前列腺癌治療課件

靡不有初，鮮克有終？mCRPC何時(shí)停止治療才能最大化獲益？上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院北院邵遠(yuǎn)靡不有初，鮮克有終？mCRPC何時(shí)停止治療才能最大化獲益？1內(nèi)容mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”mCRPC治療獲益最大化策略：如何善始善終

識別“季達(dá)的大爹”

新桃換舊符

勝利往往在于再堅(jiān)持一下內(nèi)容mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”2內(nèi)容mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”mCRPC治療獲益最大化策略—治療如何善始善終

識別“季達(dá)的大爹”

新桃換舊符

勝利往往在于再堅(jiān)持一下內(nèi)容mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”3前列腺癌的自然病程**Campbell-WalshUrology：11thEdition前列腺癌隨著ADT時(shí)間延長，前列腺癌細(xì)胞不斷變異，終將進(jìn)入去勢抵抗即CRPC階段前列腺癌的自然病程**Campbell-WalshUrol4CRPC的定義：睪酮達(dá)到去勢水平，PSA連續(xù)升高中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)會.前列腺癌診斷治療指南.2014.MichaelS.Cookson,etal.CASTRATION-RESISTANTPROSTATECANCER:AUAGUIDELINE.April2015.EuropeanAssociationofUrology.GuidelinesonProstateCancer.2017.權(quán)威指南CRPC的診斷標(biāo)準(zhǔn)CUA指南（2014）1經(jīng)過初次持續(xù)ADT治療疾病依然進(jìn)展的前列腺癌。應(yīng)同時(shí)：睪酮<50ng/dl或<1.7nmol/l間隔一周,連續(xù)3次PSA上升,較最低值升高50%以上。AUA指南（2015）2藥物或手術(shù)去勢下的PSA升高——睪酮<50ng/dl或<1.7nmol/LPSA升高幅度超過最低值25%，升高值大于2ng/mL，≥3周進(jìn)行二次確認(rèn)EAU指南（2017）3以下兩個(gè)條件滿足其一即可：生化進(jìn)展：

間隔一周的連續(xù)3次PSA升高，兩次增高的幅度超過最低值50%，PSA大于2ng/ml；影像學(xué)進(jìn)展：骨掃描發(fā)現(xiàn)2個(gè)骨病灶或RECIST評估軟組織病灶增大。僅僅癥狀的進(jìn)展不足以診斷CRPC。CRPC的定義：睪酮達(dá)到去勢水平，PSA連續(xù)升高中華醫(yī)學(xué)會泌5mCRPC的治療初心--讓患者活得長、活得好延長生存降低PSA降低LDH提高生活質(zhì)量縮小骨轉(zhuǎn)移病灶提高患者治療依從性mCRPC是不可治愈性疾病。治療目標(biāo)為：延長患者生存（OS）和提高患者生活質(zhì)量（QoL）JaneJijunLiu,etal.Cancercontrol.2013;20(3):181-187活得長活得好讓患者活得長，活得好，是mCRPC治療的初心mCRPC的治療初心--讓患者活得長、活得好延長生存降低PS6腫瘤體積&活性局部治療雄激素剝奪治療（ADT）新型內(nèi)分泌治療Sipuleucel-T化療死亡EuropeanUrology.2013,Pages260–265時(shí)間新型內(nèi)分泌治療卡巴他賽鐳-223CRPC不忘初心，方得始終；初心易得，始終難守診斷治療相對于疾病早期，mCRPC疾病更復(fù)雜，患者年齡更大，治療存在更多變數(shù)。及時(shí)診斷并開始治療，只是mCRPC治療的開始《詩經(jīng)·大雅·蕩》：靡不有初，鮮克有終。mCRPC階段的治療，如何善始善終，使患者的獲益最大化，是實(shí)現(xiàn)治療初心的關(guān)鍵mCRPC停止治療的正確時(shí)機(jī)，是治療獲益最大化的關(guān)鍵腫瘤體積&活性局部治療雄激素剝奪治療（ADT）新型內(nèi)分泌7前列腺癌臨床試驗(yàn)工作組3（2016）

盡可能發(fā)揮mCRPC治療藥物的最大獲益PCWG-3指南，以“不再臨床獲益（NLCB）”作為終止治療的指征，而不是嚴(yán)格參照首次疾病進(jìn)展的證據(jù)而停藥。確保盡可能發(fā)揮藥物對患者的最大獲益。如在全身總體情況穩(wěn)定情況下，僅有少量病灶出現(xiàn)進(jìn)展，可進(jìn)行局部治療如放療或手術(shù)；或影像學(xué)進(jìn)展緩慢；或癥狀進(jìn)展可控8ScherHI,etal.JClinOncol.

2016;34(12):1402-18.前列腺癌臨床試驗(yàn)工作組3（2016）

盡可能發(fā)揮mCRPC治mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”開始治療治療3個(gè)月PSA進(jìn)展影像學(xué)進(jìn)展癥狀進(jìn)展停藥腫瘤閃爍mCRPC治療經(jīng)常會出現(xiàn)幾種情況，讓醫(yī)生和患者認(rèn)為當(dāng)前的治療無效——“疑無路”探討可能出現(xiàn)的幾種“疾病進(jìn)展”，也許“路轉(zhuǎn)溪頭忽現(xiàn)”！mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”開始治療治療PS9內(nèi)容mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”mCRPC治療獲益最大化策略—治療如何善始善終

識別“季達(dá)的大爹”——PSA與骨閃爍現(xiàn)象

新桃換舊符勝利往往在于再堅(jiān)持一下內(nèi)容mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”10季逹的大爹李逵的大斧季逹的大爹李逵的大斧11ScherHIetal.JCO2011;29:3695-3704某mCRPC患者開始阿比特龍治療，治療開始第3個(gè)月，PSA持續(xù)上升是否出現(xiàn)PSA進(jìn)展？是否停止當(dāng)前治療？ScherHIetal.JCO2011;29:312繼續(xù)堅(jiān)持治療，PSA在隨后的治療中開始下降，患者出現(xiàn)PSA閃爍現(xiàn)象圖中該患者在使用阿比特龍時(shí)，前3個(gè)月出現(xiàn)PSA上升，持續(xù)治療后，逐漸出現(xiàn)PSA下降，直至29個(gè)月出現(xiàn)PSA再次升高和骨進(jìn)展。ScherHIetal.JCO2011;29:3695-3704繼續(xù)堅(jiān)持治療，PSA在隨后的治療中開始下降，患者出現(xiàn)PSA閃13什么是PSA閃爍？PSA閃爍（PSAflare），指患者經(jīng)過治療后，PSA值相對于基線PSA水平先上升，但隨后又開始下降并且低于基線PSA水平1,2。OlbertPJ,AnticancerDrugs.2006Sep;17(8):993-6.ShravanKNarmala,etal.TheJournalofcommunityandsupportiveoncology.2014,May;12(5):191-192.什么是PSA閃爍？PSA閃爍（PSAflare），指患者經(jīng)14阿比特龍治療后PSA閃爍的現(xiàn)象，對OS和PFS沒有影響B(tài)urgioSL,etal.ClinicalGenitourinaryCancer.2015,13(1):39-43.OS：PSA閃爍vs無PSA閃爍無差別（P=0.7681）PSA閃爍vs即刻PSA應(yīng)答

無差別（P=0.2314）PFS:PSA閃爍VS無PSA閃爍無差別（P=0.099）PSA閃爍VS即刻PSA應(yīng)答無差別（P=0.7019）103例患者給予阿比特龍治療mCRPC，每4周檢測一次PSA9例(8.7%)患者出現(xiàn)初始PSA閃爍阿比特龍治療后PSA閃爍的現(xiàn)象，對OS和PFS沒有影響B(tài)ur15接受化療與鐳-223的患者同樣觀察到了“PSA閃爍”現(xiàn)象發(fā)表時(shí)間作者雜志藥物PSAFlare發(fā)生率20061OlbertaPJ,etalAnti-CancerDrugs多西他賽18%20082NeliusT,etalIntUrolNephrol多西他賽/雌莫司汀11%20083SellaA,etalBJUInternational多西他賽14%20084R.Thuret,etalAnnalsofOncology多西他賽等化療藥物20%20145HanKS,etalJCancerResClinOncol多西他賽20.5%20146AngelerguesA,etalEurJ

Cancer卡巴他賽8.3%-30.6%20157McNamaraMA,etalBMC

Cancer鐳-223NA1.OlbertaPJ,etal.AnticancerDrugs.2006Sep;17(8):993-6.2.NeliusT,etal.IntUrolNephrol.2008;40(1):97-104.3.SellaA,etal.BJUInt.2008Dec;102(11):1607-9.4.ThuretR,etal.AnnOncol.2008Jul;19(7):1308-11.5.HanKS,etal.J

Cancer

ResClinOncol.2014Oct;140(10):1769-76.6.AngelerguesA,etal.EurJ

Cancer.2014Jun;50(9):1602-9.

7.McNamaraMA,etal.BMC

Cancer.2015May7;15:371.但均不影響各自的臨床治療獲益接受化療與鐳-223的患者同樣觀察到了“PSA閃爍”現(xiàn)象發(fā)16基線時(shí)鎖骨，腰椎，髂骨，右股骨頭可見代謝旺盛灶；治療4個(gè)月后，胸椎和髂骨出現(xiàn)新的病灶同時(shí)PSA持續(xù)下降基線4個(gè)月某mCRPC患者阿比特龍治療，基線和4個(gè)月時(shí)的骨掃描是否影像學(xué)進(jìn)展？是否停止當(dāng)前治療？基線時(shí)鎖骨，腰椎，髂骨，右股骨頭可見代謝旺盛灶；治療4個(gè)月后17骨掃描中的骨閃爍（flare）現(xiàn)象骨掃描的Flare現(xiàn)象是指——藥物治療3個(gè)月后行骨掃描，檢查結(jié)果為“疾病進(jìn)展”，3個(gè)月后復(fù)查骨掃描結(jié)果提示疾病穩(wěn)定或改善。CharlesJ.Ryan，ClinCancerRes;17(14);4854–61.骨掃描中的骨閃爍（flare）現(xiàn)象骨掃描的Flare現(xiàn)象是指18骨掃描評估標(biāo)準(zhǔn)“2+2原則”—PCWG3骨病灶的評估：治療后(12周)第一次掃描發(fā)現(xiàn)≥2個(gè)新病灶：不足以終止治療，有可能為閃爍現(xiàn)象。并應(yīng)以此次掃描作為“新基線水平”疾病進(jìn)展：持續(xù)隨訪6周后第二次掃描，除第一次掃描所發(fā)現(xiàn)的≥2個(gè)病灶外，又出現(xiàn)≥2個(gè)新的病灶，即“2+2原則”JClinOncol.2016Apr20;34(12):1402-18.骨掃描評估標(biāo)準(zhǔn)“2+2原則”—PCWG3骨病灶的評估：J19患者接受阿比特龍治療后骨掃描的變化情況：基線時(shí)鎖骨，腰椎，髂骨，右股骨頭可見代謝旺盛灶治療4個(gè)月后，胸椎和髂骨出現(xiàn)新的病灶；治療6個(gè)月和8個(gè)月后，骨代謝灶逐漸減少，出現(xiàn)“骨閃爍”現(xiàn)象患者目前繼續(xù)服用阿比特龍基線4個(gè)月 6個(gè)月8個(gè)月上述患者持續(xù)服藥，同時(shí)繼續(xù)隨訪骨掃描患者接受阿比特龍治療后骨掃描的變化情況：基線4個(gè)月 6個(gè)月820mCRPC治療初期識別“李鬼”和“李逵”

腫瘤閃爍？還是疾病進(jìn)展？mCRPC治療初期，通常在3個(gè)月左右，藥物暴露時(shí)間較短、檢測時(shí)間與臨床病情發(fā)展不同步，可能出現(xiàn)“PSA閃爍”和“骨閃爍”現(xiàn)象，統(tǒng)稱為“腫瘤閃爍”此時(shí)需要堅(jiān)持治療，避免過早停藥。用“火眼金睛”識別是真實(shí)的疾病進(jìn)展還是“閃爍”現(xiàn)象mCRPC治療初期識別“李鬼”和“李逵”mCRPC治療初期212015年圣加倫共識關(guān)于CRPC治療的停藥建議61.什么時(shí)候您會推薦CRPC患者停止治療？（除外毒性反應(yīng)導(dǎo)致的治療改變）僅PSA進(jìn)展（如PCWG2標(biāo)準(zhǔn)）僅影像學(xué)進(jìn)展（如PCWG2標(biāo)準(zhǔn)）僅臨床癥狀進(jìn)展以上三項(xiàng)中的兩項(xiàng)所有三項(xiàng)棄權(quán)無回答此問題的資質(zhì)治療開始之后一段時(shí)間內(nèi)（>3個(gè)月）PSA仍然上升，此時(shí)可能是PSA進(jìn)展，也可能是“PSA閃爍”此時(shí)應(yīng)持續(xù)隨訪影像學(xué)，以判斷是否“PSA閃爍”或PSA進(jìn)展即使出現(xiàn)PSA進(jìn)展，仍應(yīng)持續(xù)治療，直至隨后出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展2015年圣加倫共識關(guān)于CRPC治療的停藥建議61.什么時(shí)22mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”開始治療治療3個(gè)月PSA進(jìn)展影像學(xué)進(jìn)展癥狀進(jìn)展停藥PSA閃爍治療初始的3到6個(gè)月，可能出現(xiàn)PSA或骨閃爍。此時(shí)應(yīng)堅(jiān)持治療和隨訪，突破治療初期“腫瘤閃爍”可能導(dǎo)致的治療停止過早mCRPC治療期間最早出現(xiàn)的疾病進(jìn)展很可能是PSA進(jìn)展（相對于影像學(xué)和癥狀進(jìn)展），單一的PSA進(jìn)展不應(yīng)該停止當(dāng)前治療PSA進(jìn)展但是是否有辦法克服單純的PSA進(jìn)展？骨閃爍mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”開始治療治療PS23內(nèi)容mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”mCRPC治療獲益最大化策略—治療如何善始善終

識別“季達(dá)的大爹”——PSA與骨閃爍現(xiàn)象

新桃換舊符——更換糖皮質(zhì)激素

勝利往往在于再堅(jiān)持一下內(nèi)容mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”24糖皮質(zhì)激素與CRPC20世紀(jì)90年代，以潑尼松為代表的糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于晚期前列腺癌姑息性治療；后來與化療聯(lián)用，發(fā)揮緩解癥狀、減輕不良反應(yīng)等作用1潑尼松5mgbid單藥治療CRPC，PSA應(yīng)答率在21%-26%之間2，目前主要聯(lián)合阿比特龍治療mCRPC地塞米松作為一種長效糖皮質(zhì)激素，0.5-1mgqd單藥治療CRPC，具有比其他糖皮質(zhì)激素更高的PSA應(yīng)答率，約在50%-60%31.ChukwumaNdibe,etal.Curr.Treat.OptionsinOncol.(2015)16:62.

FossaSD,JacobsenAB,GinmanC,etal.EurUrol.2007February83.NishimuraKetal.Cancer2000;89:2570–6糖皮質(zhì)激素能一定程度上通過負(fù)反饋減少腎上腺雄激素生成、抑制雄激素受體，單獨(dú)應(yīng)用時(shí)具有一定治療活性糖皮質(zhì)激素與CRPC20世紀(jì)90年代，以潑尼松為代表的糖皮質(zhì)25試驗(yàn)設(shè)計(jì)阿比特龍治療mCRPC期間將潑尼松換為地塞米松前瞻性、多中心、單臂、II期試驗(yàn)2017ESMO3在阿比特龍?jiān)缙谂R床試驗(yàn)中，在不聯(lián)合類固醇的情況下，對出現(xiàn)PSA進(jìn)展的患者加用地塞米松，33%的患者出現(xiàn)PSA下降1一項(xiàng)回顧性研究中，化療后應(yīng)用阿比特龍的患者，出現(xiàn)PSA進(jìn)展后，潑尼松更換為地塞米松，40%的患者出現(xiàn)了持續(xù)的PSA應(yīng)答21.AttardGetal.JCO,2009;2.LorenteDetal.BrJCancer,2014;3.R.LozanoMejoradae,etal.Abstract789PD.PosterpresentedatESMO2017mCRPC患者接受阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療≥12周（化療前和化療后）發(fā)生PSA進(jìn)展有限的影像學(xué)進(jìn)展無癥狀新發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶≤3軟組織病灶增大≤40%（RECIST1.1）無新發(fā)軟組織轉(zhuǎn)移將潑尼松換成地塞米松主要終點(diǎn)地塞米松治療6周后PSA下降≥30%的比例(PSA30)次要終點(diǎn)地塞米松治療12周后PSA下降≥50%比例(PSA50)rPFSbPFSOS不良反應(yīng)N=26入組人群背景試驗(yàn)設(shè)計(jì)阿比特龍治療mCRPC期間將潑尼松換為地塞米松在阿比26基線患者特征入組時(shí)所有患者都出現(xiàn)了PSA進(jìn)展，部分出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展轉(zhuǎn)移灶包含骨轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移基線患者特征入組時(shí)所有患者都出現(xiàn)了PSA進(jìn)展，部分出現(xiàn)影像學(xué)27試驗(yàn)結(jié)果換用地塞米松6周后，PSA30比例為46.2%；12周后PSA50比例為34.6%換用地塞米松后bPFS即PSA無進(jìn)展時(shí)間為5.3個(gè)月；rPFS即影像學(xué)無進(jìn)展時(shí)間為11.8個(gè)月?lián)Q用地塞米松后未觀察到新的不良反應(yīng)試驗(yàn)結(jié)果換用地塞米松6周后，PSA30比例為46.2%；1228mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”開始治療治療3個(gè)月PSA進(jìn)展影像學(xué)進(jìn)展癥狀進(jìn)展停藥糖皮質(zhì)激素在CRPC治療中仍然扮演一定角色，地塞米松作為特殊一員在和阿比特龍聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，能夠替代潑尼松，延緩并逆轉(zhuǎn)治療中出現(xiàn)的PSA進(jìn)展2015年圣加侖共識將3種進(jìn)展（PSA、影像、癥狀）出現(xiàn)2種作為停藥標(biāo)準(zhǔn)。2016年P(guān)CWG3將“不再臨床獲益”作為停藥標(biāo)準(zhǔn)，將停藥標(biāo)準(zhǔn)相對放寬、更加個(gè)體化，目的是最大化當(dāng)前治療對患者的獲益PSA閃爍骨閃爍mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”開始治療治療PS29影像學(xué)進(jìn)展mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”開始治療治療3個(gè)月PSA進(jìn)展癥狀進(jìn)展停藥影像學(xué)進(jìn)展影像學(xué)進(jìn)展作為前列腺癌進(jìn)展到一定階段的外在體現(xiàn)，通常晚于PSA進(jìn)展，早于臨床癥狀進(jìn)展在mCRPC治療期間，出現(xiàn)PSA進(jìn)展+影像學(xué)進(jìn)展（達(dá)到圣加侖共識的停藥標(biāo)準(zhǔn)），如果繼續(xù)維持當(dāng)前治療直到癥狀進(jìn)展，相比較于立刻停止當(dāng)前治療，是否能夠延長患者的總生存？PSA閃爍骨閃爍影像學(xué)進(jìn)展mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”開始治30內(nèi)容mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”mCRPC治療獲益最大化策略—治療如何善始善終

識別“季達(dá)的大爹”——PSA與骨閃爍現(xiàn)象

新桃換舊符——更換糖皮質(zhì)激素

勝利往往在于再堅(jiān)持一下——論持久治療內(nèi)容mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”31阿比特龍治療出現(xiàn)PSA和影像學(xué)進(jìn)展后持續(xù)治療試驗(yàn)療效終點(diǎn)主要:總生存期出現(xiàn)臨床進(jìn)展次要：PRP-Free生存期繼續(xù)阿比特龍1,000mg

+潑尼松5mgQD

停止阿比特龍治療mCRPC患者ECOG0或1化療后接受阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療出現(xiàn)影像學(xué)和PSA進(jìn)展回顧性分析、連續(xù)入組患者PRP=PSA和影像學(xué)進(jìn)展臨床癥狀進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)：疼痛進(jìn)展發(fā)生骨相關(guān)事件潑尼松劑量增加或更換其他類固醇激素研究決定開始新的抗腫瘤治療n=57n=57KrisztinaBiró,etal.UrolOncol.2017Nov15.pii:S1078-1439(17)30552-5.阿比特龍治療出現(xiàn)PSA和影像學(xué)進(jìn)展后持續(xù)治療試驗(yàn)療效終點(diǎn)繼續(xù)32患者基線特征兩組患者基線條件均衡患者基線特征兩組患者基線條件均衡33阿比特龍持續(xù)治療顯著延長總生存阿比特龍持續(xù)治療組阿比特龍停用組mCRPC阿比特龍治療期間，出現(xiàn)PSA進(jìn)展和影像學(xué)進(jìn)展，繼續(xù)阿比特龍的患者總生存為21.9個(gè)月，停止阿比特龍治療的總生存為12.9個(gè)月兩者總生存時(shí)間有顯著性差異（p=0.0000008）21.9個(gè)月（95%CI:16.9–25）12.5個(gè)月（95%CI：9.3–14.1）阿比特龍持續(xù)治療組停用組阿比特龍持續(xù)治療顯著延長總生存阿比特龍持續(xù)治療組阿比特龍停用34阿比特龍治療進(jìn)展后聯(lián)合放療多中心、回顧性研究、單臂mCRPC患者接受阿比特龍治療接受過化療不適合接受化療疾病進(jìn)展寡進(jìn)展（影像學(xué)單一新病灶或單一病灶進(jìn)展）癥狀進(jìn)展對進(jìn)展部位進(jìn)行定向放療或進(jìn)行姑息放療研究終點(diǎn)阿比特龍治療時(shí)間（放療前/后）PFSOSN=32OS18.9個(gè)月阿比特龍治療—死亡（95%CI=4.7-33.0）OS16.9個(gè)月放療—死亡（95%CI=5.8-27.9）PFS12.6個(gè)月自阿比特龍治療開始（95%CI=10.5-14.7）PFS9.6個(gè)月自放療開始（95%CI6.4-12.9）阿比特龍中位治療時(shí)間13個(gè)月（3.8-40.9個(gè)月）接受放療前5.9個(gè)月（0.4-40個(gè)月）接受放療后7.2個(gè)月（0.1-29.7個(gè)月）疾病進(jìn)展后聯(lián)合放療，延長了阿比特龍治療時(shí)間，延長了PFS局部治療可控制局部進(jìn)展，延長當(dāng)前治療時(shí)間BEATRICEDETTI,etal.ANTICANCERRESEARCH37:3717-3722(2017)阿比特龍治療進(jìn)展后聯(lián)合放療多中心、回顧性研究、單臂對進(jìn)展部位35mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”開始治療治療3個(gè)月PSA進(jìn)展影像學(xué)進(jìn)展癥狀進(jìn)展停藥針對PSA進(jìn)展和影像學(xué)進(jìn)展的患者，繼續(xù)維持治療至癥狀進(jìn)展，能夠帶給部分患者生存獲益針對局部進(jìn)展的患者，增加局部治療可能會給患者帶來治療獲益，但是尚待更多研究證實(shí)PSA閃爍骨閃爍mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”開始治療治療PS36TakehomemessagemCRPC的治療之路上幾種情況會導(dǎo)致當(dāng)前治療的過早停止，患者獲益不足。有效治療需要善始善終2016年P(guān)CWG3中的“不再臨床獲益”標(biāo)準(zhǔn)，使得針對mCRPC的治療停止更加個(gè)體化PSA閃爍和骨閃爍通常在治療初始3-6個(gè)月出現(xiàn)，需要仔細(xì)評估和耐心等待接受阿比特龍和潑尼松的患者，出現(xiàn)PSA進(jìn)展后，或可通過更換潑尼松為地塞米松，進(jìn)一步獲得疾病控制mCRPC患者接受阿比特龍治療出現(xiàn)PSA和影像學(xué)進(jìn)展后，繼續(xù)治療至癥狀進(jìn)展，能夠?yàn)椴糠只颊邘砩娅@益開始治療治療3個(gè)月PSA進(jìn)展影像學(xué)進(jìn)展癥狀進(jìn)展停止治療PSA閃爍骨閃爍TakehomemessagemCRPC的治療之路上幾種37靡不有初，鮮克有終疾風(fēng)知勁草，板蕩識忠臣靡不有初，鮮克有終疾風(fēng)知勁草，板蕩識忠臣38

靡不有初，鮮克有終？mCRPC何時(shí)停止治療才能最大化獲益？上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院北院邵遠(yuǎn)靡不有初，鮮克有終？mCRPC何時(shí)停止治療才能最大化獲益？39內(nèi)容mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”mCRPC治療獲益最大化策略：如何善始善終

識別“季達(dá)的大爹”

新桃換舊符

勝利往往在于再堅(jiān)持一下內(nèi)容mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”40內(nèi)容mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”mCRPC治療獲益最大化策略—治療如何善始善終

識別“季達(dá)的大爹”

新桃換舊符

勝利往往在于再堅(jiān)持一下內(nèi)容mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”41前列腺癌的自然病程**Campbell-WalshUrology：11thEdition前列腺癌隨著ADT時(shí)間延長，前列腺癌細(xì)胞不斷變異，終將進(jìn)入去勢抵抗即CRPC階段前列腺癌的自然病程**Campbell-WalshUrol42CRPC的定義：睪酮達(dá)到去勢水平，PSA連續(xù)升高中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)會.前列腺癌診斷治療指南.2014.MichaelS.Cookson,etal.CASTRATION-RESISTANTPROSTATECANCER:AUAGUIDELINE.April2015.EuropeanAssociationofUrology.GuidelinesonProstateCancer.2017.權(quán)威指南CRPC的診斷標(biāo)準(zhǔn)CUA指南（2014）1經(jīng)過初次持續(xù)ADT治療疾病依然進(jìn)展的前列腺癌。應(yīng)同時(shí)：睪酮<50ng/dl或<1.7nmol/l間隔一周,連續(xù)3次PSA上升,較最低值升高50%以上。AUA指南（2015）2藥物或手術(shù)去勢下的PSA升高——睪酮<50ng/dl或<1.7nmol/LPSA升高幅度超過最低值25%，升高值大于2ng/mL，≥3周進(jìn)行二次確認(rèn)EAU指南（2017）3以下兩個(gè)條件滿足其一即可：生化進(jìn)展：

間隔一周的連續(xù)3次PSA升高，兩次增高的幅度超過最低值50%，PSA大于2ng/ml；影像學(xué)進(jìn)展：骨掃描發(fā)現(xiàn)2個(gè)骨病灶或RECIST評估軟組織病灶增大。僅僅癥狀的進(jìn)展不足以診斷CRPC。CRPC的定義：睪酮達(dá)到去勢水平，PSA連續(xù)升高中華醫(yī)學(xué)會泌43mCRPC的治療初心--讓患者活得長、活得好延長生存降低PSA降低LDH提高生活質(zhì)量縮小骨轉(zhuǎn)移病灶提高患者治療依從性mCRPC是不可治愈性疾病。治療目標(biāo)為：延長患者生存（OS）和提高患者生活質(zhì)量（QoL）JaneJijunLiu,etal.Cancercontrol.2013;20(3):181-187活得長活得好讓患者活得長，活得好，是mCRPC治療的初心mCRPC的治療初心--讓患者活得長、活得好延長生存降低PS44腫瘤體積&活性局部治療雄激素剝奪治療（ADT）新型內(nèi)分泌治療Sipuleucel-T化療死亡EuropeanUrology.2013,Pages260–265時(shí)間新型內(nèi)分泌治療卡巴他賽鐳-223CRPC不忘初心，方得始終；初心易得，始終難守診斷治療相對于疾病早期，mCRPC疾病更復(fù)雜，患者年齡更大，治療存在更多變數(shù)。及時(shí)診斷并開始治療，只是mCRPC治療的開始《詩經(jīng)·大雅·蕩》：靡不有初，鮮克有終。mCRPC階段的治療，如何善始善終，使患者的獲益最大化，是實(shí)現(xiàn)治療初心的關(guān)鍵mCRPC停止治療的正確時(shí)機(jī)，是治療獲益最大化的關(guān)鍵腫瘤體積&活性局部治療雄激素剝奪治療（ADT）新型內(nèi)分泌45前列腺癌臨床試驗(yàn)工作組3（2016）

盡可能發(fā)揮mCRPC治療藥物的最大獲益PCWG-3指南，以“不再臨床獲益（NLCB）”作為終止治療的指征，而不是嚴(yán)格參照首次疾病進(jìn)展的證據(jù)而停藥。確保盡可能發(fā)揮藥物對患者的最大獲益。如在全身總體情況穩(wěn)定情況下，僅有少量病灶出現(xiàn)進(jìn)展，可進(jìn)行局部治療如放療或手術(shù)；或影像學(xué)進(jìn)展緩慢；或癥狀進(jìn)展可控46ScherHI,etal.JClinOncol.

2016;34(12):1402-18.前列腺癌臨床試驗(yàn)工作組3（2016）

盡可能發(fā)揮mCRPC治mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”開始治療治療3個(gè)月PSA進(jìn)展影像學(xué)進(jìn)展癥狀進(jìn)展停藥腫瘤閃爍mCRPC治療經(jīng)常會出現(xiàn)幾種情況，讓醫(yī)生和患者認(rèn)為當(dāng)前的治療無效——“疑無路”探討可能出現(xiàn)的幾種“疾病進(jìn)展”，也許“路轉(zhuǎn)溪頭忽現(xiàn)”！mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”開始治療治療PS47內(nèi)容mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”mCRPC治療獲益最大化策略—治療如何善始善終

識別“季達(dá)的大爹”——PSA與骨閃爍現(xiàn)象

新桃換舊符勝利往往在于再堅(jiān)持一下內(nèi)容mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”48季逹的大爹李逵的大斧季逹的大爹李逵的大斧49ScherHIetal.JCO2011;29:3695-3704某mCRPC患者開始阿比特龍治療，治療開始第3個(gè)月，PSA持續(xù)上升是否出現(xiàn)PSA進(jìn)展？是否停止當(dāng)前治療？ScherHIetal.JCO2011;29:350繼續(xù)堅(jiān)持治療，PSA在隨后的治療中開始下降，患者出現(xiàn)PSA閃爍現(xiàn)象圖中該患者在使用阿比特龍時(shí)，前3個(gè)月出現(xiàn)PSA上升，持續(xù)治療后，逐漸出現(xiàn)PSA下降，直至29個(gè)月出現(xiàn)PSA再次升高和骨進(jìn)展。ScherHIetal.JCO2011;29:3695-3704繼續(xù)堅(jiān)持治療，PSA在隨后的治療中開始下降，患者出現(xiàn)PSA閃51什么是PSA閃爍？PSA閃爍（PSAflare），指患者經(jīng)過治療后，PSA值相對于基線PSA水平先上升，但隨后又開始下降并且低于基線PSA水平1,2。OlbertPJ,AnticancerDrugs.2006Sep;17(8):993-6.ShravanKNarmala,etal.TheJournalofcommunityandsupportiveoncology.2014,May;12(5):191-192.什么是PSA閃爍？PSA閃爍（PSAflare），指患者經(jīng)52阿比特龍治療后PSA閃爍的現(xiàn)象，對OS和PFS沒有影響B(tài)urgioSL,etal.ClinicalGenitourinaryCancer.2015,13(1):39-43.OS：PSA閃爍vs無PSA閃爍無差別（P=0.7681）PSA閃爍vs即刻PSA應(yīng)答

無差別（P=0.2314）PFS:PSA閃爍VS無PSA閃爍無差別（P=0.099）PSA閃爍VS即刻PSA應(yīng)答無差別（P=0.7019）103例患者給予阿比特龍治療mCRPC，每4周檢測一次PSA9例(8.7%)患者出現(xiàn)初始PSA閃爍阿比特龍治療后PSA閃爍的現(xiàn)象，對OS和PFS沒有影響B(tài)ur53接受化療與鐳-223的患者同樣觀察到了“PSA閃爍”現(xiàn)象發(fā)表時(shí)間作者雜志藥物PSAFlare發(fā)生率20061OlbertaPJ,etalAnti-CancerDrugs多西他賽18%20082NeliusT,etalIntUrolNephrol多西他賽/雌莫司汀11%20083SellaA,etalBJUInternational多西他賽14%20084R.Thuret,etalAnnalsofOncology多西他賽等化療藥物20%20145HanKS,etalJCancerResClinOncol多西他賽20.5%20146AngelerguesA,etalEurJ

Cancer卡巴他賽8.3%-30.6%20157McNamaraMA,etalBMC

Cancer鐳-223NA1.OlbertaPJ,etal.AnticancerDrugs.2006Sep;17(8):993-6.2.NeliusT,etal.IntUrolNephrol.2008;40(1):97-104.3.SellaA,etal.BJUInt.2008Dec;102(11):1607-9.4.ThuretR,etal.AnnOncol.2008Jul;19(7):1308-11.5.HanKS,etal.J

Cancer

ResClinOncol.2014Oct;140(10):1769-76.6.AngelerguesA,etal.EurJ

Cancer.2014Jun;50(9):1602-9.

7.McNamaraMA,etal.BMC

Cancer.2015May7;15:371.但均不影響各自的臨床治療獲益接受化療與鐳-223的患者同樣觀察到了“PSA閃爍”現(xiàn)象發(fā)54基線時(shí)鎖骨，腰椎，髂骨，右股骨頭可見代謝旺盛灶；治療4個(gè)月后，胸椎和髂骨出現(xiàn)新的病灶同時(shí)PSA持續(xù)下降基線4個(gè)月某mCRPC患者阿比特龍治療，基線和4個(gè)月時(shí)的骨掃描是否影像學(xué)進(jìn)展？是否停止當(dāng)前治療？基線時(shí)鎖骨，腰椎，髂骨，右股骨頭可見代謝旺盛灶；治療4個(gè)月后55骨掃描中的骨閃爍（flare）現(xiàn)象骨掃描的Flare現(xiàn)象是指——藥物治療3個(gè)月后行骨掃描，檢查結(jié)果為“疾病進(jìn)展”，3個(gè)月后復(fù)查骨掃描結(jié)果提示疾病穩(wěn)定或改善。CharlesJ.Ryan，ClinCancerRes;17(14);4854–61.骨掃描中的骨閃爍（flare）現(xiàn)象骨掃描的Flare現(xiàn)象是指56骨掃描評估標(biāo)準(zhǔn)“2+2原則”—PCWG3骨病灶的評估：治療后(12周)第一次掃描發(fā)現(xiàn)≥2個(gè)新病灶：不足以終止治療，有可能為閃爍現(xiàn)象。并應(yīng)以此次掃描作為“新基線水平”疾病進(jìn)展：持續(xù)隨訪6周后第二次掃描，除第一次掃描所發(fā)現(xiàn)的≥2個(gè)病灶外，又出現(xiàn)≥2個(gè)新的病灶，即“2+2原則”JClinOncol.2016Apr20;34(12):1402-18.骨掃描評估標(biāo)準(zhǔn)“2+2原則”—PCWG3骨病灶的評估：J57患者接受阿比特龍治療后骨掃描的變化情況：基線時(shí)鎖骨，腰椎，髂骨，右股骨頭可見代謝旺盛灶治療4個(gè)月后，胸椎和髂骨出現(xiàn)新的病灶；治療6個(gè)月和8個(gè)月后，骨代謝灶逐漸減少，出現(xiàn)“骨閃爍”現(xiàn)象患者目前繼續(xù)服用阿比特龍基線4個(gè)月 6個(gè)月8個(gè)月上述患者持續(xù)服藥，同時(shí)繼續(xù)隨訪骨掃描患者接受阿比特龍治療后骨掃描的變化情況：基線4個(gè)月 6個(gè)月858mCRPC治療初期識別“李鬼”和“李逵”

腫瘤閃爍？還是疾病進(jìn)展？mCRPC治療初期，通常在3個(gè)月左右，藥物暴露時(shí)間較短、檢測時(shí)間與臨床病情發(fā)展不同步，可能出現(xiàn)“PSA閃爍”和“骨閃爍”現(xiàn)象，統(tǒng)稱為“腫瘤閃爍”此時(shí)需要堅(jiān)持治療，避免過早停藥。用“火眼金睛”識別是真實(shí)的疾病進(jìn)展還是“閃爍”現(xiàn)象mCRPC治療初期識別“李鬼”和“李逵”mCRPC治療初期592015年圣加倫共識關(guān)于CRPC治療的停藥建議61.什么時(shí)候您會推薦CRPC患者停止治療？（除外毒性反應(yīng)導(dǎo)致的治療改變）僅PSA進(jìn)展（如PCWG2標(biāo)準(zhǔn)）僅影像學(xué)進(jìn)展（如PCWG2標(biāo)準(zhǔn)）僅臨床癥狀進(jìn)展以上三項(xiàng)中的兩項(xiàng)所有三項(xiàng)棄權(quán)無回答此問題的資質(zhì)治療開始之后一段時(shí)間內(nèi)（>3個(gè)月）PSA仍然上升，此時(shí)可能是PSA進(jìn)展，也可能是“PSA閃爍”此時(shí)應(yīng)持續(xù)隨訪影像學(xué)，以判斷是否“PSA閃爍”或PSA進(jìn)展即使出現(xiàn)PSA進(jìn)展，仍應(yīng)持續(xù)治療，直至隨后出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展2015年圣加倫共識關(guān)于CRPC治療的停藥建議61.什么時(shí)60mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”開始治療治療3個(gè)月PSA進(jìn)展影像學(xué)進(jìn)展癥狀進(jìn)展停藥PSA閃爍治療初始的3到6個(gè)月，可能出現(xiàn)PSA或骨閃爍。此時(shí)應(yīng)堅(jiān)持治療和隨訪，突破治療初期“腫瘤閃爍”可能導(dǎo)致的治療停止過早mCRPC治療期間最早出現(xiàn)的疾病進(jìn)展很可能是PSA進(jìn)展（相對于影像學(xué)和癥狀進(jìn)展），單一的PSA進(jìn)展不應(yīng)該停止當(dāng)前治療PSA進(jìn)展但是是否有辦法克服單純的PSA進(jìn)展？骨閃爍mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”開始治療治療PS61內(nèi)容mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”mCRPC治療獲益最大化策略—治療如何善始善終

識別“季達(dá)的大爹”——PSA與骨閃爍現(xiàn)象

新桃換舊符——更換糖皮質(zhì)激素

勝利往往在于再堅(jiān)持一下內(nèi)容mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”62糖皮質(zhì)激素與CRPC20世紀(jì)90年代，以潑尼松為代表的糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于晚期前列腺癌姑息性治療；后來與化療聯(lián)用，發(fā)揮緩解癥狀、減輕不良反應(yīng)等作用1潑尼松5mgbid單藥治療CRPC，PSA應(yīng)答率在21%-26%之間2，目前主要聯(lián)合阿比特龍治療mCRPC地塞米松作為一種長效糖皮質(zhì)激素，0.5-1mgqd單藥治療CRPC，具有比其他糖皮質(zhì)激素更高的PSA應(yīng)答率，約在50%-60%31.ChukwumaNdibe,etal.Curr.Treat.OptionsinOncol.(2015)16:62.

FossaSD,JacobsenAB,GinmanC,etal.EurUrol.2007February83.NishimuraKetal.Cancer2000;89:2570–6糖皮質(zhì)激素能一定程度上通過負(fù)反饋減少腎上腺雄激素生成、抑制雄激素受體，單獨(dú)應(yīng)用時(shí)具有一定治療活性糖皮質(zhì)激素與CRPC20世紀(jì)90年代，以潑尼松為代表的糖皮質(zhì)63試驗(yàn)設(shè)計(jì)阿比特龍治療mCRPC期間將潑尼松換為地塞米松前瞻性、多中心、單臂、II期試驗(yàn)2017ESMO3在阿比特龍?jiān)缙谂R床試驗(yàn)中，在不聯(lián)合類固醇的情況下，對出現(xiàn)PSA進(jìn)展的患者加用地塞米松，33%的患者出現(xiàn)PSA下降1一項(xiàng)回顧性研究中，化療后應(yīng)用阿比特龍的患者，出現(xiàn)PSA進(jìn)展后，潑尼松更換為地塞米松，40%的患者出現(xiàn)了持續(xù)的PSA應(yīng)答21.AttardGetal.JCO,2009;2.LorenteDetal.BrJCancer,2014;3.R.LozanoMejoradae,etal.Abstract789PD.PosterpresentedatESMO2017mCRPC患者接受阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療≥12周（化療前和化療后）發(fā)生PSA進(jìn)展有限的影像學(xué)進(jìn)展無癥狀新發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶≤3軟組織病灶增大≤40%（RECIST1.1）無新發(fā)軟組織轉(zhuǎn)移將潑尼松換成地塞米松主要終點(diǎn)地塞米松治療6周后PSA下降≥30%的比例(PSA30)次要終點(diǎn)地塞米松治療12周后PSA下降≥50%比例(PSA50)rPFSbPFSOS不良反應(yīng)N=26入組人群背景試驗(yàn)設(shè)計(jì)阿比特龍治療mCRPC期間將潑尼松換為地塞米松在阿比64基線患者特征入組時(shí)所有患者都出現(xiàn)了PSA進(jìn)展，部分出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展轉(zhuǎn)移灶包含骨轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移基線患者特征入組時(shí)所有患者都出現(xiàn)了PSA進(jìn)展，部分出現(xiàn)影像學(xué)65試驗(yàn)結(jié)果換用地塞米松6周后，PSA30比例為46.2%；12周后PSA50比例為34.6%換用地塞米松后bPFS即PSA無進(jìn)展時(shí)間為5.3個(gè)月；rPFS即影像學(xué)無進(jìn)展時(shí)間為11.8個(gè)月?lián)Q用地塞米松后未觀察到新的不良反應(yīng)試驗(yàn)結(jié)果換用地塞米松6周后，PSA30比例為46.2%；1266mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”開始治療治療3個(gè)月PSA進(jìn)展影像學(xué)進(jìn)展癥狀進(jìn)展停藥糖皮質(zhì)激素在CRPC治療中仍然扮演一定角色，地塞米松作為特殊一員在和阿比特龍聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，能夠替代潑尼松，延緩并逆轉(zhuǎn)治療中出現(xiàn)的PSA進(jìn)展2015年圣加侖共識將3種進(jìn)展（PSA、影像、癥狀）出現(xiàn)2種作為停藥標(biāo)準(zhǔn)。2016年P(guān)CWG3將“不再臨床獲益”作為停藥標(biāo)準(zhǔn)，將停藥標(biāo)準(zhǔn)相對放寬、更加個(gè)體化，目的是最大化當(dāng)前治療對患者的獲益PSA閃爍骨閃爍mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”開始治療治療PS67影像學(xué)進(jìn)展mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”開始治療治療3個(gè)月PSA進(jìn)展癥狀進(jìn)展停藥影像學(xué)進(jìn)展影像學(xué)進(jìn)展作為前列腺癌進(jìn)展到一定階段的外在體現(xiàn)，通常晚于PSA進(jìn)展，早于臨床癥狀進(jìn)展在mCRPC治療期間，出現(xiàn)PSA進(jìn)展+影像學(xué)進(jìn)展（達(dá)到圣加侖共識的停藥標(biāo)準(zhǔn)），如果繼續(xù)維持當(dāng)前治療直到癥狀進(jìn)展，相比較于立刻停止當(dāng)前治療，是否能夠延長患者的總生存？PSA閃爍骨閃爍影像學(xué)進(jìn)展mCRPC治療