新版GM新理念及無菌藥品技術

新版GMP新理念及無菌藥品相關技術介紹上海市食品藥品監(jiān)督管理局認證審評中心張華2010年11月13日22新版GMP新理念介紹中國GMP的歷史1中國現(xiàn)行GMP介紹2中國GMP與國外GMP的差距3中國GMP修訂的思路和進展4新版GMP新理念介紹53319981992198819841982中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定了我國第一部行業(yè)性GMP國家醫(yī)藥管理局制定了我國第一部由政府部門頒布的GMP衛(wèi)生部頒布了我國第一部法定的GMP衛(wèi)生部修訂了GMP國家藥品監(jiān)督管理局再次修訂了GMP1.中國GMP的歷史442、中國現(xiàn)行GMP介紹98版GMP框架GMP通則GMP通則附錄總則附錄總則非無菌藥品非無菌藥品無菌藥品無菌藥品原料藥原料藥生物制品生物制品中藥制劑中藥制劑中藥飲片中藥飲片放射性藥品放射性藥品醫(yī)用氣體醫(yī)用氣體553、中國GMP與國外GMP的差距中外GMP篇幅比較通則中文字數(shù)無菌藥品小計WHOGMP2.6萬

1.3萬3.9萬EUGMP1.77萬

1.3萬~3.1萬FDACGMP1.99萬

7萬~9萬中國GMP0.74萬

0.15萬~1萬上述表中數(shù)據足以說明，我國GMP在管理各個方面的要求闡述不夠詳細，軟件不足，顯而易見663、中國GMP與國外GMP的差距與藥品注冊和上市后監(jiān)管聯(lián)系不緊密過于原則缺乏系統(tǒng)性要求對于如何確保藥品生產持續(xù)穩(wěn)定考慮不足對于國際GMP的理解不夠無菌藥品生產廠房的潔凈度要求偏低98版GMP不足之處773、中國GMP與國外GMP的差距無菌藥品生產廠房的潔凈度要求偏低我國與WHO或歐美存在級別上的差異國際上要求動態(tài)標準，而我國實施靜態(tài)標準歐美新標準要求對層流操作臺的微粒進行連續(xù)監(jiān)控；灌裝間采用全層流或隔離操作箱我國用B級作為單向流/層流的標準98GMP還不如WHO92標準884、中國GMP修訂的思路和進展美國FDA在華設立辦事處提示我們，藥品監(jiān)管的國際化已然成為我國藥品監(jiān)管的現(xiàn)實需要與現(xiàn)實存在，滿足于自我認可的封閉式監(jiān)管已落后于時代要求近些年來藥害事件接連的發(fā)生和藥品生產安全隱患都暴露出了我國現(xiàn)行藥品GMP已不能有效保證藥品生產的質量GMP修訂的必要性我國藥品生產安全現(xiàn)狀1994、中國GMP修訂的思路和進展2隨著全球經濟一體化的推進，藥品監(jiān)管法規(guī)和技術標準也必然會日趨全球統(tǒng)一，藥品GMP也不例外4提升GMP標準有助于提升我國制藥行業(yè)的生產和質量管理水平，是改變我國制藥行業(yè)落后面貌的一個切入點，有助于推動我國醫(yī)藥行業(yè)更快發(fā)展和長遠發(fā)展3加入國際藥品監(jiān)管組織也需要我們提升GMP標準GMP修訂的必要性10104、中國GMP修訂的思路和進展(1)邵明立局長:把建立最嚴格的質量安全標準和法規(guī)制度，作為深化食品藥品安全整治的基礎性、戰(zhàn)略性工程(2)力求貫徹科學監(jiān)管理念(3)注意把握

在科學性上反映當代的藥品生產科學技術水平和監(jiān)管經驗在可行性上掌握企業(yè)可以執(zhí)行，監(jiān)管有據可依在先進性上有助于藥品的安全有效和質量可控在系統(tǒng)性上體現(xiàn)內容相輔，完整嚴密在經濟上考慮投資能夠在藥品質量和安全方面獲得收益GMP修訂的指導思想11114、中國GMP修訂的思思路和進進展盡量達到到國際標標準滿足我國國藥品生生產質量量管理的的現(xiàn)實需需要適應國家家藥品發(fā)發(fā)展戰(zhàn)略略提升藥品品生產企企業(yè)的國國際競爭爭力確保公眾眾用藥安安全結構嚴謹謹責權分明明概念定義義清晰語言平實實易懂注重科學學性強調指導導性GMP修訂的原原則12124、中國GMP修訂的思思路和進進展借鑒國際際監(jiān)管經經驗大量引用用和借鑒鑒了國際際上的先先進監(jiān)管管經驗，，因為它它們是許許多國家家和地區(qū)區(qū)藥品監(jiān)監(jiān)管經驗驗教訓的的結晶，，也是人人類的共共同財富富，我們們應當汲汲取和分分享汲取藥害害事件的的教訓制定出針針對我國國國情的的條款要要求注重科學學性明確藥品品生產企企業(yè)可以以采用經經過驗證證的替代代方法，，達到不不低于本本規(guī)范規(guī)規(guī)定的質質量保證證水平既達到鼓鼓勵技術術進步，，又明確確了方法法多樣性性的認可可條件，，力求避避免教條條機械，，體現(xiàn)了了科學發(fā)發(fā)展觀的的理念GMP修訂采取取的具體體措施13134、中國GMP修訂的思思路和進進展注重法規(guī)規(guī)的協(xié)調調匹配如GMP與《藥品注冊冊管理辦辦法》、《藥品召回回管理辦辦法》、藥典、、血漿檢檢疫期管管理規(guī)定定等的協(xié)協(xié)調匹配配吸納國際際標準原則是確確保藥品品生產安安全國際先進進GMP標準中，，凡不采采納將危危及藥品品生產安安全的，，就予以以采納，，否則，，就依國國情決定定是否采采納或采采納時加加以變通通GMP修訂采取取的具體體措施14144、中國GMP修訂的思思路和進進展2005年國內外外GMP標準對比比調研回顧了我我國實施施GMP的情況詳細闡述述了世界界主要國國家和國國際組織織的GMP現(xiàn)狀與特特點對我國GMP修訂的指指導思想想、參照照體系、、GMP的框架和和具體內內容提出出了建議議GMP修訂的準準備15154、中國GMP修訂的思思路和進進展日本歐盟美國FDAWHO參照體系系的選擇擇自從ICH建立后，，出臺了了許多政政策，但但仍與我我們的格格式及內內容不一一致法規(guī)體系系與我國國不同仿效歐盟盟與我國類類似16164、中國GMP修訂的思思路和進進展GMP基本要求無菌藥品生物制品血液制品原料藥中藥制劑中藥飲片放射性藥品醫(yī)用氣體計算機系統(tǒng)原輔料和包裝材料的取樣確認與驗證參數(shù)放行藥用輔料擬定的新新版GMP框架17174、中國GMP修訂的思思路和進進展GMP基本要求求五個附錄錄無菌藥品品 生物物制品中中藥藥制劑原原料料藥血液制品品（新增增）修訂重點點GMP基本要求求、無菌菌藥品附附錄三個附錄錄不修訂訂中藥飲片片放放射射性藥品品醫(yī)用氣體體主要修訂訂內容1818123454、中國GMP修訂的思思路和進進展強調了指指導性、、可操作作性和可可檢查性性強調了執(zhí)執(zhí)行GMP的基礎是是誠實守守信強調了藥藥品生產產與藥品品注冊及及上市后后監(jiān)管的的聯(lián)系重點細化化了軟件件要求，，彌補了了98版GMP的不足強化了文文件管理理，增大大了違規(guī)規(guī)難度新版GMP主要特點點19196789104、中國GMP修訂的思思路和進進展繼承了98版GMP，吸納了了當前監(jiān)監(jiān)管經驗驗突出了GMP把握的基基本原則則，注重重科學評評估復雜雜多變的的情況吸納了國國際GMP先進標準準，同時時兼顧國國情引入或明明確了一一些概念念增加了術術語一章章，去掉掉了附則則一章新版GMP主要特點點20204、中國GMP修訂的思思路和進進展既體現(xiàn)了了我國藥藥品生產產特色與與監(jiān)管特特色，也也達到了目前國國際水準準在高度上上與國際際通行的的GMP水準相當當大致相當當于WHO和歐盟GMP標準在廣度上上滿足了了當前我我國監(jiān)管管需要能夠反映映我國對對化學藥藥品、生生物制品品、血液液制品、、中藥制劑劑、原料料藥等藥藥品的生生產質量量管理水水平新版GMP的技術水水準評估估21214、中國GMP修訂的思思路和進進展12345新版GMP的影響評評估能夠滿足足藥品生生產安全全的現(xiàn)實實需要能夠滿足足藥品出出口國際際認可的的需要有利于加加入PIC/S等國際組組織無菌藥品品生產涉涉及硬件件改造非無菌藥藥品生產產基本不不涉及硬硬件改造造22224、中國GMP修訂的思思路和進進展新版GMP修訂進展展情況2006.92009.9.232009.12.72010.?正式啟動正式頒布第二次征求意見第一次征求意見23235、新版GMP新理念介介紹實施GMP的目的質量管理理體系質量風險險管理持續(xù)穩(wěn)定定持續(xù)改進進與無菌藥藥品相關關的新要要求實施GMP應基于科科學和風風險24245、新版GMP新理念介介紹實施GMP的目的確保持續(xù)續(xù)穩(wěn)定地地生產出出合格的的藥品適用于預預定用途途符合注冊冊批準要要求和質質量標準準最大限度度減少藥藥品生產產過程中中的風險險污染交叉污染染混淆和差差錯25255、新版GMP新理念介介紹質量管理理體系質量責任任明確具具體企業(yè)負責責人生產管理理負責人人質量管理理負責人人質量受權權人質量管理理的要求求全面細細與注冊要要求、藥藥典、上上市后監(jiān)監(jiān)管要求求的聯(lián)系系緊密將安全性性、有效效性和質質量可控控的監(jiān)管管要求貫貫徹始終終26265、新版GMP新理念介介紹質量風險險管理定義在整個產產品生命命周期內內，對藥藥品質量量風險評評估、控控制、溝溝通和審審核的系系統(tǒng)過程程質量風險險管理的的原則應根據科科學知識識對質量量風險進進行評估估，評估估應與最最終保護護患者的的目標相相關聯(lián)質量風險險管理過過程的深深入程度度、形式式和文件件，應與與風險的的級別相相適應27275、新版GMP新理念介介紹質量風險險管理質量風險險管理適適用的范范圍可應用于于藥品質質量的不不同領域域原料藥制劑生物制品品生物技術術產品涉及整個個生命周周期研發(fā)生產銷售現(xiàn)場檢查查和資料料提交/審核過程程（包括括藥品、、生物制制品和生生物技術術產品的的原料、、溶劑、、輔料、、包裝和和標簽的的使用））2828可能性高中低風險嚴重性風險=可能性x

嚴重性5、新版GMP新理念介介紹風險要素素2929風險及可可檢測性性的相關關性風險=可能性

X嚴重性R=PXS低可檢測性高風險高可檢測性低風險5、新版GMP新理念介介紹30305、新版GMP新理念介介紹啟動質量量風險管管理程序序風險識別別風險分析析風險評估估風險減小小風險接接受質量風風險過過程結結果/輸出審核事事件風險溝溝通風險管管理工工具風險評評估風險控控制風險審審核不可接接受典型質質量風風險管管理程程序圖圖31315、新版版GMP新理念念介紹紹開發(fā)生生產發(fā)發(fā)運患患者者好的風風險管管理能能確保保產品品的高高質量量識別并控制潛在的的質量量問題題風險評估風險控制通過:質量風風險管管理32325、新版版GMP新理念念介紹紹質量風風險管管理風險管管理的的方法法基本風風險管管理簡簡易辦辦法（（流程程圖，，檢查查表等等）失敗模模式和和影響響分析析（FMEA：FailureModeEffectsAnalysis）失敗模模式、、影響響及危危害性性分析析（FMECA：FailureMode,EffectsandCriticalityAnalysis）故障樹樹形圖圖分析析（FTA：FaultTreeAnalysis）危害分分析和和關鍵鍵控制制點（（HACCP：HazardAnalysisandCriticalControlPoints）危害的的可操操作性性分析析（HAZOP：HazardOperabilityAnalysis）基礎危危害分分析（（PHA：PreliminaryHazardAnalysis）風險排排序和和過濾濾輔助統(tǒng)統(tǒng)計工工具33335、新版版GMP新理念念介紹紹質量風風險管管理風險管管理的的方法法基本的的簡化化風險險管理理法流程圖圖核查表表繪制工工藝圖圖因果分分析圖圖（又又稱魚魚骨圖圖）34345、新版版GMP新理念念介紹紹質量風風險管管理風險管管理的的方法法失敗模模式和和影響響分析析評估工工藝可可能的的失敗敗模式式及其其對結結果和和/或產品品性能能可能能的影影響總結主主要的的失敗敗模式式導致這這類失失效的的因素素失敗可可能的的影響響一旦確確定了了失敗敗的模模式，，就可可以用用降低低風險險來消消除、、降低低或控控制潛潛在的的失敗敗FMEA模式依依賴于于對產產品和和工藝藝的理理解35355、新版版GMP新理念念介紹紹質量風風險管管理風險管管理的的方法法失敗模模式和和影響響分析析可能的的應用用領域域可以用用FMEA將風險險按優(yōu)優(yōu)先次次序進進行排排序，，并用用它監(jiān)監(jiān)督風風險控控制活活動的的有效效性FMEA可用于于設備備和設設施，，也可可用于于分析析生產產操作作及其其對產產品和和工藝藝的影影響-能識別別系統(tǒng)統(tǒng)中的的薄弱弱環(huán)節(jié)節(jié)/操作-FMEA的輸出出/結果可可作一一個基基礎，，指導導設計計、進進一步步分析或資資源的的調配配36365、新版版GMP新理念念介紹紹持續(xù)穩(wěn)穩(wěn)定目的是是確保保產品品質量量持續(xù)穩(wěn)穩(wěn)定涉涉及的的方面面物料及及其及及生產產商產品處處方和和工藝藝生產設設備操作規(guī)規(guī)程檢驗方方法確定是是否持持續(xù)穩(wěn)穩(wěn)定的的手段段持續(xù)保保持驗驗證狀狀態(tài)持續(xù)穩(wěn)穩(wěn)定性性考察察產品質質量回回顧分分析趨勢分分析對變更更、偏偏差、、超標標結果果的處處理37375、新版版GMP新理念念介紹紹確保產產品質質量與與一致致性的的控制制總策策略產品質量與一致性質量標準研發(fā)過程中確定產品完整特性實施GMP（適合的廠房、經驗證的生產工藝和檢驗方法、原料檢驗、中控檢測、穩(wěn)定性考察等）參考ICHQ6A38385、新版版GMP新理念念介紹紹偏差處處理偏差的的定義義不符合合指定定的要要求指定的的要求求包括括標準操操作規(guī)規(guī)程工藝規(guī)規(guī)程檢驗操操作規(guī)規(guī)程確認和和驗證證方案案穩(wěn)定性性考察察計劃劃等39395、新版版GMP新理念念介紹紹偏差處處理常見方方法根據質質量風風險分分類管管理輕微偏偏差重大偏偏差進行必必要的的調查查找到根根本原原因采取整整改措措施采取預預防措措施40405、新版版GMP新理念念介紹紹偏差處處理偏差處處理的的流程程41415、新版版GMP新理念念介紹紹超標結結果處處理調查儀器試液、、對照照品和和標準準品檢驗方方法操作環(huán)環(huán)境人員的的操作作取樣42425、新版版GMP新理念念介紹紹持續(xù)改改進自檢產品質質量回回顧分分析糾正措措施和和預防防措施施企業(yè)應應建立立糾正正措施施和預預防措措施系系統(tǒng)，，對投投訴、、召回回、偏偏差、、自檢檢或外外部檢檢查結結果、、工藝藝性能能和質質量監(jiān)監(jiān)測趨趨勢等等進行行調查查并采采取糾糾正和和預防防措施施調查的的深度度和形形式應應與風風險的的級別別相適適應糾正措措施和和預防防措施施系統(tǒng)統(tǒng)應能能增進進對產產品和和工藝藝的理理解，，改進進產品品和工工藝43435、新版版GMP新理念念介紹紹與無菌菌藥品品相關關的新新要求求無菌藥藥品GMP管理的的基本本原則則潔凈度度級別別的標標準無菌藥藥品的的廠房房、設設備設設計環(huán)境監(jiān)監(jiān)測無菌操操作更衣無菌生生產操操作培養(yǎng)基基模擬擬灌裝裝滅菌方方法44445、新版版GMP新理念念介紹紹與無菌菌藥品品相關關的新新要求求無菌藥藥品GMP管理的的基本本原則則為降低低微生生物、、微粒粒和熱熱原污污染的的風險險，無無菌藥藥品的的生產產應有有各種種特殊殊要求求這在很很大程程度上上取決決于生生產人人員的的技能能、所所接受受的培培訓及及其工工作態(tài)態(tài)度質量保保證極極為重重要，，無菌菌藥品品的生生產必必須嚴嚴格按按照精精心制制訂并并經驗驗證的的方法法及規(guī)規(guī)程進進行產品的的無菌菌或其其它質質量特特性絕絕不能能僅依依賴于于任何何形式式的最最終操操作或或成品品檢驗驗45455、新版版GMP新理念念介紹紹WHOGMP美國209E美國習慣分類ISO/TC（209）EECGMP中國新版GMPAM3.5100ISO5AABM3.5100ISO5BBCM4.510000ISO7CCDM6.5100000ISO8DD潔凈度度級別別的標標準46465、新版版GMP新理念念介紹紹潔凈度度級別別的標標準（（新版版GMP）A級區(qū)高風險險操作作區(qū)，，如：：灌裝裝區(qū)、、放置置膠塞塞桶、、敞口口注射射劑瓶瓶的區(qū)區(qū)域及及無菌菌裝配配或連連接操操作的的區(qū)域域。通通常用用單向向流操操作臺臺（罩罩）來來維護護該區(qū)區(qū)的環(huán)環(huán)境狀狀態(tài)。。單向向流系系統(tǒng)在在其工工作區(qū)區(qū)必須須均勻勻送風風，風風速為為0.36-0.54m/s（指導導值））。應應有數(shù)數(shù)據證證明單單向流流的狀狀態(tài)必必須驗驗證。。在密閉閉的隔隔離操操作器器或手手套箱箱內，，可使使用較較低的的風速速。B級區(qū)指無菌菌配制制和灌灌裝等等高風風險操操作A級區(qū)所所處的的背景景區(qū)域域。C、D級區(qū)指生產產無菌菌藥品品過程程中重重要程程度較較低的的潔凈凈操作作區(qū)。。47475、新版版GMP新理念念介紹紹級別靜態(tài)動態(tài)空氣塵粒最大允許數(shù)/立方米≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA級352020352020B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定潔凈度度級別別的標標準（（新版版GMP）各級別別空氣氣懸浮浮粒子子的標標準48485、新版版GMP新理念念介紹紹潔凈度度級別別的標標準（（新版版GMP）級別浮游菌cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小時接觸碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A級1111B級10555C級1005025－D級20010050－潔凈區(qū)區(qū)微生生物監(jiān)監(jiān)測的的動態(tài)態(tài)標準準49495、新版版GMP新理念念介紹紹MERCKMAS-100Millipore浮游菌菌采樣樣儀50505、新版版GMP新理念念介紹紹與無菌菌藥品品相關關的新新要求求無菌藥藥品的的廠房房、設設備設設計最終目標是批批次中的每個個產品都沒有有活的微生物物人是最大的污污染源無菌操作過程程中任何干預預或中斷都可可能增加污染染的風險，用用于無菌生產產設備的設計計應限制人員員對無菌過程程干預的次數(shù)數(shù)和復雜程度度通常采用以下下方法將人員與環(huán)境境隔離限制人員接觸觸無菌物品使其完全離開開（操作）環(huán)環(huán)境上述方法結合合使用無菌藥品各項項生產操作所所對應的環(huán)境境潔凈度等級級應產品特性性、工藝和設設備綜合考慮慮后合理選擇擇51515、新版GMP新理念介紹C級背景下的局部A級高污染風險(1)的產品灌裝（或灌封）C級產品灌裝（或灌封）高污染風險(2)產品的配制和過濾眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理D級軋蓋灌裝前物料的準備產品配制和過濾（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配）直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗最終滅菌產品品的生產操作作示例（新版版GMP）52525、新版GMP新理念介紹非最終滅菌產產品的生產操操作示例（新版GMP）B級背景下的A級處于未完全密封狀態(tài)下產品的操作和轉運，如灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋等灌裝前無法除菌過濾的藥液或產品的配制直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉運和存放無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝B級處于未完全密封狀態(tài)下的產品置于完全密封容器內的轉運直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內的轉運和存放C級灌裝前可除菌過濾的藥液或產品的配制產品的過濾D級直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌5353關鍵操作區(qū)氣氣流方向示例例MMSCIP滅菌直接包材接觸部100級10000級5、新版GMP新理念介紹54545、新版GMP新理念介紹MMSCIP滅菌直接包材接觸部0.45±20%m/sGrade”A”Grade”B”關鍵點操作者不能進進入Grade””A”區(qū)域。關鍵操作區(qū)氣氣流方向示例例55555、新版GMP新理念介紹生產用隔離器器56565、新版GMP新理念介紹生產用隔離器器57575、新版GMP新理念介紹生產用隔離器器58585、新版GMP新理念介紹與無菌藥品相相關的新要求求環(huán)境監(jiān)測考慮以下方面面潔凈度級別空調凈化系統(tǒng)統(tǒng)驗證中獲得得的結果風險評估合理確定取樣樣點的位置污染風險分析析每個位置與工工藝的關系對人流和物流流有良好理解解強調產品存在在風險的區(qū)域域59595、新版GMP新理念介紹與無菌藥品相相關的新要求求無菌操作更衣無菌生產操作作當無菌操作正正在進行時，，應特別注意意減少潔凈區(qū)區(qū)內的各種活活動。人員走動應有有控制并十分分小心，以避避免劇烈活動動散發(fā)