左卡尼汀在腫瘤科的應(yīng)用課件

左卡尼汀在腫瘤科的應(yīng)用課件美國NIH（國家健康協(xié)會）將疲勞綜合征的治療作為腫瘤患者醫(yī)療工作的首要任務(wù)（PatrickDL,etal.,JNatlCancerInst2003）癌癥的疲勞綜合征通常比普通的疲勞更為嚴重：往往伴有抑郁的加重、體能降低、休息或睡眠無法緩解（AhlbergKetal.,Lancet2003）2005年薈萃分析，疲勞綜合癥在腫瘤患者中發(fā)病率居60%以上（MorrowGR,etal.CancerInvest2005）疲勞綜合癥美國NIH（國家健康協(xié)會）將疲勞綜合征的治療作為腫瘤患者醫(yī)療癌癥本身腫瘤的治療貧血輔助藥物營養(yǎng)不良/惡液質(zhì)/厭食其他原因疲勞綜合癥的誘因癌癥本身疲勞綜合癥的誘因生長因子類興奮藥物抗抑郁藥糖皮質(zhì)激素類代謝治療腫瘤疲勞綜合癥的常規(guī)治療生長因子類腫瘤疲勞綜合癥的常規(guī)治療

MantovaniG,MacciòA,MadedduC,GramignanoG,SerpeR,MassaE,DessìM,TancaFM,SannaE,DeianaL,PanzoneF,ContuP,FlorisC.：Nutrition.2008Apr;24(4):305-13.Epub2008Feb11目的：考察腫瘤相關(guān)厭食綜合癥與氧化應(yīng)激的優(yōu)化治療方法，預(yù)設(shè)結(jié)局包括凈體重的增加、靜息耗能（REE）的降低、體能的總體改善、白細胞介素-6與TNF-α的降低、MFSI-SF評分疲勞癥狀的改善腫瘤厭食癥的治療

——III期臨床研究

MantovaniG,MacciòA,Madedd研究方法所有患者均接受多酚類與抗氧化劑α-硫辛酸、羧甲半胱氨酸、Vta、Vtc、Vte等基礎(chǔ)治療，并分為五組：1）醋酸甲地孕酮；2）含廿碳五烯酸的營養(yǎng)支持3）左卡尼汀4）沙利度胺（反應(yīng)停）5）綜合組（1+2+3+4）研究方法研究結(jié)果1）2）3）4）5）凈體重增加+

-

+0+靜息耗能降低0-0++體能改善00+0+IL-6、TNF-α00+++MFSI-SF評分+-+++研究結(jié)果疲勞綜合癥與左卡尼汀1)卡鉑類抗腫瘤藥物導(dǎo)致患者尿液中左卡尼汀排泄量增加（Mancinellietal.CancerChamotherPharmacol2007;60:19-26）2)蒽環(huán)類抗腫瘤藥物導(dǎo)致患者血漿內(nèi)左卡尼汀水平降低（-33%），并與疲勞程度呈正相關(guān)（DeGreveJetal.JournalofClinicalOrcology2005;165-182）疲勞綜合癥與左卡尼汀1)卡鉑類抗腫瘤藥物導(dǎo)致患者尿液中左卡尼左卡尼汀的生理作用1.運載長鏈脂肪酸進入線粒體參與β氧化2.清除細胞內(nèi)的?；獬逊e的長鏈?；鶎毎亩拘裕?.調(diào)節(jié)線粒體內(nèi)?；o酶A和輔酶A的平衡；4.穩(wěn)定細胞膜、保護內(nèi)皮功能左卡尼汀的生理作用1.運載長鏈脂肪酸進入線粒體參與β氧化清除有毒代謝物Acyl-CoA表面活性細胞毒性1.Biochem.J.(1988)255,153-1592.Gregersen,N.(1981)Biochem.Med.25,20-273.Stumpf,D.A.,McAfee,J.,Parks,J.K.&Eguren,L.(1980)Pediatr.Res.14,1127-11314.Roe,C.R.,Millington,D.S.,Maltby,D.A.,Bohan,T.P.&Hoppel,C.L.(1984)J.Clin.Invest.74,2290-2295清除有毒代謝物Acyl-CoA1.Biochem.J.(可益能有效減緩化療引起的疲勞

FACT-F分數(shù)用來評價疲勞，分數(shù)越低，疲勞水平越高。給藥1、2、3周后，平均FACT-F值與基礎(chǔ)值相比，P<0.001。FGraziano，RBisonni，VCatalano，etal。Potentialroleoflevocarnitinesupplementationforthetreatmentofchemotherapy-inducedfatigueinnon-anaemiccancerpatients。BritishJournalofCancer，2002，86：1854-1857可益能有效減緩化療引起的疲勞

左卡尼汀能夠去除氧自由基，臨床表現(xiàn)為降低炎癥，保護神經(jīng)組織、心肌細胞及抗細胞凋亡等作用1）左卡尼汀清除自由基與神經(jīng)保護作用PossiblemechanismfortheneuroprotectiveeffectsofL-carnitineonmethamphetamine-evokedneurotoxicity.

AnnNYAcadSci.2003May;993:197-207安非他明、甲基苯丙胺刺激自由基升高和線粒體功能障礙引發(fā)興奮性中毒，左卡尼汀清除藥物的代謝中間體（如3-硝基丙酸）和能量代謝障礙產(chǎn)生的有毒代謝物，對神經(jīng)功能起到保護作用。2）降低心肌再灌注損傷（Packeretal.,1991）；緩解阿霉素（Kawasakietal.,1996）、多柔比星（Luoetal.,1999）脂質(zhì)過氧化反應(yīng)-MDA升高而產(chǎn)生的心肌毒性左卡尼汀能夠去除氧自由基，臨床表現(xiàn)為降低炎癥，保護神經(jīng)組織、近年來，臨床前研究顯示左卡尼汀對放療引起的細胞毒性有治療作用：3)緩解放射治療引起的腦損傷與視網(wǎng)膜損傷SezenO,VitaminEandL-carnitine,separatelyorincombination,inthepreventionofradiation-inducedbrainandretinaldamages,NeurosurgRev.2008Apr;31(2):205-134）調(diào)節(jié)放射治療引起的氧化應(yīng)激與細胞毒性Dokmeci20065)緩解γ射線引起的曲細精管損傷（Topcutarladacalisir2008）6)提高SOD酶活性、清除γ射線與電離放射激活的自由基（Kocer2007）7)降低放射性口炎的嚴重性、緩解血小板與白細胞的減少（Ucuncu2006）近年來，臨床前研究顯示左卡尼汀對放療引起的細胞毒性有治療作用可益能減低阿霉素等抗癌藥物誘發(fā)的急慢性心肌病的發(fā)生，減少抗癌藥物對心臟的毒性

A:L-carnitine+化療p>0.05B:化療，P<0.01

GianfrancoPeluso,RaffaellaNicolai,EmiliaReda,etal.CancerandAnticancerTherapy-InducedModificationsonMetabolismMediatedbyCarnitineSystem.JonrnalofCellularPhysiology2000；182（4）：339-350.可益能減低阿霉素等抗癌藥物誘發(fā)的急慢性心肌病的發(fā)生，減少抗癌A:L-carnitine+化療p>0.05B:化療，P<0.01

GianfrancoPeluso,RaffaellaNicolai,EmiliaReda,etal.CancerandAnticancerTherapy-InducedModificationsonMetabolismMediatedbyCarnitineSystem.JonrnalofCellularPhysiology2000；182（4）：339-350.A:L-carnitine+化療p>0.05L-肉堿和D-肉堿對阿霉素心臟毒性影響的體外研究結(jié)果表明，L-肉堿能修復(fù)阿霉素造成的心臟損傷，而D-肉堿則表現(xiàn)出拮抗L-肉堿的作用，甚至不能部分地恢復(fù)心臟功能。L-肉堿和D-肉堿對阿霉素心臟毒性影響的體外研究結(jié)果表明，L總結(jié)腫瘤患者出現(xiàn)疲勞、心肌損傷的機制與代謝障礙相關(guān)靜脈注射左卡尼汀對改善心肌、骨骼肌的作用機制與清除代謝障礙產(chǎn)物相關(guān)；對神經(jīng)細胞損傷的修復(fù)應(yīng)當(dāng)有改善作用，值得進一步研究驗證靜脈注射左卡尼汀血漿停留時間短（血漿半衰期1小時），主要分布于心肌、骨骼肌，不影響抗腫瘤藥物療效。總結(jié)腫瘤患者出現(xiàn)疲勞、心肌損傷的機制與代謝障礙相關(guān)藥代動力學(xué)藥代動力學(xué)治療建議腫瘤患者化療期間出現(xiàn)嚴重的疲勞綜合癥（如厭食、睡眠障礙），或心肌損傷（如肌鈣蛋白、MB、CK-MB升高）、或心力衰竭（收縮壓下降或左室功能下降），考慮心肌、神經(jīng)組織有嚴重代謝障礙（如氧化應(yīng)激）?；熎陂g靜脈注射左卡尼汀3g×Qd每日用藥時間應(yīng)早于化療藥物左卡尼汀使用療程應(yīng)以癥狀減輕為依據(jù)治療建議腫瘤患者化療期間出現(xiàn)嚴重的疲勞綜合癥（如厭食、睡眠障合成方法、藥理研究、臨床應(yīng)用專利超過700項90%以上的左卡尼汀臨床研究申辦者臨床文獻逾20,000篇同類中唯一經(jīng)FDA、EU認可保質(zhì)期長達4年合成方法、藥理研究、臨床應(yīng)用專利超過700項左卡尼汀在腫瘤科的應(yīng)用課件美國NIH（國家健康協(xié)會）將疲勞綜合征的治療作為腫瘤患者醫(yī)療工作的首要任務(wù)（PatrickDL,etal.,JNatlCancerInst2003）癌癥的疲勞綜合征通常比普通的疲勞更為嚴重：往往伴有抑郁的加重、體能降低、休息或睡眠無法緩解（AhlbergKetal.,Lancet2003）2005年薈萃分析，疲勞綜合癥在腫瘤患者中發(fā)病率居60%以上（MorrowGR,etal.CancerInvest2005）疲勞綜合癥美國NIH（國家健康協(xié)會）將疲勞綜合征的治療作為腫瘤患者醫(yī)療癌癥本身腫瘤的治療貧血輔助藥物營養(yǎng)不良/惡液質(zhì)/厭食其他原因疲勞綜合癥的誘因癌癥本身疲勞綜合癥的誘因生長因子類興奮藥物抗抑郁藥糖皮質(zhì)激素類代謝治療腫瘤疲勞綜合癥的常規(guī)治療生長因子類腫瘤疲勞綜合癥的常規(guī)治療

MantovaniG,MacciòA,MadedduC,GramignanoG,SerpeR,MassaE,DessìM,TancaFM,SannaE,DeianaL,PanzoneF,ContuP,FlorisC.：Nutrition.2008Apr;24(4):305-13.Epub2008Feb11目的：考察腫瘤相關(guān)厭食綜合癥與氧化應(yīng)激的優(yōu)化治療方法，預(yù)設(shè)結(jié)局包括凈體重的增加、靜息耗能（REE）的降低、體能的總體改善、白細胞介素-6與TNF-α的降低、MFSI-SF評分疲勞癥狀的改善腫瘤厭食癥的治療

——III期臨床研究

MantovaniG,MacciòA,Madedd研究方法所有患者均接受多酚類與抗氧化劑α-硫辛酸、羧甲半胱氨酸、Vta、Vtc、Vte等基礎(chǔ)治療，并分為五組：1）醋酸甲地孕酮；2）含廿碳五烯酸的營養(yǎng)支持3）左卡尼汀4）沙利度胺（反應(yīng)停）5）綜合組（1+2+3+4）研究方法研究結(jié)果1）2）3）4）5）凈體重增加+

-

+0+靜息耗能降低0-0++體能改善00+0+IL-6、TNF-α00+++MFSI-SF評分+-+++研究結(jié)果疲勞綜合癥與左卡尼汀1)卡鉑類抗腫瘤藥物導(dǎo)致患者尿液中左卡尼汀排泄量增加（Mancinellietal.CancerChamotherPharmacol2007;60:19-26）2)蒽環(huán)類抗腫瘤藥物導(dǎo)致患者血漿內(nèi)左卡尼汀水平降低（-33%），并與疲勞程度呈正相關(guān)（DeGreveJetal.JournalofClinicalOrcology2005;165-182）疲勞綜合癥與左卡尼汀1)卡鉑類抗腫瘤藥物導(dǎo)致患者尿液中左卡尼左卡尼汀的生理作用1.運載長鏈脂肪酸進入線粒體參與β氧化2.清除細胞內(nèi)的?；?，解除堆積的長鏈?；鶎毎亩拘裕?.調(diào)節(jié)線粒體內(nèi)?；o酶A和輔酶A的平衡；4.穩(wěn)定細胞膜、保護內(nèi)皮功能左卡尼汀的生理作用1.運載長鏈脂肪酸進入線粒體參與β氧化清除有毒代謝物Acyl-CoA表面活性細胞毒性1.Biochem.J.(1988)255,153-1592.Gregersen,N.(1981)Biochem.Med.25,20-273.Stumpf,D.A.,McAfee,J.,Parks,J.K.&Eguren,L.(1980)Pediatr.Res.14,1127-11314.Roe,C.R.,Millington,D.S.,Maltby,D.A.,Bohan,T.P.&Hoppel,C.L.(1984)J.Clin.Invest.74,2290-2295清除有毒代謝物Acyl-CoA1.Biochem.J.(可益能有效減緩化療引起的疲勞

FACT-F分數(shù)用來評價疲勞，分數(shù)越低，疲勞水平越高。給藥1、2、3周后，平均FACT-F值與基礎(chǔ)值相比，P<0.001。FGraziano，RBisonni，VCatalano，etal。Potentialroleoflevocarnitinesupplementationforthetreatmentofchemotherapy-inducedfatigueinnon-anaemiccancerpatients。BritishJournalofCancer，2002，86：1854-1857可益能有效減緩化療引起的疲勞

左卡尼汀能夠去除氧自由基，臨床表現(xiàn)為降低炎癥，保護神經(jīng)組織、心肌細胞及抗細胞凋亡等作用1）左卡尼汀清除自由基與神經(jīng)保護作用PossiblemechanismfortheneuroprotectiveeffectsofL-carnitineonmethamphetamine-evokedneurotoxicity.

AnnNYAcadSci.2003May;993:197-207安非他明、甲基苯丙胺刺激自由基升高和線粒體功能障礙引發(fā)興奮性中毒，左卡尼汀清除藥物的代謝中間體（如3-硝基丙酸）和能量代謝障礙產(chǎn)生的有毒代謝物，對神經(jīng)功能起到保護作用。2）降低心肌再灌注損傷（Packeretal.,1991）；緩解阿霉素（Kawasakietal.,1996）、多柔比星（Luoetal.,1999）脂質(zhì)過氧化反應(yīng)-MDA升高而產(chǎn)生的心肌毒性左卡尼汀能夠去除氧自由基，臨床表現(xiàn)為降低炎癥，保護神經(jīng)組織、近年來，臨床前研究顯示左卡尼汀對放療引起的細胞毒性有治療作用：3)緩解放射治療引起的腦損傷與視網(wǎng)膜損傷SezenO,VitaminEandL-carnitine,separatelyorincombination,inthepreventionofradiation-inducedbrainandretinaldamages,NeurosurgRev.2008Apr;31(2):205-134）調(diào)節(jié)放射治療引起的氧化應(yīng)激與細胞毒性Dokmeci20065)緩解γ射線引起的曲細精管損傷（Topcutarladacalisir2008）6)提高SOD酶活性、清除γ射線與電離放射激活的自由基（Kocer2007）7)降低放射性口炎的嚴重性、緩解血小板與白細胞的減少（Ucuncu2006）近年來，臨床前研究顯示左卡尼汀對放療引起的細胞毒性有治療作用可益能減低阿霉素等抗癌藥物誘發(fā)的急慢性心肌病的發(fā)生，減少抗癌藥物對心臟的毒性

A:L-carnitine+化療p>0.05B:化療，P<0.01

GianfrancoPeluso,RaffaellaNicolai,EmiliaReda,etal.CancerandAnticancerTherapy-InducedModificationsonMetabolismMediatedbyCarnitineSystem.JonrnalofCellularPhysiology2000