(shù)*T>MIC%60-70%T>MIC%40-50%大腸埃希菌6.291.5q8h,3gq12h1.5q12h肺炎克雷伯菌3.231.5q12h大腸埃希菌ESBL+16.163gq8h,4.5q12h1.5q8h,3gq12h肺炎克雷伯菌ESBL+17.833gq6h3gq8h,4.5q12h陰溝腸桿菌3.961.5q12h銅綠假單胞菌9.553gq8h,4.5q12h1.5q8h,3gq12h鮑曼不動桿菌13.653gq8h,4.5q12h1.5q8h,3gq12h嗜麥芽窄食單胞菌19.353gq6h3gq8h,4.5q12hβ-內(nèi)酰胺類抗生素T>MIC達到給藥間期40-50%時，預(yù)期可達到理想的臨床療效，T>MIC達到給藥間期的60-70%，預(yù)期可達最佳細菌學(xué)療效（出處：抗感染治療學(xué)）*藥敏數(shù)據(jù)來自于上海瑞金醫(yī)院舒普深1.5g規(guī)格的相關(guān)推薦劑量院內(nèi)感染常見細菌MIC幾何均74時間依賴性且

抗菌活性持續(xù)時間較長的抗菌藥物阿齊霉素等部分大環(huán)內(nèi)酯類、鏈陽菌素類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。主要評價指標：

AUC/MIC，T>MICT1/2?PAE如氟康唑，AUC0-∝/MIC=20可獲得較好療效。CraigWA.Beijinginternationalsymposiumonantibiotics(postcongressofthe7thWPPCCID,2000.)時間依賴性且

抗菌活性持續(xù)時間較長的抗菌藥物75給藥方案設(shè)計

為保證藥物在體內(nèi)能最大地發(fā)揮藥效，殺滅感染灶病原菌，應(yīng)根據(jù)藥代動力學(xué)和藥效學(xué)相結(jié)合的原則給藥。青霉素類、頭孢菌素類和其他β內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應(yīng)一日多次給藥。氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外)?？咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則

給藥方案設(shè)計76四.PK/PD對不同類抗菌藥物

給藥方案的指導(dǎo)意義四.PK/PD對不同類抗菌藥物

給藥方案的指導(dǎo)意義771、氨基糖苷類藥物PK/PD研究

氨基糖甙類抗生素對治療細菌引起的嚴重感染有很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強，然而由于其耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。近年來PK/PD研究與個體化給藥方案和臨床治療藥物監(jiān)測研究的進步，開創(chuàng)了氨基糖甙類抗生素新的應(yīng)用前景，只要合理設(shè)計給藥方案，可以使氨基糖甙類抗生素較安全有效的應(yīng)用于臨床。1、氨基糖苷類藥物PK/PD研究氨基糖甙類78氨基糖苷類日劑量單次給藥