調(diào)血脂藥和抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物課件

第七節(jié)

調(diào)血脂藥LipidRegulators1第七節(jié)調(diào)血脂藥1血脂（Blood-lipid）血漿或血清中所含的脂質(zhì)，以及與載脂蛋白所形成的各種可溶性脂蛋白。脂質(zhì)：膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯及磷酯各種血脂需有基本恒定的濃度并維持相互間的平衡，如果比例失調(diào)則表示脂代謝失常。2血脂（Blood-lipid）血漿或血清中所含的脂質(zhì)，以及與脂蛋白（Lipoproteins）乳糜微粒（ChylomicronCM）極低密度脂蛋白（VeryLowDensityLipoproteinVLDL)低密度脂蛋白（LowDensityLipoproteinLDL)高密度脂蛋白（HighDensityLipoproteinHDL)3脂蛋白（Lipoproteins）乳糜微粒（Chylomic高血脂(hyperlipoidemia)高脂血癥是指血脂水平過高，可直接引起一些嚴(yán)重危害人體健康的疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、胰腺炎等.高脂血癥可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性與先天性和遺傳有關(guān)，是由于單基因缺陷或多基因缺陷，使參與脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝的受體、酶或載脂蛋白異常所致，或由于環(huán)境因素（飲食、營養(yǎng)、藥物）和通過未知的機(jī)制而致。繼發(fā)性多發(fā)生于代謝性紊亂疾?。ㄌ悄虿?、高血壓、黏液性水腫、甲狀腺功能低下、肥胖、肝腎疾病、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)），或與其他因素年齡、性別、季節(jié)、飲酒、吸煙、飲食、體力活動(dòng)、精神緊張、情緒活動(dòng)等有關(guān)4高血脂(hyperlipoidemia)高脂血癥是指血脂水平高血脂的臨床表現(xiàn)

5高血脂的臨床表現(xiàn)5血脂轉(zhuǎn)運(yùn)與高血壓6血脂轉(zhuǎn)運(yùn)與高血壓6高血脂的成因及后果高脂血癥血漿總膽固醇>5.7mmol/L甘油三酯>1.7mmol/L過度攝取或脂質(zhì)代謝失常加速動(dòng)脈粥樣硬化的因素脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓、肥胖、血小板功能亢進(jìn)心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)

7高血脂的成因及后果高脂血癥7調(diào)血脂的重要性超過正常濃度的膽固醇、低密度脂蛋白、載脂蛋白能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。超濃度的甘油三酯和極低密度脂蛋白有不良影響。血漿中高密度脂蛋白HDL或HDL-膽固醇及載脂蛋白A低于正常濃度，也易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，呈負(fù)相關(guān)。調(diào)整血液脂蛋白比例，消除動(dòng)脈粥樣硬化是治療心腦血管疾病的重要手段。8調(diào)血脂的重要性超過正常濃度的膽固醇、低密度脂蛋白、載脂蛋白能調(diào)血脂藥的分類羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑影響膽固醇及甘油三酯代謝藥物－苯氧基烷酸類－煙酸類－膽汁酸結(jié)合樹脂類－膽固醇吸收抑制劑類－甲狀腺素類9調(diào)血脂藥的分類羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑9一、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑內(nèi)源性膽固醇由乙酸經(jīng)26步生物合成在肝細(xì)胞質(zhì)中完成。3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶為該過程中的限速酶，能催化HMG-CoA還原為甲羥戊酸。抑制該酶能有效降低內(nèi)源性膽固醇。羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑現(xiàn)已是臨床上一線的降膽固醇藥物。10一、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑內(nèi)源性膽固醇由乙酸經(jīng)26步生羥甲戊二酰輔酶A還原酶作用部位11羥甲戊二酰輔酶A還原酶作用部位11代表藥物：洛伐他汀lovastatin12代表藥物：洛伐他汀lovastatin12藥物發(fā)現(xiàn)1976年，日本科學(xué)家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了康帕定（compactin），即美伐他?。╩evastatin)抑制HMGCoA還原酶，能明顯降低血漿膽固醇因結(jié)構(gòu)復(fù)雜，當(dāng)時(shí)工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)所限，日本醫(yī)藥企業(yè)未繼續(xù)研究。13藥物發(fā)現(xiàn)1976年，日本科學(xué)家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了藥物發(fā)展西方醫(yī)藥界對(duì)先導(dǎo)物mevastatin甚感興趣，投入大量人力、物力進(jìn)行研究。不到20年的時(shí)間，西方各國共計(jì)開發(fā)包括mevastatin在內(nèi)的十多個(gè)他汀類調(diào)血脂藥。洛伐他?。╨ovastatin）是在紅曲霉菌和土曲霉菌中發(fā)現(xiàn)的。默克公司開發(fā)，1987年首次在美國上市，為第一個(gè)上市的他汀類藥物。14藥物發(fā)展西方醫(yī)藥界對(duì)先導(dǎo)物mevastatin甚感興趣，投入藥物發(fā)展mevastatin的活性代謝物普伐他?。╬ravastatin）;lovastatin的甲基化衍生物辛伐他?。╯imvastatin）;對(duì)藥物的療效和作用機(jī)制進(jìn)行了研究。活性較強(qiáng)，副作用較低毒性較低15藥物發(fā)展mevastatin的活性代謝物普伐他?。╬rava洛伐他汀的理化性質(zhì)內(nèi)酯環(huán)能迅速水解產(chǎn)物羥基酸，為較穩(wěn)定化合物水解反應(yīng)伴隨的副反應(yīng)則較少16洛伐他汀的理化性質(zhì)內(nèi)酯環(huán)能迅速水解16體內(nèi)活化lovastatin是前藥在體內(nèi)水解為β-羥基酸衍生物，成為羥甲戊二酰輔酶A還原酶的有效抑制劑17體內(nèi)活化lovastatin是前藥17作用機(jī)制和臨床應(yīng)用當(dāng)HMG-CoA還原酶被抑制后，甲羥戊酸形成受阻，使內(nèi)源性膽固醇不能合成。細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度降低而發(fā)生代償性細(xì)胞膜上LDL受體數(shù)量增加和活性增強(qiáng)，大量LDL被攝取從而使血漿總膽固醇和低密度脂蛋白濃度降低。由于肝細(xì)胞膽固醇減少，極低密度脂蛋白的合成及釋放也相應(yīng)減少。用于原發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病的治療，也可用于預(yù)防冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。18作用機(jī)制和臨床應(yīng)用當(dāng)HMG-CoA還原酶被抑制后，甲羥戊酸形同類藥物－阿托伐他汀atorvastatin多取代吡洛衍生物全合成品，藥用其鈣鹽輝瑞公司開發(fā)，1997年在英國上市，2000年的年銷售額50億美元，2006年的年銷售額超過120億美元，位居他汀類榜首。首個(gè)用于混合型高脂血癥和家族性高脂血癥。19同類藥物－阿托伐他汀atorvastatin多取代吡洛衍生他汀類藥物的不良反應(yīng)產(chǎn)生肌毒性，特別是當(dāng)與貝特類藥物合用時(shí)，致橫紋肌溶解的危險(xiǎn)會(huì)增加。他汀類藥物會(huì)產(chǎn)生肌毒性和肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高同等劑量下，肌毒性順序：洛伐他汀>辛伐他汀>普伐他汀拜爾公司的西立伐他?。ò菟雇ぃ┥鲜泻笥?00萬人使用該產(chǎn)品，有40例死亡與其嚴(yán)重的肌損傷不良反應(yīng)有關(guān)。2001年8月決定在全球暫停銷售西立伐他汀的所有制劑。20他汀類藥物的不良反應(yīng)產(chǎn)生肌毒性，特別是當(dāng)與貝特類藥物合用時(shí)，他汀類藥物的構(gòu)效關(guān)系21他汀類藥物的構(gòu)效關(guān)系21二、影響膽固醇和三酰甘油代謝藥物按結(jié)構(gòu)可分為：苯氧基烷酸類：吉非羅齊煙酸類：煙酸其他類22二、影響膽固醇和三酰甘油代謝藥物按結(jié)構(gòu)可分為：221.苯氧基烷酸類代表藥物：吉非羅齊gemfibrozil苯氧戊酸的衍生物羧基

–藥物降脂活性作用的必要條件231.苯氧基烷酸類代表藥物：吉非羅齊gemfibrozi發(fā)現(xiàn)-idea膽固醇在體內(nèi)的生物合成以乙酸為起始原料。設(shè)想以乙酸為先導(dǎo)物，利用其衍生物來干擾膽固醇的生物合成，以達(dá)到降低內(nèi)源性膽固醇含量的目的。最終發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸衍生物，對(duì)動(dòng)物和人均有降低膽固醇合成作用，但作用較弱。24發(fā)現(xiàn)-idea膽固醇在體內(nèi)的生物合成以乙酸為起始原料。24發(fā)現(xiàn)-clofibrate1962年，發(fā)現(xiàn)氯貝丁酯（clofibrate），用于臨床的第一個(gè)苯氧基烷酸類藥物（乙酸衍生物）。藥效學(xué)研究卻意外發(fā)現(xiàn)其主要能降TG。不良反應(yīng)較多，長期使用后因膽固醇性膽結(jié)石造成的死亡率已超過使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率。現(xiàn)臨床已比較少用。25發(fā)現(xiàn)-clofibrate1962年，發(fā)現(xiàn)氯貝丁酯（clof發(fā)現(xiàn)-gemfibrozil評(píng)價(jià)了數(shù)以百計(jì)的結(jié)構(gòu)相似的苯氧基烷酸類衍生物，應(yīng)用于臨床的約30個(gè)。gemfibrozil是其中的代表非鹵代的苯氧戊酸衍生物，能降低TG、VLDL、LDL的同時(shí)，還能升高HDL。26發(fā)現(xiàn)-gemfibrozil評(píng)價(jià)了數(shù)以百計(jì)的結(jié)構(gòu)相似的苯氧基gemfibrozil的代謝在體內(nèi)被廣泛代謝尿中排泄的原形藥僅占5%代謝物大都隨尿排出27gemfibrozil的代謝在體內(nèi)被廣泛代謝27苯氧基烷酸類同類藥物－非諾貝特口服生物利用度高，約90%被吸收，能使三酰甘油降30%~70%、總膽固醇降15%~30%，可用于各型高脂蛋白血癥，也可用于高脂血癥伴有糖尿病、高血壓的患者。28苯氧基烷酸類同類藥物－非諾貝特口服生物利用度高，約90%被吸苯氧基烷酸類藥物的構(gòu)效關(guān)系29苯氧基烷酸類藥物的構(gòu)效關(guān)系292.煙酸類煙酸Nicotinicacid（VB5或維生素PP）1955年，發(fā)現(xiàn)大劑量煙酸可降低血漿中的TG和VLDL，升高HDL；降脂作用與其維生素作用無關(guān)。羧基不良反應(yīng)較多，常用其前藥形式的衍生物。302.煙酸類煙酸Nicotinicacid（VB5或煙酸衍生物煙醇Nicotinylalcohol（生物前體前藥）煙酸肌醇酯Inositolnicotinate（酯類前藥）31煙酸衍生物煙醇Nicotinylalcohol（生物前體降TG的煙酸類藥物作用機(jī)制32降TG的煙酸類藥物作用機(jī)制323.其他類依西咪貝

為-內(nèi)酰胺類化合物，第一個(gè)膽固醇吸收抑制劑，能抑制小腸刷狀緣對(duì)膽固醇的吸收。右旋甲狀腺素

具有促進(jìn)膽固醇分解代謝的作用，因激素樣作用很小，可作為降血脂藥使用?？紒硐┌?/p>

為強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂，在腸道內(nèi)與膽酸結(jié)合，使膽酸排出量可比正常多3~15倍，間接促使膽固醇轉(zhuǎn)化為膽酸，使血中膽固醇含量降低。

依西咪貝

右旋甲狀腺素

考來烯胺ezetimibedextrothyroxinecholestyramine333.其他類依西咪貝為-內(nèi)酰胺類化合物，第一個(gè)膽固醇吸收如何預(yù)防高血脂

34如何預(yù)防高血脂34Thankyouforyourattention

35Thankyouforyourattention3第七節(jié)

調(diào)血脂藥LipidRegulators36第七節(jié)調(diào)血脂藥1血脂（Blood-lipid）血漿或血清中所含的脂質(zhì)，以及與載脂蛋白所形成的各種可溶性脂蛋白。脂質(zhì)：膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯及磷酯各種血脂需有基本恒定的濃度并維持相互間的平衡，如果比例失調(diào)則表示脂代謝失常。37血脂（Blood-lipid）血漿或血清中所含的脂質(zhì)，以及與脂蛋白（Lipoproteins）乳糜微粒（ChylomicronCM）極低密度脂蛋白（VeryLowDensityLipoproteinVLDL)低密度脂蛋白（LowDensityLipoproteinLDL)高密度脂蛋白（HighDensityLipoproteinHDL)38脂蛋白（Lipoproteins）乳糜微粒（Chylomic高血脂(hyperlipoidemia)高脂血癥是指血脂水平過高，可直接引起一些嚴(yán)重危害人體健康的疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、胰腺炎等.高脂血癥可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性與先天性和遺傳有關(guān)，是由于單基因缺陷或多基因缺陷，使參與脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝的受體、酶或載脂蛋白異常所致，或由于環(huán)境因素（飲食、營養(yǎng)、藥物）和通過未知的機(jī)制而致。繼發(fā)性多發(fā)生于代謝性紊亂疾?。ㄌ悄虿　⒏哐獕?、黏液性水腫、甲狀腺功能低下、肥胖、肝腎疾病、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)），或與其他因素年齡、性別、季節(jié)、飲酒、吸煙、飲食、體力活動(dòng)、精神緊張、情緒活動(dòng)等有關(guān)39高血脂(hyperlipoidemia)高脂血癥是指血脂水平高血脂的臨床表現(xiàn)

40高血脂的臨床表現(xiàn)5血脂轉(zhuǎn)運(yùn)與高血壓41血脂轉(zhuǎn)運(yùn)與高血壓6高血脂的成因及后果高脂血癥血漿總膽固醇>5.7mmol/L甘油三酯>1.7mmol/L過度攝取或脂質(zhì)代謝失常加速動(dòng)脈粥樣硬化的因素脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓、肥胖、血小板功能亢進(jìn)心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)

42高血脂的成因及后果高脂血癥7調(diào)血脂的重要性超過正常濃度的膽固醇、低密度脂蛋白、載脂蛋白能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。超濃度的甘油三酯和極低密度脂蛋白有不良影響。血漿中高密度脂蛋白HDL或HDL-膽固醇及載脂蛋白A低于正常濃度，也易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，呈負(fù)相關(guān)。調(diào)整血液脂蛋白比例，消除動(dòng)脈粥樣硬化是治療心腦血管疾病的重要手段。43調(diào)血脂的重要性超過正常濃度的膽固醇、低密度脂蛋白、載脂蛋白能調(diào)血脂藥的分類羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑影響膽固醇及甘油三酯代謝藥物－苯氧基烷酸類－煙酸類－膽汁酸結(jié)合樹脂類－膽固醇吸收抑制劑類－甲狀腺素類44調(diào)血脂藥的分類羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑9一、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑內(nèi)源性膽固醇由乙酸經(jīng)26步生物合成在肝細(xì)胞質(zhì)中完成。3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶為該過程中的限速酶，能催化HMG-CoA還原為甲羥戊酸。抑制該酶能有效降低內(nèi)源性膽固醇。羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑現(xiàn)已是臨床上一線的降膽固醇藥物。45一、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑內(nèi)源性膽固醇由乙酸經(jīng)26步生羥甲戊二酰輔酶A還原酶作用部位46羥甲戊二酰輔酶A還原酶作用部位11代表藥物：洛伐他汀lovastatin47代表藥物：洛伐他汀lovastatin12藥物發(fā)現(xiàn)1976年，日本科學(xué)家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了康帕定（compactin），即美伐他?。╩evastatin)抑制HMGCoA還原酶，能明顯降低血漿膽固醇因結(jié)構(gòu)復(fù)雜，當(dāng)時(shí)工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)所限，日本醫(yī)藥企業(yè)未繼續(xù)研究。48藥物發(fā)現(xiàn)1976年，日本科學(xué)家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了藥物發(fā)展西方醫(yī)藥界對(duì)先導(dǎo)物mevastatin甚感興趣，投入大量人力、物力進(jìn)行研究。不到20年的時(shí)間，西方各國共計(jì)開發(fā)包括mevastatin在內(nèi)的十多個(gè)他汀類調(diào)血脂藥。洛伐他?。╨ovastatin）是在紅曲霉菌和土曲霉菌中發(fā)現(xiàn)的。默克公司開發(fā)，1987年首次在美國上市，為第一個(gè)上市的他汀類藥物。49藥物發(fā)展西方醫(yī)藥界對(duì)先導(dǎo)物mevastatin甚感興趣，投入藥物發(fā)展mevastatin的活性代謝物普伐他汀（pravastatin）;lovastatin的甲基化衍生物辛伐他?。╯imvastatin）;對(duì)藥物的療效和作用機(jī)制進(jìn)行了研究。活性較強(qiáng)，副作用較低毒性較低50藥物發(fā)展mevastatin的活性代謝物普伐他汀（prava洛伐他汀的理化性質(zhì)內(nèi)酯環(huán)能迅速水解產(chǎn)物羥基酸，為較穩(wěn)定化合物水解反應(yīng)伴隨的副反應(yīng)則較少51洛伐他汀的理化性質(zhì)內(nèi)酯環(huán)能迅速水解16體內(nèi)活化lovastatin是前藥在體內(nèi)水解為β-羥基酸衍生物，成為羥甲戊二酰輔酶A還原酶的有效抑制劑52體內(nèi)活化lovastatin是前藥17作用機(jī)制和臨床應(yīng)用當(dāng)HMG-CoA還原酶被抑制后，甲羥戊酸形成受阻，使內(nèi)源性膽固醇不能合成。細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度降低而發(fā)生代償性細(xì)胞膜上LDL受體數(shù)量增加和活性增強(qiáng)，大量LDL被攝取從而使血漿總膽固醇和低密度脂蛋白濃度降低。由于肝細(xì)胞膽固醇減少，極低密度脂蛋白的合成及釋放也相應(yīng)減少。用于原發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病的治療，也可用于預(yù)防冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。53作用機(jī)制和臨床應(yīng)用當(dāng)HMG-CoA還原酶被抑制后，甲羥戊酸形同類藥物－阿托伐他汀atorvastatin多取代吡洛衍生物全合成品，藥用其鈣鹽輝瑞公司開發(fā)，1997年在英國上市，2000年的年銷售額50億美元，2006年的年銷售額超過120億美元，位居他汀類榜首。首個(gè)用于混合型高脂血癥和家族性高脂血癥。54同類藥物－阿托伐他汀atorvastatin多取代吡洛衍生他汀類藥物的不良反應(yīng)產(chǎn)生肌毒性，特別是當(dāng)與貝特類藥物合用時(shí)，致橫紋肌溶解的危險(xiǎn)會(huì)增加。他汀類藥物會(huì)產(chǎn)生肌毒性和肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高同等劑量下，肌毒性順序：洛伐他汀>辛伐他汀>普伐他汀拜爾公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600萬人使用該產(chǎn)品，有40例死亡與其嚴(yán)重的肌損傷不良反應(yīng)有關(guān)。2001年8月決定在全球暫停銷售西立伐他汀的所有制劑。55他汀類藥物的不良反應(yīng)產(chǎn)生肌毒性，特別是當(dāng)與貝特類藥物合用時(shí)，他汀類藥物的構(gòu)效關(guān)系56他汀類藥物的構(gòu)效關(guān)系21二、影響膽固醇和三酰甘油代謝藥物按結(jié)構(gòu)可分為：苯氧基烷酸類：吉非羅齊煙酸類：煙酸其他類57二、影響膽固醇和三酰甘油代謝藥物按結(jié)構(gòu)可分為：221.苯氧基烷酸類代表藥物：吉非羅齊gemfibrozil苯氧戊酸的衍生物羧基

–藥物降脂活性作用的必要條件581.苯氧基烷酸類代表藥物：吉非羅齊gemfibrozi發(fā)現(xiàn)-idea膽固醇在體內(nèi)的生物合成以乙酸為起始原料。設(shè)想以乙酸為先導(dǎo)物，利用其衍生物來干擾膽固醇的生物合成，以達(dá)到降低內(nèi)源性膽固醇含量的目的。最終發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸衍生物，對(duì)動(dòng)物和人均有降低膽固醇合成作用，但作用較弱。59發(fā)現(xiàn)-idea膽固醇在體內(nèi)的生物合成以乙酸為起始原料。24發(fā)現(xiàn)-clofibrate1962年，發(fā)現(xiàn)氯貝丁酯（clofibrate），用于臨床的第一個(gè)苯氧基烷酸類藥物（乙酸衍生物）。藥效學(xué)研究卻意外發(fā)現(xiàn)其主要能降TG。不良反應(yīng)較多，長期使用后因膽固醇性膽結(jié)石造成的死亡率已超過使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率。現(xiàn)臨床已比較少用。60發(fā)現(xiàn)-clofibrate1962年，發(fā)現(xiàn)氯貝丁酯（clof發(fā)現(xiàn)-gemfibrozil評(píng)價(jià)了數(shù)以百計(jì)的結(jié)構(gòu)相似的苯氧基烷酸類衍生物，應(yīng)用于臨床的約30個(gè)。gemfibrozil是其中的代表非鹵代的苯氧戊酸衍生物，能降低TG、VLDL、LDL的同時(shí)，還能升高HDL。61發(fā)現(xiàn)-gemfibrozil評(píng)價(jià)了數(shù)以百計(jì)的結(jié)構(gòu)相似的苯氧基gemfibrozil的代謝在體內(nèi)被廣泛代謝尿中排泄的原形藥僅占5%代謝物大都隨尿排出62gemfibrozil的代謝在體內(nèi)被廣泛代謝27苯氧基烷酸類同類藥物－非諾貝特口服生物利用度高，約90%被吸收，能使三酰甘油降30%~