藥理學(xué)腎上腺皮質(zhì)激素課件

130.腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

AdrenocorticalHormones130.腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

Adrenocortica2本章內(nèi)容1、腎上腺皮質(zhì)激素概況2、糖皮質(zhì)激素

2-1糖皮質(zhì)激素的生物學(xué)作用

2-2糖皮質(zhì)激素的藥理作用

2-3糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用

2-4糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的不良反應(yīng)3、鹽皮質(zhì)激素4、皮質(zhì)激素抑制藥2本章內(nèi)容1、腎上腺皮質(zhì)激素概況AdrenocorticalHormones垂體、下丘腦、內(nèi)分泌器官3AdrenocorticalHormones垂體、下丘腦4AdrenocorticalHormones

腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱。

腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質(zhì)，占大部分；中心部分為髓質(zhì)，占小部分。4AdrenocorticalHormones腎5AdrenocorticalHormones

腎上腺皮質(zhì)：球狀帶：鹽皮質(zhì)激素

(Mineralocorticoids,MC)

束狀帶：糖皮質(zhì)激素

(Glucocorticoids,GC)

網(wǎng)狀帶：性激素(sexhormones)5AdrenocorticalHormones腎上腺皮6AdrenocorticalHormones【化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系】

基本結(jié)構(gòu)：類固醇（甾體）1、共同的結(jié)構(gòu)特點：

C3有酮基，

C4-5有雙鍵，

C17上的二碳側(cè)鏈(即C20羰基和C21羥基)為生理活性所必需。6AdrenocorticalHormones【化學(xué)結(jié)構(gòu)7AdrenocorticalHormones【化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系】2、鹽皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點：

C17上無羥基，

C11無氧（11-去氧皮質(zhì)酮）或有氧但與C18醛基形成內(nèi)脂環(huán)（醛固酮）。3、糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點：

C17上有羥基，

C11位有酮基或羥基。7AdrenocorticalHormones【化學(xué)結(jié)構(gòu)8AdrenocorticalHormonesC1-2為雙鍵以及C6引入-CH3則抗炎作用增強,水鹽代謝作用減弱；

C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強,水鹽代謝作用更弱。O123456A7891019B11121314C15161718DC

CHOH=

O2021OH=O8AdrenocorticalHormonesC9AdrenocorticalHormones9AdrenocorticalHormones10

糖皮質(zhì)激素的分泌受下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)軸(hypothalamo-pituitary-adrenalaxis,HPAa)的調(diào)節(jié)。

CRH由下丘腦正中隆起部位的神經(jīng)細(xì)胞分泌，由垂體門靜脈進入垂體前葉，促進ACTH的合成和分泌。AdrenocorticalHormones10糖皮質(zhì)激素的分泌受下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮11AdrenocorticalHormones腎上腺皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié)

11AdrenocorticalHormones腎上腺皮12

正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-10時最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。0108124162024t（h）CORTICOSTEROIDBLOODLEVEL12正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時血濃13Glucocorticoids,GC【體內(nèi)過程】

脂溶性高，po、注射均可吸收，化學(xué)結(jié)構(gòu)微小變化，顯著影響吸收率氫化可的松：po.1～2h高峰，維持8～12h

可從皮膚、眼、肺等局部吸收→全身作用蛋白結(jié)合率90%（80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運球蛋白CBG），肝病時CBG↓，作用↑腎病時，蛋白排出↑，CBG↓，游離型↑，作用↑（人工合成品結(jié)合率降低，作用↑↑）肝臟代謝：可的松-氫化可的松，潑尼松-潑尼松龍13Glucocorticoids,GC【體內(nèi)過程】14DrugsMetabolismonelectrolyteandwater（rate）Metabolismoncarbohydrate（rate）Anti-inflammation（rate）hydrocortisonecortisoneprednisoneprednisolonemethylprednisolonedexamethasonebetamethasonefludrocortisonefluocinolone1.00.80.60.60.50.10.1125＞1001.00.83.54.011201110～1.00.83.54.05.03025～351240ThecomparisonofGlucorticosteroids14DrugsMetabolismonelectroly15Glucocorticoids,GC【生理作用】1、糖代謝

2、蛋白質(zhì)代謝

3、脂肪代謝

4、對水鹽代謝的影響15Glucocorticoids,GC【生理作用】16Glucocorticoids,GC【生理作用】1、糖代謝（carbohydratemetabolism）①促進糖原異生（gluconeogenesis），②減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程，③減少外周組織對葡萄糖的攝取和利用，從而使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。16Glucocorticoids,GC【生理作用】17Glucocorticoids,GC【生理作用】

2、蛋白質(zhì)代謝（proteinmetabolism）促進蛋白質(zhì)分解；大劑量皮質(zhì)激素還能抑制蛋白質(zhì)的合成，血清中氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成負(fù)氮平衡，久用能致生長減慢，肌肉消瘦、皮膚變薄、骨質(zhì)疏松、淋巴組織萎縮和傷口愈合延緩等。17Glucocorticoids,GC【生理作用】18Glucocorticoids,GC【生理作用】

3、脂肪代謝（fatmetabolism）

加速脂肪的分解，抑制其合成。血漿中甘油和脂肪酸增加，可進入肝臟，促進糖異生。脂肪重新分布：形成滿月臉、水牛背和向心性肥胖。脂肪重新分布的原因可能與胰島素有關(guān)。18Glucocorticoids,GC【生理作用】19Glucocorticoids,GC【生理作用】

4、水和電解質(zhì)代謝（waterandsaltmetabolism）糖皮質(zhì)激素也有較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用，能儲鈉排鉀。增加腎小球濾過率、拮抗抗利尿激素，產(chǎn)生利尿作用。糖皮質(zhì)激素可抑制鈣、磷在腸道的吸收和在腎小管的重吸收，過多時可引起低血鈣。19Glucocorticoids,GC【生理作用】20Glucocorticoids,GC【藥理作用】1、抗炎作用Anti-inflammatoryaction2、免疫抑制作用Immunosuppression3、抗毒作用Anti-endotoxin4、抗休克作用Anti-shock5、對血液成分的影響

6、中樞作用

7、其它作用20Glucocorticoids,GC【藥理作用】21Glucocorticoids,GC【藥理作用】1、抗炎作用超生理劑量。強大。早期：改善紅、腫、熱、痛癥狀；后期：抑制毛細(xì)血管、成纖維細(xì)胞增生→防止粘連、疤痕。

21Glucocorticoids,GC【藥理作用】22Glucocorticoids,GC【抗炎作用機制】

（1）抑制致炎物質(zhì)的產(chǎn)生和釋放：PG；白三烯（LT3）；緩激肽；組胺；5-HT。抑制粘附分子及趨化因子的表達。（2）調(diào)節(jié)細(xì)胞因子產(chǎn)生：細(xì)胞因子決定炎癥性質(zhì)、持續(xù)時間。抑制致炎細(xì)胞因子：白介素1-8、11-13，TNF、干擾素誘導(dǎo)抗炎細(xì)胞因子：誘導(dǎo)IL-10，IL-1ra的生成。（3）抑制一氧化氮合酶(NOS)活性→NO↓，滲出、水腫、損傷減輕。22Glucocorticoids,GC【抗炎作用機制】前列腺素的代謝膜磷脂花生四烯酸血小板活化因子PAF12HETE12羥二十碳四烯酸LIPOXIN脂氧素環(huán)內(nèi)過氧化物5HPETEPGI2PGF2PGD2PGE2LTA4(白三烯)LTB4

LTL4TXA2(血栓素)甾體激素類藥物非甾體類抗炎藥磷脂酶A2脂氧酶環(huán)氧酶

cox5脂氧酶15脂氧酶TXA2合成酶前列腺素合成酶脂皮素23前列腺素的代謝膜磷脂花生四烯酸血小板活化因子PAF12HET24Glucocorticoids,GC【藥理作用】2、免疫抑制及抗過敏作用抑制病理性免疫疾?、僖种凭奘杉?xì)胞對抗原的吞噬和處理；②抑制淋巴細(xì)胞DNA、RNA及蛋白質(zhì)的生物合成，加速淋巴細(xì)胞的破壞和解體→血中淋巴細(xì)胞減少；③誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡；④干擾淋巴細(xì)胞在抗原作用下的分裂和增殖；⑤干擾補體參與的免疫反應(yīng)所致的炎癥反應(yīng)。抗過敏機制：免疫反應(yīng)可引起肥大細(xì)胞脫顆粒而釋放組胺、5-HT等，GC可減少過敏物的釋放。24Glucocorticoids,GC【藥理作用】抗過敏25Glucocorticoids,GC【藥理作用】3、抗毒作用糖皮質(zhì)激素能提高機體對內(nèi)毒素的耐受力，迅速退熱并緩解毒血癥狀。4、抗休克作用

抗炎、抗毒、免疫抑制的結(jié)合效果。25Glucocorticoids,GC【藥理作用】26感染原或細(xì)菌的內(nèi)毒素

刺激中性粒細(xì)胞釋放內(nèi)熱原進入中樞影響體溫調(diào)節(jié)中樞發(fā)熱致熱源與發(fā)熱糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素26感染原或細(xì)菌的內(nèi)毒素刺激中性粒細(xì)胞釋放內(nèi)熱原進入中樞影27Glucocorticoids,GC【抗休克作用機制】①擴張痙攣收縮的血管和加強心臟收縮；②增加血管對某些縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性，維持正常灌注壓，改善休克狀態(tài)；③穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（myocardio-depressant

factor,MDF）的形成；27Glucocorticoids,GC【抗休克作用機制】28Glucocorticoids,GC【藥理作用】5、對血液成分的影響

中性白細(xì)胞增多、紅細(xì)胞和血紅蛋白含量增加、血小板及纖維蛋白原濃度增加、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞數(shù)目減少。

28Glucocorticoids,GC【藥理作用】29Glucocorticoids,GC【藥理作用】6、中樞作用糖皮質(zhì)激素能影響情緒、行為，并能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，出現(xiàn)欣快、失眠、激動，少數(shù)人可表現(xiàn)焦慮、抑郁，甚至誘發(fā)神經(jīng)失常。29Glucocorticoids,GC【藥理作用】30Glucocorticoids,GC【藥理作用】7、其他作用

(1)胃腸道：胃液分泌↑，食欲↑，促消化；大劑量誘發(fā)潰瘍。

(2)對骨骼影響：抑制成骨細(xì)胞活力，促進膠原和骨基質(zhì)分解→(兒童)骨形成障礙、(成人)骨質(zhì)疏松。

30Glucocorticoids,GC【藥理作用】31Glucocorticoids,GC【作用機制】

糖皮質(zhì)激素抗炎作用的基本機制是基因效應(yīng)。糖皮質(zhì)激素（GCS）與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體（GRcytosolicglucocorticoidsreceptors）相結(jié)合后影響了參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。31Glucocorticoids,GC【作用機制】32COOHH2NZn2＋調(diào)節(jié)區(qū)，活化基因轉(zhuǎn)錄DNA結(jié)合區(qū)鉸鏈區(qū)，與進入核內(nèi)，活化轉(zhuǎn)錄基因，形成二聚體有關(guān)。激素結(jié)合區(qū)，與進入核內(nèi)，形成二聚體有關(guān)。糖皮質(zhì)激素受體示意圖32COOHH2NZn2＋調(diào)節(jié)區(qū)，DNA結(jié)合區(qū)鉸鏈區(qū)，33mRNAmRNA－GRE＋GRE細(xì)胞因子合成減少

炎癥脂皮素1合成增加抑制磷脂酶A2GCSGRHsp9033mRNAmRNA－GRE＋GRE細(xì)胞因子合成減少34Glucocorticoids,GC【臨床應(yīng)用】1、替代療法

2、嚴(yán)重感染

3、自身免疫性疾病和過敏性疾病

4、休克

5、血液病

6、局部應(yīng)用34Glucocorticoids,GC【臨床應(yīng)用】35Glucocorticoids,GC【臨床應(yīng)用】1.替代療法（皮質(zhì)功能不全）；

2.嚴(yán)重感染或炎癥：中毒性菌痢，暴發(fā)性流腦等；目的：緩解癥狀，消除有害反應(yīng)；注意：合用足量抗生素，病毒感染不用。

3.自身免疫性疾?。猴L(fēng)濕、類風(fēng)濕，紅斑狼瘡，腎病綜合癥；過敏性疾病：血清病，剝脫性皮炎，頑固哮喘，血管神經(jīng)性水腫；異體器官移植術(shù)后排斥（與免疫抑制劑合用）。35Glucocorticoids,GC【臨床應(yīng)用】36Glucocorticoids,GCQ&A:

中毒性感染用糖皮質(zhì)激素作輔助治療時必須合用什么?停藥時先停什么藥后停什么藥?

用糖皮質(zhì)激素作輔助治療，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速緩解癥狀，有助于病人渡過危險期。但必須合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶擴散。癥狀好轉(zhuǎn)后，先停用糖皮質(zhì)激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。36Glucocorticoids,GCQ&A:37Glucocorticoids,GC【臨床應(yīng)用】4.休克：各種休克，幫助度過危險期。感染性(合用抗生素)；過敏性(次選)；心源性(結(jié)合病因)；低血容量性(補足血容量)

5.血液?。杭绷?，再障，粒細(xì)胞減少，血小板減少，停藥易復(fù)發(fā)。

6.局部用：接觸性皮炎、濕疹；結(jié)膜炎、角膜炎等。37Glucocorticoids,GC【臨床應(yīng)用】38Glucocorticoids,GC【不良反應(yīng)】二大類：久用所致，停藥所致。

（一）長期大量用：1、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進（代謝紊亂）：肌無力、滿月臉、水腫、高血壓、低血鉀、糖尿；嚴(yán)重時，自發(fā)性骨折、缺血性骨壞死，應(yīng)補充鈣及維生素D。禁用于：高血壓，動脈硬化，水腫，心、腎功能不全，糖尿病患者。38Glucocorticoids,GC【不良反應(yīng)】二大類39Glucocorticoids,GC【不良反應(yīng)】

（一）長期大量用：

2、誘發(fā)、加重感染（抵抗力下降）；

3、誘發(fā)、加重潰瘍，甚至出血、穿孔；

4、其他：欣快、失眠（精神病，癲癇病禁用或慎用）；眼內(nèi)壓升高。39Glucocorticoids,GC【不良反應(yīng)】長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后的不良反應(yīng)滿月臉?biāo)１诚蛐男苑逝制つw變薄高血壓(有時有)上下肢消瘦

欣快

(有時出現(xiàn)抑郁或情緒不穩(wěn)定及其它精神癥狀)易于感染創(chuàng)傷不易愈合還有：負(fù)氮平衡,骨質(zhì)疏松,食欲增加,低血鉀,消化性潰瘍……40長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后的不良反應(yīng)滿月臉?biāo)１诚蛐男苑逝制つw變薄41Glucocorticoids,GC【不良反應(yīng)】

（二）停藥反應(yīng)：1、醫(yī)源性皮質(zhì)功能不全：負(fù)反饋，ACTH↓→皮質(zhì)萎縮；停藥后，惡心，嘔吐，低血糖，低血壓等。（1）勿突停（2）降低每日維持量或采用隔日療法（3）應(yīng)激狀態(tài)時及時補足。

2、反跳、停藥癥狀：久用減量太快或突停：原癥狀加重；發(fā)熱，肌痛，關(guān)節(jié)痛等。41Glucocorticoids,GC【不良反應(yīng)】42Glucocorticoids,GC【療程與治療方案】

1、大劑量突擊療法：危重者，氫可：200～300mg/人/次每日1g不超過3～5天。

2、一般劑量長期療法：慢性病，潑尼松10～20mg，停藥時漸減。

3、隔日療法：一日或二日量隔日晨服。

4、小劑量替代：補充療法氫可10～20mg5、局部用藥。42Glucocorticoids,GC【療程與治療方案】43隔日療法藥動學(xué)特性比較血漿17-羥類固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24HourDay"ON"period24HourDay"OFF"period中效激素－潑尼松43隔日療法藥動學(xué)特性比較血漿17-羥類固醇ug/100ml44隔日療法藥動學(xué)特性比較長效激素－地塞米松201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24Hourperiod24Hourperiod44隔日療法藥動學(xué)特性比較長效激素－地塞米松208AM4PM45Mineralocorticoids,MC醛固酮、去氧皮質(zhì)酮：主要影響水鹽代謝，對糖代謝影響較小；用于慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全，糾正失水、失鈉、和鉀潴留等，維持水電解質(zhì)平衡。45Mineralocorticoids,MC醛固酮、去氧46皮質(zhì)激素抑制藥米托坦（mitotane）抑制皮質(zhì)激素的生物合成，干擾膽固醇進一步轉(zhuǎn)化，選擇性使束狀帶、網(wǎng)狀帶萎縮、壞死。不影響球狀帶。主要用于不能手術(shù)的腎上腺皮質(zhì)癌或皮質(zhì)癌術(shù)后的輔助治療。不良反應(yīng)：消化系，嗜睡，頭痛，眩暈，肌肉震顫等。46皮質(zhì)激素抑制藥米托坦（mitotane）47皮質(zhì)激素抑制藥美替拉酮（mityrapone)甲吡酮

11-β羥化酶的抑制劑，干擾皮質(zhì)酮、氫化可的松的生成。用于皮質(zhì)癌、腺癌、庫欣綜合征的治療。垂體釋放ACTH試驗等。不良反應(yīng)：消化系，嗜睡，頭痛，皮疹等。47皮質(zhì)激素抑制藥美替拉酮（mityrapone)甲吡酮4830.腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

AdrenocorticalHormones130.腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

Adrenocortica49本章內(nèi)容1、腎上腺皮質(zhì)激素概況2、糖皮質(zhì)激素

2-1糖皮質(zhì)激素的生物學(xué)作用

2-2糖皮質(zhì)激素的藥理作用

2-3糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用

2-4糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的不良反應(yīng)3、鹽皮質(zhì)激素4、皮質(zhì)激素抑制藥2本章內(nèi)容1、腎上腺皮質(zhì)激素概況AdrenocorticalHormones垂體、下丘腦、內(nèi)分泌器官50AdrenocorticalHormones垂體、下丘腦51AdrenocorticalHormones

腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱。

腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質(zhì)，占大部分；中心部分為髓質(zhì)，占小部分。4AdrenocorticalHormones腎52AdrenocorticalHormones

腎上腺皮質(zhì)：球狀帶：鹽皮質(zhì)激素

(Mineralocorticoids,MC)

束狀帶：糖皮質(zhì)激素

(Glucocorticoids,GC)

網(wǎng)狀帶：性激素(sexhormones)5AdrenocorticalHormones腎上腺皮53AdrenocorticalHormones【化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系】

基本結(jié)構(gòu)：類固醇（甾體）1、共同的結(jié)構(gòu)特點：

C3有酮基，

C4-5有雙鍵，

C17上的二碳側(cè)鏈(即C20羰基和C21羥基)為生理活性所必需。6AdrenocorticalHormones【化學(xué)結(jié)構(gòu)54AdrenocorticalHormones【化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系】2、鹽皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點：

C17上無羥基，

C11無氧（11-去氧皮質(zhì)酮）或有氧但與C18醛基形成內(nèi)脂環(huán)（醛固酮）。3、糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點：

C17上有羥基，

C11位有酮基或羥基。7AdrenocorticalHormones【化學(xué)結(jié)構(gòu)55AdrenocorticalHormonesC1-2為雙鍵以及C6引入-CH3則抗炎作用增強,水鹽代謝作用減弱；

C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強,水鹽代謝作用更弱。O123456A7891019B11121314C15161718DC

CHOH=

O2021OH=O8AdrenocorticalHormonesC56AdrenocorticalHormones9AdrenocorticalHormones57

糖皮質(zhì)激素的分泌受下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)軸(hypothalamo-pituitary-adrenalaxis,HPAa)的調(diào)節(jié)。

CRH由下丘腦正中隆起部位的神經(jīng)細(xì)胞分泌，由垂體門靜脈進入垂體前葉，促進ACTH的合成和分泌。AdrenocorticalHormones10糖皮質(zhì)激素的分泌受下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮58AdrenocorticalHormones腎上腺皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié)

11AdrenocorticalHormones腎上腺皮59

正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-10時最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。0108124162024t（h）CORTICOSTEROIDBLOODLEVEL12正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時血濃60Glucocorticoids,GC【體內(nèi)過程】

脂溶性高，po、注射均可吸收，化學(xué)結(jié)構(gòu)微小變化，顯著影響吸收率氫化可的松：po.1～2h高峰，維持8～12h

可從皮膚、眼、肺等局部吸收→全身作用蛋白結(jié)合率90%（80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運球蛋白CBG），肝病時CBG↓，作用↑腎病時，蛋白排出↑，CBG↓，游離型↑，作用↑（人工合成品結(jié)合率降低，作用↑↑）肝臟代謝：可的松-氫化可的松，潑尼松-潑尼松龍13Glucocorticoids,GC【體內(nèi)過程】61DrugsMetabolismonelectrolyteandwater（rate）Metabolismoncarbohydrate（rate）Anti-inflammation（rate）hydrocortisonecortisoneprednisoneprednisolonemethylprednisolonedexamethasonebetamethasonefludrocortisonefluocinolone1.00.80.60.60.50.10.1125＞1001.00.83.54.011201110～1.00.83.54.05.03025～351240ThecomparisonofGlucorticosteroids14DrugsMetabolismonelectroly62Glucocorticoids,GC【生理作用】1、糖代謝

2、蛋白質(zhì)代謝

3、脂肪代謝

4、對水鹽代謝的影響15Glucocorticoids,GC【生理作用】63Glucocorticoids,GC【生理作用】1、糖代謝（carbohydratemetabolism）①促進糖原異生（gluconeogenesis），②減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程，③減少外周組織對葡萄糖的攝取和利用，從而使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。16Glucocorticoids,GC【生理作用】64Glucocorticoids,GC【生理作用】

2、蛋白質(zhì)代謝（proteinmetabolism）促進蛋白質(zhì)分解；大劑量皮質(zhì)激素還能抑制蛋白質(zhì)的合成，血清中氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成負(fù)氮平衡，久用能致生長減慢，肌肉消瘦、皮膚變薄、骨質(zhì)疏松、淋巴組織萎縮和傷口愈合延緩等。17Glucocorticoids,GC【生理作用】65Glucocorticoids,GC【生理作用】

3、脂肪代謝（fatmetabolism）

加速脂肪的分解，抑制其合成。血漿中甘油和脂肪酸增加，可進入肝臟，促進糖異生。脂肪重新分布：形成滿月臉、水牛背和向心性肥胖。脂肪重新分布的原因可能與胰島素有關(guān)。18Glucocorticoids,GC【生理作用】66Glucocorticoids,GC【生理作用】

4、水和電解質(zhì)代謝（waterandsaltmetabolism）糖皮質(zhì)激素也有較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用，能儲鈉排鉀。增加腎小球濾過率、拮抗抗利尿激素，產(chǎn)生利尿作用。糖皮質(zhì)激素可抑制鈣、磷在腸道的吸收和在腎小管的重吸收，過多時可引起低血鈣。19Glucocorticoids,GC【生理作用】67Glucocorticoids,GC【藥理作用】1、抗炎作用Anti-inflammatoryaction2、免疫抑制作用Immunosuppression3、抗毒作用Anti-endotoxin4、抗休克作用Anti-shock5、對血液成分的影響

6、中樞作用

7、其它作用20Glucocorticoids,GC【藥理作用】68Glucocorticoids,GC【藥理作用】1、抗炎作用超生理劑量。強大。早期：改善紅、腫、熱、痛癥狀；后期：抑制毛細(xì)血管、成纖維細(xì)胞增生→防止粘連、疤痕。

21Glucocorticoids,GC【藥理作用】69Glucocorticoids,GC【抗炎作用機制】

（1）抑制致炎物質(zhì)的產(chǎn)生和釋放：PG；白三烯（LT3）；緩激肽；組胺；5-HT。抑制粘附分子及趨化因子的表達。（2）調(diào)節(jié)細(xì)胞因子產(chǎn)生：細(xì)胞因子決定炎癥性質(zhì)、持續(xù)時間。抑制致炎細(xì)胞因子：白介素1-8、11-13，TNF、干擾素誘導(dǎo)抗炎細(xì)胞因子：誘導(dǎo)IL-10，IL-1ra的生成。（3）抑制一氧化氮合酶(NOS)活性→NO↓，滲出、水腫、損傷減輕。22Glucocorticoids,GC【抗炎作用機制】前列腺素的代謝膜磷脂花生四烯酸血小板活化因子PAF12HETE12羥二十碳四烯酸LIPOXIN脂氧素環(huán)內(nèi)過氧化物5HPETEPGI2PGF2PGD2PGE2LTA4(白三烯)LTB4

LTL4TXA2(血栓素)甾體激素類藥物非甾體類抗炎藥磷脂酶A2脂氧酶環(huán)氧酶

cox5脂氧酶15脂氧酶TXA2合成酶前列腺素合成酶脂皮素70前列腺素的代謝膜磷脂花生四烯酸血小板活化因子PAF12HET71Glucocorticoids,GC【藥理作用】2、免疫抑制及抗過敏作用抑制病理性免疫疾?、僖种凭奘杉?xì)胞對抗原的吞噬和處理；②抑制淋巴細(xì)胞DNA、RNA及蛋白質(zhì)的生物合成，加速淋巴細(xì)胞的破壞和解體→血中淋巴細(xì)胞減少；③誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡；④干擾淋巴細(xì)胞在抗原作用下的分裂和增殖；⑤干擾補體參與的免疫反應(yīng)所致的炎癥反應(yīng)?？惯^敏機制：免疫反應(yīng)可引起肥大細(xì)胞脫顆粒而釋放組胺、5-HT等，GC可減少過敏物的釋放。24Glucocorticoids,GC【藥理作用】抗過敏72Glucocorticoids,GC【藥理作用】3、抗毒作用糖皮質(zhì)激素能提高機體對內(nèi)毒素的耐受力，迅速退熱并緩解毒血癥狀。4、抗休克作用

抗炎、抗毒、免疫抑制的結(jié)合效果。25Glucocorticoids,GC【藥理作用】73感染原或細(xì)菌的內(nèi)毒素

刺激中性粒細(xì)胞釋放內(nèi)熱原進入中樞影響體溫調(diào)節(jié)中樞發(fā)熱致熱源與發(fā)熱糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素26感染原或細(xì)菌的內(nèi)毒素刺激中性粒細(xì)胞釋放內(nèi)熱原進入中樞影74Glucocorticoids,GC【抗休克作用機制】①擴張痙攣收縮的血管和加強心臟收縮；②增加血管對某些縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性，維持正常灌注壓，改善休克狀態(tài)；③穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（myocardio-depressant

factor,MDF）的形成；27Glucocorticoids,GC【抗休克作用機制】75Glucocorticoids,GC【藥理作用】5、對血液成分的影響

中性白細(xì)胞增多、紅細(xì)胞和血紅蛋白含量增加、血小板及纖維蛋白原濃度增加、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞數(shù)目減少。

28Glucocorticoids,GC【藥理作用】76Glucocorticoids,GC【藥理作用】6、中樞作用糖皮質(zhì)激素能影響情緒、行為，并能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，出現(xiàn)欣快、失眠、激動，少數(shù)人可表現(xiàn)焦慮、抑郁，甚至誘發(fā)神經(jīng)失常。29Glucocorticoids,GC【藥理作用】77Glucocorticoids,GC【藥理作用】7、其他作用

(1)胃腸道：胃液分泌↑，食欲↑，促消化；大劑量誘發(fā)潰瘍。

(2)對骨骼影響：抑制成骨細(xì)胞活力，促進膠原和骨基質(zhì)分解→(兒童)骨形成障礙、(成人)骨質(zhì)疏松。

30Glucocorticoids,GC【藥理作用】78Glucocorticoids,GC【作用機制】

糖皮質(zhì)激素抗炎作用的基本機制是基因效應(yīng)。糖皮質(zhì)激素（GCS）與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體（GRcytosolicglucocorticoidsreceptors）相結(jié)合后影響了參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。31Glucocorticoids,GC【作用機制】79COOHH2NZn2＋調(diào)節(jié)區(qū)，活化基因轉(zhuǎn)錄DNA結(jié)合區(qū)鉸鏈區(qū)，與進入核內(nèi)，活化轉(zhuǎn)錄基因，形成二聚體有關(guān)。激素結(jié)合區(qū)，與進入核內(nèi)，形成二聚體有關(guān)。糖皮質(zhì)激素受體示意圖32COOHH2NZn2＋調(diào)節(jié)區(qū)，DNA結(jié)合區(qū)鉸鏈區(qū)，80mRNAmRNA－GRE＋GRE細(xì)胞因子合成減少

炎癥脂皮素1合成增加抑制磷脂酶A2GCSGRHsp9033mRNAmRNA－GRE＋GRE細(xì)胞因子合成減少81Glucocorticoids,GC【臨床應(yīng)用】1、替代療法

2、嚴(yán)重感染

3、自身免疫性疾病和過敏性疾病

4、休克

5、血液病

6、局部應(yīng)用34Glucocorticoids,GC【臨床應(yīng)用】82Glucocorticoids,GC【臨床應(yīng)用】1.替代療法（皮質(zhì)功能不全）；

2.嚴(yán)重感染或炎癥：中毒性菌痢，暴發(fā)性流腦等；目的：緩解癥狀，消除有害反應(yīng)；注意：合用足量抗生素，病毒感染不用。

3.自身免疫性疾?。猴L(fēng)濕、類風(fēng)濕，紅斑狼瘡，腎病綜合癥；過敏性疾病：血清病，剝脫性皮炎，頑固哮喘，血管神經(jīng)性水腫；異體器官移植術(shù)后排斥（與免疫抑制劑合用）。35Glucocorticoids,GC【臨床應(yīng)用】83Glucocorticoids,GCQ&A:

中毒性感染用糖皮質(zhì)激素作輔助治療時必須合用什么?停藥時先停什么藥后停什么藥?

用糖皮質(zhì)激素作輔助治療，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速緩解癥狀，有助于病人渡過危險期。但必須合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶擴散。癥狀好轉(zhuǎn)后，先停用糖皮質(zhì)激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。36Glucocorticoids,GCQ&A:84Glucocorticoids,GC【臨床應(yīng)用】4.休克：各種休克，幫助度過危險期。感染性(合用抗生素)；過敏性(次選)；心源性(結(jié)合病因)；低血容量性(補足血容量)

5.血液病：急淋，再障，粒細(xì)胞減少，血小板減少，停藥易復(fù)發(fā)。

6.局部用：接觸性皮炎、濕疹；結(jié)膜炎、角膜炎等。37Glucocorticoids,GC【臨床應(yīng)用】85Glucocorticoids,GC【不良反應(yīng)】二大類：久用所致，停藥所致。

（一）長期大量用：1、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進（代謝紊亂）：肌無力、滿月臉、水腫、高血壓、低血鉀、糖尿；嚴(yán)重時，自發(fā)性骨折