抗病毒藥與抗真菌藥

第40章抗病毒藥與抗真菌藥12/17/20221第一節(jié)抗病毒藥病毒是一類比細(xì)菌還小得多的結(jié)構(gòu)最簡單的微生物，寄生于宿主細(xì)胞內(nèi)，依賴宿主細(xì)胞的代謝系統(tǒng)進(jìn)行增殖復(fù)制。

12/17/20222病毒可分為DNA病毒和RNA病毒，在RNA病毒中，有一組病毒可經(jīng)病毒本身含有的逆轉(zhuǎn)錄酶轉(zhuǎn)錄成互補(bǔ)的單股DNA，再轉(zhuǎn)為雙股DNA，環(huán)化后整合入細(xì)胞染色體，隨細(xì)胞分裂傳遞給子細(xì)胞，即逆轉(zhuǎn)錄病毒，如人類免疫缺陷病毒（HIV）。12/17/20223常用抗病毒藥可分為四類：（一）抗皰疹病毒藥

1.阿昔洛韋（無環(huán)鳥苷）：抗皰疹病毒作用強(qiáng)，用于單純皰疹病毒（HSV）所致的各種感染，用于初發(fā)或復(fù)發(fā)性皮膚、粘膜、外生殖器感染及免疫缺陷者發(fā)生的HSV感染。是治療HSV腦炎的首選藥物?？诜⑽袈屙f幾乎無毒，靜注時1%病人會發(fā)生腦病，高劑量靜注可引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)障礙。12/17/20224

2.碘苷：

阻礙DNA合成，對DNA病毒有效，對人的毒性大，只局部用于眼、皮膚的皰疹病毒、牛痘病毒感染。用藥局部可有刺激癥狀及損傷。12/17/20225（二）抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥

1.齊多夫定（AZT）：是美國批準(zhǔn)用于HIV感染的第一個藥物。對HIV病毒、哺乳類和鳥類的其它逆轉(zhuǎn)錄病毒均有抑制作用?？捎糜谥委烪IV感染的不同病期的患者，改善病人的臨床癥狀，使病毒轉(zhuǎn)陰，生存期延長。AZT+3TC+蛋白酶抑制劑混合療法，可大大提高療效，延緩耐藥性的產(chǎn)生，減輕毒副作用。常見不良反應(yīng)是頭痛、惡心、嘔吐，嚴(yán)重出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)及骨髓抑制。12/17/20226

2.拉米夫定（3TC）：是核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。對AZT產(chǎn)生耐藥的HIV病毒有效，細(xì)胞毒性低于AZT。12/17/20227

（三）HIV蛋白酶抑制劑沙喹納韋：抑制HIV蛋白酶作用選擇性高，可單用也可與其它藥物合用，對AZT耐藥者也有活性。12/17/20228

（四）其它抗病毒藥1.利巴韋林（病毒唑）：具有廣譜抗病毒活性，對DNA和RNA病毒均有抑制作用?？捎糜诜乐渭?、乙流感病毒，單純皰疹病毒性口腔炎及小兒腺病毒性肺炎。

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2.金剛烷胺：特異性抑制流感病毒，用于甲型流感的預(yù)防。

3.干擾素：具有廣泛的抗病毒作用，可用于治療流感、皰疹性角膜炎、病毒性肝炎及癌癥。劑量大可致發(fā)熱，粒細(xì)胞減少，血小板減少。12/17/202210第二節(jié)抗抗真菌藥12/12/202211各種癬菌新型隱球菌白色念珠菌真菌所致疾病病與常用藥物物灰黃霉素制霉菌素特比萘芬咪康唑兩性霉素咪唑類三唑類淺部真菌病頭癬體癬指甲癬深部真菌病腦膜炎肺炎心內(nèi)膜炎12/12/202212灰黃霉素(griseofulvin)作用機(jī)制滲滲入皮皮膚角質(zhì)層與與角蛋白結(jié)合合，干擾真菌核酸合合成，阻止癬癬菌繼續(xù)侵入，對各類癬癬菌有抑制作作用給藥途徑口口服有有效，外用無無效不良反應(yīng)多多、輕輕，與青霉素素部分交叉過過敏為肝藥酶誘導(dǎo)導(dǎo)劑，減弱香香豆素作用一、抗生素類類抗真菌藥12/12/202213兩性霉素B(amphotericinB)藥理作用多多烯類類，對深部真真菌有強(qiáng)大抑抑制作用首選治療深部部真菌感染作用機(jī)制選選擇性性與真菌細(xì)胞胞膜麥角固醇醇結(jié)合，使通透性增加加而死亡。高高濃度殺菌。。對細(xì)菌無效，，對哺乳動物物有毒性。臨床應(yīng)用口口服用用于腸道真菌菌感染注射用于全身身真菌感染12/12/202214不良反應(yīng)毒毒性較較大①急性毒性性反應(yīng)②腎損害③血液系統(tǒng)統(tǒng)毒性反應(yīng)④心血管系系統(tǒng)毒性反應(yīng)應(yīng)12/12/202215防治措施①先給解熱熱鎮(zhèn)痛藥和抗抗組胺藥，同同時給皮質(zhì)激激素②補(bǔ)鉀③定期監(jiān)測測血尿常規(guī)、、肝腎功能、、血鉀、心電電圖④肝腎功能能不良者慎用用新劑型兩兩性霉素素B脂質(zhì)復(fù)合合體兩性霉素B脂脂質(zhì)分散體兩性霉素B脂脂質(zhì)體12/12/202216制霉菌素(nystatin)作用機(jī)制多多烯類，，作用及機(jī)機(jī)制同兩性性霉素B對各類真菌菌均有抑制制作用對陰道滴蟲蟲有抑制作作用不良反應(yīng)毒毒性較兩兩性霉素B更大，不不能注射。。臨床用途口口服或或局部給藥藥口服用于胃胃腸真菌病病局部用于皮皮膚、口腔腔、陰道真真菌病及陰道霉菌病病12/12/202217①咪唑類類(imdazole)克霉唑(clotrimazole)咪咪康唑唑(miconazole)酮康唑(ketoconazole)②三唑類類(triazole)氟康唑(fluconazole)伊伊曲康康唑(itraconazole)二、唑類抗抗真菌藥12/12/202218作用機(jī)制抑抑制真菌P450酶酶，抑制真真菌細(xì)胞膜膜麥角固醇合合成，使通通透性增加加臨床應(yīng)用淺淺部—克霉霉唑、咪康康唑、酮康康唑深部—氟康康唑淺部、深部部—伊曲康康唑12/12/202219特比萘芬(terbinafine)作用機(jī)制選選擇性抑抑制真菌膜膜的角鯊烯烯環(huán)化酶，，抑制麥角固固醇合成癬菌—殺菌菌作用念念珠珠菌—抑菌菌臨床應(yīng)用主主要用于于淺部真菌菌病三、丙烯胺胺類抗真菌菌藥12/12/202220四、嘧啶類類抗真菌藥藥氟胞嘧啶(flucytosine)作用機(jī)制轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏?，，抑制胸苷苷酸合成酶酶干擾DNA合成。臨床應(yīng)用與與兩性霉霉素B聯(lián)聯(lián)合用藥首選治療隱隱球菌所致致腦膜炎12/12/202221第七篇抗抗寄寄生蟲藥AntiparasiteDrugs12/12/202222抗瘧藥藥AntimalarialDrugs12/12/202223全球艾滋病病、結(jié)核和和瘧疾基金金亞太地區(qū)研研討會（北京，2002年年2月7日日）12/12/202224第一節(jié)瘧原蟲生活活史抗瘧藥作用用環(huán)節(jié)12/12/202225第二節(jié)常常用抗抗瘧藥一、主要要用于控控制癥狀狀的抗瘧瘧藥1.氯氯喹(chloroquine)?抗瘧瘧作用特點：起起效快、、療效高高、作用用持久應(yīng)用：控控制臨床床癥狀發(fā)發(fā)作；癥癥狀抑制制性預(yù)防防12/12/202226?口服吸收收迅速，，Tmax=1-2h作用迅速速?紅細(xì)胞胞濃集氯氯喹高效（CRBC>C血漿：10-20倍；CRBC感染>CRBC正常：25倍）?代謝、排泄泄緩慢，組織織分布量大作用持久（t1/2：數(shù)天-數(shù)周周；C組織>C血漿：200-700倍）12/12/202227機(jī)制：A.氯氯喹（弱弱堿性））食物泡內(nèi)內(nèi)pH蛋白酶活活性瘧原蟲利利用宿主主Hb能能力蟲體必需需氨基酸酸缺乏；；B.抑抑制血血紅素聚聚合酶血紅素堆堆積蟲體胞膜膜溶解；；C.插插入蟲蟲體DNA雙螺螺旋結(jié)構(gòu)構(gòu)，形成成DNA-氯喹喹復(fù)合物物，影響響DNA復(fù)制和和RNA轉(zhuǎn)錄。。耐藥：蟲蟲體基因因突變藥物排出出12/12/202228?抗腸腸道外阿阿米巴病病作用?免疫疫抑制作作用?注意意事項定期眼科科檢查孕婦禁用用肝、腎功功能不良良者慎用用12/12/2022292.奎奎寧(quinine)?抗瘧瘧作用缺點：作作用弱、、短；復(fù)復(fù)燃早；；不良反反應(yīng)多優(yōu)點：不不易耐藥藥；ivgtt應(yīng)用：腦腦型瘧或或嚴(yán)重惡惡性瘧?抑制制心肌收收縮力、、減慢慢傳導(dǎo)、、延長有有效不應(yīng)應(yīng)期?興奮奮子宮平平滑肌?抑制制CNS?微弱弱的解熱熱鎮(zhèn)痛作作用12/12/202230?不良反應(yīng)應(yīng)金雞納反反應(yīng)(cinchonism)心血管反反應(yīng)特異質(zhì)反反應(yīng)高胰島素素血癥和和低血糖糖刺激胰島島細(xì)胞12/12/2022313.甲氟氟喹(mefloquine)?起效慢慢，作用持持久?耐藥惡惡性瘧（（+周效效磺胺&乙胺嘧嘧啶）?癥狀抑抑制性預(yù)防防?有神經(jīng)經(jīng)精神病史史者、孕婦婦、幼兒禁禁用咯萘啶(pyronaridine)?破壞瘧瘧原蟲復(fù)合合膜和食物物泡結(jié)構(gòu)?治療種種類型的瘧瘧疾（包括括腦型瘧））12/12/202232黃花蒿青蒿4.青蒿蒿素類12/12/202233青蒿素(artemisinin)優(yōu)點：高效效、速效、、低毒缺點：有效效血藥濃度度維持時間間短，復(fù)燃燃率高機(jī)制：倍半半萜內(nèi)酯過過氧化物血紅素/Fe2+自由基蟲體表膜和和線粒體結(jié)結(jié)構(gòu)破壞應(yīng)用：耐藥藥惡性瘧；；腦型瘧毒性：骨髓髓抑制、肝肝損、胚胎胎毒性12/12/202234蒿甲醚(artemether)脂溶性衍生生物（im）青蒿琥酯(artesunate)水溶性衍生生物（iv，im，，直腸）Artemotil(artecefTM)荷蘭Brocacef公司2000年年5月首次次上市12/12/202235二、主要用用于控制復(fù)復(fù)發(fā)和傳播播的藥物伯氨喹(primaquine)殺滅遲發(fā)型型子孢子（（休眠子））控制復(fù)發(fā)殺滅配子體體防止傳播+氯喹根治良性瘧瘧蟲體線粒體體損傷和電電子傳遞受受阻喹啉醌衍生生物氧化應(yīng)激患者特異質(zhì)質(zhì)反應(yīng)12/12/202236三、主要用用于病因性性預(yù)防的藥藥物乙胺嘧啶(pyrimethamine)殺滅速發(fā)型型子孢子，，作用持久久病因性預(yù)防防抑制蚊體內(nèi)內(nèi)的孢子增增殖阻斷傳播抑制未成熟熟裂殖體對成熟裂殖殖體無效機(jī)制：抑制制二氫葉酸酸還原酶不良反應(yīng)：：皮疹、巨巨細(xì)胞性貧貧血、致畸畸磺胺類和砜砜類：抑制制二氫葉酸酸合成酶癥狀控制起起效慢12/12/202237抗瘧藥應(yīng)用用原則?發(fā)作期：氯喹+伯氯喹喹?休止期：乙胺嘧啶+伯氨氨喹?病因性預(yù)防防：乙胺嘧啶?癥狀抑制性性預(yù)防：氯喹?腦型瘧：磷酸氯喹/二鹽酸奎奎寧/青蒿蒿素類+糖皮質(zhì)質(zhì)激素（注注射給藥））?耐氯喹喹惡性瘧：：奎寧/甲氟氟喹/青蒿蒿素類12/12/2022381.蛋白白酶抑制藥藥?天冬氨氨酸蛋白酶酶、半胱氨氨酸蛋白酶酶RosenthalPJ.Hydrolysisoferythrocyteproteinsbyproteasesofmalariaparasites.CurrOpinHematol,2002Mar;9(2):140-5.耐藥性及瘧瘧疾防治的的新方向12/12/2022392.疫苗苗GarraudO,MahantyS,PerrautR.Malaria-specificantibodysubclassesinimmuneindividuals:akeysourceofinformationforvaccinedesign.TrendsImmunol,2003Jan;24(1):30-5.12/12/202240普通按按蚊轉(zhuǎn)基因因按蚊蚊3.轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)基基因按按蚊ItoJ,etal.Transgenicanophelinemosquitoesimpairedintransmissionofamalariaparasite.Nature,2002May;417(6887):452-5.12/12/202241抗阿米米巴病病藥Anti-amebiasisDrugs12/12/202242一、生生活史史溶組織織包包囊囊：傳傳播根根源內(nèi)阿米米巴滋滋養(yǎng)體體小小滋養(yǎng)養(yǎng)體抗阿米米大滋養(yǎng)養(yǎng)體阿阿米巴巴痢疾疾巴病藥藥腸外阿阿米巴巴?。ǜ文撃撃[））12/12/202243二、常常用藥藥物甲硝唑唑(metronidazole)?抗抗阿米米巴作作用：：直接接殺滅滅大滋滋養(yǎng)體體對小滋滋養(yǎng)體體和包包囊無無明顯顯作用用?抗抗滴蟲蟲作用用?抗抗賈第第鞭毛毛蟲作作用?抗抗厭氧氧菌作作用?注注意事事項：：用藥藥期間間禁酒酒；急急性CNS疾病病患者者和孕婦婦禁用用替硝唑唑(tinidazole)、、哌硝硝噻唑唑(pipernitrozole)12/12/202244依米丁?。╡metine)和和去去氫依依米丁丁(dehydro-)?抗抗阿米米巴作作用：：同甲甲硝唑唑?機(jī)機(jī)制：：抑制制肽酰酰基tRNA移位位肽鏈延延伸蛋白質(zhì)質(zhì)合成成?特特點：：選擇擇性低低，亦亦能抑抑制真真核細(xì)細(xì)胞蛋蛋白質(zhì)質(zhì)合成，，且易易蓄積積，毒毒性大大?不不良反反應(yīng)：：心臟臟毒性性、神神經(jīng)肌肌肉阻阻滯作作用局部刺刺激性性、胃胃腸道道反應(yīng)應(yīng)12/12/202245二氯尼尼特(diloxanide)?直直接殺殺滅小小滋養(yǎng)養(yǎng)體?無無癥狀狀排包包囊者者鹵化喹喹啉類類?抑抑制制蟲體體內(nèi)酶酶活性性及腸腸內(nèi)共共生菌菌滋養(yǎng)體體生長長繁殖殖受阻阻消滅包包囊喹碘方方(chiniofon)：療療效差差氯碘羥羥喹(clioquinol)：嚴(yán)嚴(yán)重神神經(jīng)毒毒性雙碘喹喹啉(diiodohydroxyquinoline)*氯喹：：腸壁壁中分分布很很少，，用于于腸外外阿米米巴病病少用12/12/202246三、用用藥原原則?無無癥狀狀排包包囊者者：?輕輕中度度腸道道感染染?嚴(yán)嚴(yán)重腸腸道感感染?腸腸外阿阿米巴巴?。ǚ橇×〖残孕阅c炎炎）（痢疾疾）甲硝唑唑+二氯氯尼特特/雙雙碘喹喹啉不能口服者靜滴

無效或禁用者改用依米丁或氯喹二氯尼尼特/雙碘碘喹啉啉12/12/202247抗血吸蟲蟲病藥Anti-schistosomiasisDrugs12/12/202248酒石酸銻銻鉀：毒毒性大、、療程長長、靜脈脈給藥吡喹酮：：高效、、低毒、、療程短短、口服服有效12/12/202249目前前我我國國血血吸吸蟲蟲病病主主要要流流行行地地區(qū)區(qū)：：湘湘、、