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文檔簡介
學(xué)習(xí)要求1、掌握:芳酸類非甾體抗炎藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì);典型藥物的鑒別、含量測定方法與原理;2、熟悉:典型藥物的雜質(zhì)種類、檢查方法與含量限度;3、了解:影響本類藥物穩(wěn)定性的因素。第一頁,共七十二頁。結(jié)構(gòu)與性質(zhì)1鑒別試驗2特殊雜質(zhì)檢查3
含量測定4本章內(nèi)容第二頁,共七十二頁。芳酸芳酸,既有芳環(huán)又有羧酸,絕大多數(shù)直接與苯環(huán)相連第一節(jié)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)第三頁,共七十二頁。水楊酸類鄰氨基苯甲酸類苯并噻嗪甲酸類鄰氨基苯乙酸類芳基丙酸類吲哚乙酸類一、典型藥物的結(jié)構(gòu)特點第四頁,共七十二頁。1、水楊酸類阿司匹林水楊酸雙水揚(yáng)酯二氟尼柳第五頁,共七十二頁。2、鄰氨基苯甲酸類3、鄰氨基苯乙酸類甲酚那酸雙氯芬酸鈉第六頁,共七十二頁。4、芳基丙酸類布洛芬酮洛芬萘普生第七頁,共七十二頁。5、吲哚乙酸類6、苯并噻嗪甲酸類吲哚美辛吡羅昔康美洛昔康第八頁,共七十二頁。其他非甾體抗炎藥尼美舒利對乙酰氨基酚第九頁,共七十二頁。結(jié)構(gòu)分析:包括:芳酸、芳酸酯、芳酸鹽、酰胺共同點:苯環(huán)、羧基(或成酯、酰胺)不同點:不同的取代基(如酚羥基、芳氨基,苯基等)
第十頁,共七十二頁。二、理化性質(zhì)(一)物理性質(zhì)
均為固體,具有一定的熔點。除芳酸堿金屬鹽易溶于水外,多數(shù)藥物在水中微溶或不溶,能溶于沸水、有機(jī)溶劑如乙醇、乙醚和氯仿等。(二)、化學(xué)性質(zhì)1、酸性
芳酸具游離羧基,呈酸性,其pKa在3~6之間,屬中等強(qiáng)度的酸或弱酸。第十一頁,共七十二頁。①、—CH3、—NH2等斥電子取代基存在使酸性減弱;②、—X、—NO2、—OH等吸電子取代基存在使酸性增強(qiáng);③、鄰位取代>間位、對位取代,尤其是鄰位取代酚羥基,由于形成分子內(nèi)氫健,酸性大為增強(qiáng)水楊酸酸性順序:水楊酸>阿司匹林>苯甲酸第十二頁,共七十二頁。3.吸收光譜特性
本類藥物分子結(jié)構(gòu)中具有苯環(huán)和特征取代基,均具有紫外和紅外特征光譜,應(yīng)用于鑒別,制劑均勻度,溶出度或釋放度的檢查,和含量測定。2.水解性
存在酯鍵,酰胺鍵均可發(fā)生水解。芳酸酯可水解,利用其水解得到酸和醇的性質(zhì)可進(jìn)行鑒別;利用芳酸酯水解定量消耗氫氧化鈉的性質(zhì),芳酸酯類藥物可用水解后剩余滴定法測定含量;芳酸酯類藥物還應(yīng)檢查因水解而引入的特殊雜質(zhì)。第十三頁,共七十二頁。4.基團(tuán)或元素特性
取代芳酸類藥物可利用其取代基的性質(zhì)進(jìn)行鑒別和含量測定。如具有酚羥基的藥物可用FeCl3反應(yīng)鑒別;具芳伯氨基的藥物可用重氮化—偶合反應(yīng)鑒別、亞硝酸鈉滴定法測定含量;酮洛芬的二苯甲酮可與苯肼縮合顯色等.第十四頁,共七十二頁。第二節(jié)、鑒別試驗1、FeCl3反應(yīng)①、水楊酸反應(yīng)pH=4-6紫堇色配合物適用于:水楊酸或水解后產(chǎn)生水楊酸如:阿司匹林、雙水楊酯、二氟尼柳第十五頁,共七十二頁。直接:水楊酸、二氟尼柳水楊酸(Ch.P2010)[鑒別](1)取本品的水溶液,加三氯化鐵試液1滴,即顯紫堇色。間接:阿司匹林、雙水楊酯阿司匹林(Ch.P2010)[鑒別](1)取本品約0.1g,加水10ml,煮沸,放冷,加三氯化鐵試液1滴,即顯紫堇色。第十六頁,共七十二頁。②、酚羥基反應(yīng)適用于:具酚羥基或水解后能產(chǎn)生酚羥基的藥物吡羅昔康美洛昔康烯醇式羥基第十七頁,共七十二頁。2、縮合反應(yīng)酮洛芬鑒別(Ch.P2010)二苯甲酮與二硝基苯肼縮合橙色沉淀第十八頁,共七十二頁。3、重氮化—偶合反應(yīng)芳香第一胺類鑒別反應(yīng):具芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物對乙酰氨基酚鑒別(Ch.P2010)紅色偶氮化物第十九頁,共七十二頁。4、氧化反應(yīng)甲酚那酸(Ch.P2010)吲哚美辛(Ch.P2010)第二十頁,共七十二頁。5、水解反應(yīng)阿司匹林(Ch.P2010)第二十一頁,共七十二頁。6、特征元素反應(yīng)1、氯元素2、硫元素美洛昔康(Ch.P2010)雙氯芬酸鈉(Ch.P2010)第二十二頁,共七十二頁。7、光譜方法1.最大吸收波長雙氯芬酸鈉276nm2.最大與最小吸收波長布洛芬:最大:265nm,273nm最?。?45nm,271nm3.吸光度法甲芬那酸4.吸光度比值法二氟尼柳(1)、紫外(2)、紅外(自學(xué))阿司匹林布洛芬第二十三頁,共七十二頁。8、色譜法①、薄層色譜二氟尼柳膠囊(Ch.P2010)第二十四頁,共七十二頁。8、色譜法②、高效液相色譜阿司匹林片(Ch.P2010)大量用于制劑分析的含量測定項阿司匹林、甲芬那酸、雙氯芬酸鈉、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、對乙酰氨基酚等制劑才用含量測定項下色譜圖與對照品比較保留時間。第二十五頁,共七十二頁。第三節(jié)、特殊雜質(zhì)檢查第二十六頁,共七十二頁。一、Aspirin及雙水楊酯中水楊酸與有關(guān)雜質(zhì)的檢查*1.水楊酸的檢查:來源:原料殘存(生產(chǎn)過程中乙酰化不完全)水解產(chǎn)生(貯存過程中水解產(chǎn)生)第二十七頁,共七十二頁。生產(chǎn)工藝:(CH3CO)2OOCOCH3貯藏水解:OCOCH3OHH2O[O][O]1、游離水楊酸紅棕到深棕色一、阿司匹林的特殊雜質(zhì)檢查第二十八頁,共七十二頁。2、其他有關(guān)物質(zhì)原料第二十九頁,共七十二頁。
阿司匹林無游離酚羥基,不與Fe3+作用,而水楊酸則可與之反應(yīng)生成紫堇色,可檢出1μg的游離水楊酸。水楊酸對照液阿司匹林↓硫酸鐵銨對照液顏色>供試液顏色比色法:合格+Fe3++H2OFeOH紫堇色2005版藥典游離水楊酸檢查第三十頁,共七十二頁。
限量:
原料:0.1%;阿司匹林片:0.3%;阿司匹林腸溶片:1.5%;阿司匹林栓:3.0%(HPLC法)阿司匹林泡騰片:3.0%(HPLC法)第三十一頁,共七十二頁。色譜柱:C18
流動相:乙腈-四氫呋喃-冰醋酸-水(20:5:5:70)檢測波長:
303nm供試液:10mg/ml水楊酸對照:10μg/ml定量方法:外標(biāo)法游離水楊酸和有關(guān)物質(zhì)檢測色譜條件色譜柱:C18
流動相:A:乙腈-四氫呋喃-冰醋酸-水(20:5:5:70)B:乙腈
梯度洗脫檢測波長:276nm供試液:10mg/ml對照液:供試液200倍稀釋靈敏度試驗:2000倍稀釋定量方法:自身稀釋對照法2010版藥典采用高效液相色譜法第三十二頁,共七十二頁。主成分自身對照法樣品液稀釋對照液樣品液溶劑峰樣品峰第三十三頁,共七十二頁。第三十四頁,共七十二頁。供試液:10mg/ml對照液:50g/ml第三十五頁,共七十二頁。第三十六頁,共七十二頁。二、甲芬那酸中的2,3-二甲基苯胺原料的2,3-二甲基苯胺容易發(fā)生殘留,藥典要求采用GC法檢查,限度要求為~~第三十七頁,共七十二頁。GC法柱:毛細(xì)管柱,固定液:聚乙二醇(PEG-20M)
供試液:25mg/ml
對照品:2.5g/ml雜質(zhì)峰A不得大于對照品的峰A限量:?
0.01%!第三十八頁,共七十二頁。合成過程中可能產(chǎn)生多種苯或聯(lián)苯類中間體及副產(chǎn)物,以及其他有關(guān)物質(zhì)。
Ch.P2010采用TLC和HPLC法三、二氟尼柳中有關(guān)物質(zhì)的檢查供試品自身稀釋對照法:第三十九頁,共七十二頁。
1.TLC高低濃度對比法
方法:
供試品溶液:10mg/ml對照品溶液:供試品溶液稀釋50g/ml第四十頁,共七十二頁。供試品對照品第四十一頁,共七十二頁。判斷:
②供試品溶液所顯雜質(zhì)斑點不得深于對照溶液的主斑點(或熒光強(qiáng)度)
①控制雜質(zhì)斑點個數(shù)第四十二頁,共七十二頁。2.HPLC有關(guān)物質(zhì)B檢測λ
:254nm條件:C18(250mmХ4.6mm)流動相:H2O-MeOH-乙腈-冰醋酸(55:23:30:2)供試品溶液:10mg/ml對照品溶液:50μg/ml第四十三頁,共七十二頁。
調(diào)靈敏度:對照品進(jìn)樣5μl,主峰高為滿量程的25%
測定:進(jìn)對照品和供試品各5μl,記錄譜圖的保留時間是主成分出峰時間的3倍,供試品各雜質(zhì)峰的面積的和不得大于對照品溶液主峰的面積。第四十四頁,共七十二頁。
問題:如果存在雜質(zhì)對照品和其它有關(guān)物質(zhì),不僅需要控制單個雜質(zhì)的限量,又需要控制有關(guān)物質(zhì)的總雜質(zhì)限量,該如何進(jìn)行特殊雜質(zhì)的測定?第四十五頁,共七十二頁。四、萘普生中6-甲氧基-2-萘乙酮等有關(guān)物質(zhì)檢查供試液:0.5mg/ml6-甲氧基-2-萘乙酮對照:50μg/ml對照溶液:2.5μg/ml萘+0.5μg/ml雜質(zhì)色譜柱:C18流動相:甲醇-0.01mol/L磷酸二氫鉀(75:25)檢測波長:
240nm第四十六頁,共七十二頁。五、對乙酰氨基酚中氨基酚和對氯苯乙酰胺的檢查條件:C8(辛烷基)流動相:磷酸鹽緩沖液-MeOH(90:10)檢測λ:245nm供試品溶液:20mg/ml對照品溶液:1μg/ml對氨基酚,20μg/ml對乙酰氨基酚的混合溶液條件:C8(辛烷基)流動相:磷酸鹽緩沖液-MeOH(60:40)檢測λ
:245nm理論塔板數(shù):不低于2000供試品溶液:20mg/ml對照品溶液:1μg/ml對氯乙酰胺第四十七頁,共七十二頁。
對照溶液,進(jìn)樣20
μl,調(diào)節(jié)靈敏度,對氨基酚峰高為滿量程的10%
測定:進(jìn)對照品和供試品各20μl,記錄譜圖的保留時間是主成分出峰時間的4倍,按外標(biāo)法峰面積計算,對氨基酚不得大于0.005%;其他雜質(zhì)峰面積不得大于對照品溶液對乙酰氨基酚的峰面積(0.1%);雜質(zhì)總量不得過乙酰氨基酚面積的5倍(0.5%)。第四十八頁,共七十二頁。本類藥物含量測定:原料藥:主要用酸堿滴定法制劑:檢查性定性如溶出度、含量均一度-UV法制劑含量的測定:UV法、HPLC法第四節(jié)、含量測定第四十九頁,共七十二頁。1、酸堿滴定法(1)、直接滴定法pKa3~6應(yīng)用:阿司匹林、苯甲酸、丙磺舒、水楊酸、二氟尼柳、雙水楊酯、尼美舒利、萘普生和布洛芬等例:阿司匹林+第五十頁,共七十二頁。阿司匹林ChP取本品約0.4g,精密稱定,加中性乙醇(對酚酞指示液顯中性)20ml,溶解后,加酚酞指示液3滴,用0.1mo1/L氫氧化鈉滴定液滴定。每lml的氫氧化鈉滴定液(0.1mo1/L)相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4。①中性乙醇溶解阿司匹林且防止酯鍵水解。“中性”是對中和法所用的指示劑而言②優(yōu)點:簡便、快速缺點:酯鍵水解干擾(不斷攪拌、快速滴定)酸性雜質(zhì)干擾(如水楊酸)③適用范圍:不能用于含水楊酸過高或制劑分析,只能用于合格原料藥的含量測定第五十一頁,共七十二頁。【阿司匹林】ChP(2010)取本品約0.4g,精密稱定,加中性乙醇(對酚酞指示液顯中性)20ml,溶解后,加酚酞指示液3滴,用氫氧化鈉滴定液(0.1mo1/L)滴定。每lml的氫氧化鈉滴定液(0.1mo1/L)相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4。第五十二頁,共七十二頁。2.剩余量滴定法返(回)滴定法:應(yīng)用:美洛昔康具備烯醇式羥基,顯一元酸性,由于其甲醇、乙醇及水溶性欠佳,采用回滴法測定。第五十三頁,共七十二頁。本品約0.4g加入過量、定量的NaOH(A)已知濃度的HCl(B)回滴過量NaOH溴麝香草酚藍(lán)變色范圍pH6.0(黃)~7.6(藍(lán))溴麝香草酚藍(lán):酸堿指示劑
同法空白校正實驗第五十四頁,共七十二頁。第五十五頁,共七十二頁。3.水解后剩余滴定法阿司匹林酯類供試品加入過量、定量的NaOH已知濃度的酸回滴過量NaOH2NaOH(過量)+H2SO4=Na2SO4+2H2O第五十六頁,共七十二頁。阿司匹林:USP(32)方法取本品約1.5g,精密稱定,加入氫氧化鈉滴定液(0.5mo1/L)50.0m1,混合,緩緩煮沸10min,放冷,加酚酞指示液,用硫酸滴定液(0.25mo1/L)滴定剩余的氫氧化鈉,并將滴定結(jié)果用空白試驗校正。每1ml的氫氧化鈉滴定液(0.5mol/l)相當(dāng)于45.04mg的C9H8O4。
反應(yīng)摩爾比為1∶2
優(yōu)點:消除了酯鍵水解的干擾缺點:酸性雜質(zhì)干擾第五十七頁,共七十二頁。反應(yīng)摩爾比為1∶2,F(xiàn):硫酸濃度校正因數(shù)第五十八頁,共七十二頁。阿司匹林片和腸溶片(ChP2005)
消除片劑中酸性降解產(chǎn)物及穩(wěn)定劑對阿司匹林片的測定干擾而采用兩步滴定法。4.兩步滴定法第五十九頁,共七十二頁。水解產(chǎn)物水楊酸SAHAc枸櫞酸Citricacid酒石酸Trataricacid為了避免這些酸類的干擾,采用兩步滴定法第六十頁,共七十二頁。第一步中和第六十一頁,共七十二頁。第二步:水解:本法消除了酸性雜質(zhì)的干擾,降低了酯鍵水解的干擾
第六十二頁,共七十二頁。第六十三頁,共七十二頁。片劑含量測定結(jié)果的計算
第六十四頁,共七十二頁。
取本品10片,精密稱定,研細(xì),精密稱取適量(約相當(dāng)于阿司匹林0.3g),置錐形瓶中,加中性乙醇(對酚酞指示液顯中性)溶解后,振搖使阿司匹林溶解,加酚酞指示液3滴,滴加氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)至溶液顯粉紅色,再精密加氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)40m1,置水浴上加熱15分鐘并時時振搖,迅速放冷至室溫,用硫酸滴定液(0.05mol/L)滴定,并將滴定的結(jié)果用空白試驗校正。每lml的氫氧化鈉滴定液(0.1mo1/L)相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4。第六十五頁,共七十二頁。二、紫外分光光度法直接UV法ChP2010
二氟尼柳、美洛昔康和對乙酰氨基酚制劑【二氟尼柳膠囊測定】
精密稱取約0.1g本品,置100ml量瓶中,……溶解后定容,過濾,取續(xù)濾液5ml,置100ml量瓶,定溶。在315nm處測定Ax;同法測定50μg/ml對照品的As第六十六頁,共七十二頁。二氟尼柳:對照法對照品:50μg/ml
檢測λ:315nm第六十七頁,共七十二頁。2.柱分配色譜—紫外分光光度法
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