新藥藥代動(dòng)力學(xué)

新藥藥代動(dòng)力學(xué)研究北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理系樓雅卿新藥藥代動(dòng)力學(xué)研究

藥理學(xué)(Pharmacology)

藥效學(xué)(Pharmacodynamics)(藥理作用、作用機(jī)制和毒、副作用)藥代動(dòng)力學(xué)(Pharmacokinetics)(藥物吸收、分布、代謝和排泄,ADME).新藥藥代動(dòng)力學(xué)研究

非血管途徑給藥---吸收過程

|

血管給藥----進(jìn)入血液循環(huán)--分布和消除

|(代謝,排泄)

進(jìn)入藥物作用部位及其他組織|

臨床藥理效應(yīng)或毒性反應(yīng)

新藥研究、開發(fā)及上市的藥代動(dòng)力學(xué)研究1.非臨床(動(dòng)物)的藥代研究:*先導(dǎo)化合物藥代研究.(篩選)*入選化合物的藥代研究.2.臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究*I期臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究.(以正常受試者為試驗(yàn)對(duì)象)*II、III及IV臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究(包括特殊人群、病人為試驗(yàn)對(duì)象)新藥藥代動(dòng)力學(xué)研究1.化學(xué)藥物臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行).2.速釋、緩釋、控釋制劑臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究指導(dǎo)原則(試行).3.新生物制品臨床前藥代動(dòng)力學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行).4.化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行).5.化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行).6.新生物制品臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究指導(dǎo)原則(試行).新藥早期(先導(dǎo)化物)研究:

1.有效性：選擇作用。2.安全性:*肝毒性。*三致試驗(yàn)。*Q-Tc不利影響-心臟毒性。3.藥代研究:*吸收試驗(yàn)-Coca-2細(xì)胞通透性試驗(yàn)或整體動(dòng)物試驗(yàn)。*P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)-藥物吸收、分布和排泄相關(guān)。*藥物代謝:新藥早期藥代研究1.采用肝微粒體、肝細(xì)胞或肝灌流法研究藥物代謝途徑和藥酶.2.P450酶系統(tǒng)及及亞型分析.3.整體動(dòng)物試驗(yàn).4.計(jì)算機(jī)模擬代謝物分析.

臨床前（動(dòng)物）藥代動(dòng)力學(xué)研究

目的：

探討新藥在動(dòng)物體內(nèi)的規(guī)律和特點(diǎn)。2為新藥研制和開發(fā)前景提供信息。3為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供依據(jù)。進(jìn)行臨床前藥代動(dòng)力學(xué)的基本要求1.試驗(yàn)?zāi)康拿鞔_.2.分析方法可靠.3.試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理.4.試驗(yàn)數(shù)據(jù)科學(xué)、全面、能滿足新藥評(píng)價(jià)要求.5.實(shí)事求是總結(jié)分析試驗(yàn)結(jié)果,作出客觀的評(píng)價(jià).建立分析方法。血藥濃度經(jīng)時(shí)變化:*單劑量給藥試驗(yàn)。*多劑量給藥試驗(yàn)等。藥物吸收。蛋白結(jié)合率:求結(jié)合型/非結(jié)合型藥物比值。組織分布。排泄試驗(yàn):藥物從尿、糞便和膽汁排泄。

研究內(nèi)容:7.藥物生物轉(zhuǎn)化化（代謝）:*代謝部位。*代謝方式(途徑)。*藥物代謝酶。。*代謝產(chǎn)物。8.細(xì)胞色素P450酶(CYP)抑制和誘導(dǎo)作作用。9.可能發(fā)生的藥藥物相互作用用。研究內(nèi)容:藥品注冊(cè)中臨臨床前藥代研研究的技術(shù)要要求:常用的藥物含含量分析方法法1.色譜法法:1)高壓液液相色譜法(HPLC)HPLC-UVHPLC-FHPLC-ECDHPLC-MSn(LC-MSn)2)氣相色譜法(GC)GC-FIDGC-NPDGC-ECDGC-MS2.免疫法:放放射免疫法(RIA)酶免疫法(EMIT,ELISA等)螢光免疫法(FIA)螢光偏振免疫疫法(FPIA)3.生物測(cè)定法:*微生生物測(cè)定法*靶酶或靶靶細(xì)胞測(cè)定法法4.放射性同位素素示蹤法:3H-,14C-,125I-,131I-5.穩(wěn)定同位素示示蹤法:2H-,13C-,15N-,18O-等。常用的藥物含含量分析方法法分析方法學(xué)研研究的考察1.特異性:證明測(cè)定的物物質(zhì)為原形藥藥物或其活性性代謝,能排除除內(nèi)源源性及其他外外源性物質(zhì)的的干擾。2.靈敏度:用最低檢測(cè)濃濃度(LLOQ)表示。通常為為標(biāo)準(zhǔn)曲線的的最小濃度,要求能測(cè)出3-5個(gè)消除t1/2或Cmax的1/10或1/20的血藥濃度。。3.標(biāo)準(zhǔn)曲線制備備:至少包括5個(gè)藥物濃度點(diǎn)點(diǎn),應(yīng)能覆蓋生物物樣品的濃度度范圍,不得外推。提提供標(biāo)準(zhǔn)曲線線性方程式和和相關(guān)系數(shù)(r>0.99)。測(cè)定不同生物物樣品時(shí)應(yīng)提提供不同生物物樣品的藥物物標(biāo)淮曲線。。4.精確度:方法回收率表表示。選擇高高、中、低三三個(gè)濃度?；鼗厥章试?0-120%范圍內(nèi)。5.精密度:用相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)誤誤差(RSD)表示。選擇高高、中、低三三個(gè)濃度,求日內(nèi)和日間間精密度,應(yīng)<10-20%。6.樣品穩(wěn)定性。。7.質(zhì)控。對(duì)分析方法學(xué)學(xué)研究考察試驗(yàn)藥品1.藥品的正式名名稱.2.藥品的純度、、批號(hào)和來源源.3.保存條件.4.試驗(yàn)用藥品的的配制方法,應(yīng)和藥效學(xué)及及毒理學(xué)試驗(yàn)驗(yàn)一致.試驗(yàn)動(dòng)物選擇擇*兩種動(dòng)物:小鼠、大鼠或或兔,beagle犬或猴等。*口服藥物試驗(yàn)驗(yàn)不選用家兔兔。*選用動(dòng)物應(yīng)應(yīng)與藥效及毒毒理試驗(yàn)一致致。*最好選用一種種能多次采取取血樣,制成藥-時(shí)曲線的動(dòng)物物.*試驗(yàn)動(dòng)物數(shù),每個(gè)時(shí)間點(diǎn)不不少于5個(gè)數(shù)據(jù),雌雄各半.*生物制品試驗(yàn)驗(yàn)應(yīng)選能產(chǎn)生生相應(yīng)活性動(dòng)動(dòng)物或與人源源蛋白同源性性高的動(dòng)物,如猴,相應(yīng)轉(zhuǎn)基因動(dòng)動(dòng)物等。血藥濃度經(jīng)時(shí)時(shí)變化試驗(yàn)?zāi)磕康暮蛢?nèi)容目的:探討藥物吸收收,分布和消除的的動(dòng)力學(xué)規(guī)律律和特點(diǎn)。試驗(yàn)內(nèi)容:*單劑量給藥。。*多劑量給藥。。*口服藥物的絕絕對(duì)生物利用用度。*進(jìn)食對(duì)口服藥藥物吸收的影影響。*性別因素的影影響。劑量的確定和和給藥途徑1.高、中、低三三種劑量:*主要參考動(dòng)物物藥效學(xué)和毒毒理試驗(yàn)劑量量(ED50,TD50,LD50,慢毒劑量),*選擇其有有效劑量范圍圍內(nèi),高、、中、低三個(gè)個(gè)劑量,高劑量不能>最大耐受受量(MTD)。2.給藥途徑應(yīng)與與藥效學(xué)、毒毒理學(xué)及以后后臨床給藥途途徑一致。1.采樣點(diǎn)應(yīng)能反反映藥物吸收收、平衡/分布和消除三三個(gè)時(shí)相的動(dòng)動(dòng)力學(xué)規(guī)律。。2.吸收相至少2個(gè)采血點(diǎn).3.平衡相至少3個(gè)點(diǎn).4.消除相為4-6個(gè)點(diǎn).應(yīng)能反映3～～5個(gè)消除半半衰期或1/10或1/20的Cmax。5.求得一條完整整的藥–時(shí)時(shí)曲線。圖1.大耳白家兔單單次靜脈注射射三種劑量（（10mg·kg-1，20mg·kg-1，30mg·kg-1）A1998脂肪乳后平均均藥-時(shí)曲線比較。。藥代參數(shù)的估估算*國內(nèi)多選用3P97軟件或其他公公認(rèn)的藥代動(dòng)動(dòng)力學(xué)程序軟軟件來估算藥藥代動(dòng)力學(xué)參參數(shù)。*可采用房室模模型或非房室室模型程序。。*主要藥代動(dòng)力力學(xué)參數(shù)有：：血管給藥:提供t1/2,Vd,CL和AUC等參數(shù)。血管外給藥:除上述參數(shù)外外,尚應(yīng)提供MRT,Cmax,Tmax,和F值。家兔靜注三種種劑量A1998后的藥代動(dòng)力力學(xué)參數(shù)(n=5)參數(shù)102030(mg)T1/2(h)0.36±0.062.67±0.582.36±2.87V(c)(L/kg)4.40±0.576.11±1.365.39±2.40AUC(ug·ml/h)1.13±0.244.46±0.966.14±±1.19CL(mg··ml.h-1)11.0±2.565.17±0.825.58±2.79提供資料1.各組(各個(gè))的藥-時(shí)數(shù)據(jù)和曲線線圖及其平均均值.2.各組(各個(gè))的藥代參數(shù)及及其平均值.3.試驗(yàn)結(jié)果分析析和討論:*吸收的規(guī)律和和特點(diǎn).*血藥濃度和劑劑量相關(guān)性.*藥物消除動(dòng)力力學(xué)的特點(diǎn).*藥物體內(nèi)分布布特點(diǎn).多次給藥試驗(yàn)驗(yàn)藥品在臨床需需長期給藥及及呈蓄積傾向向時(shí),應(yīng)進(jìn)行多次給給藥試驗(yàn).1.選用一種有效效劑量.2.確定給藥間隔隔時(shí)間和給藥藥次數(shù).3.測(cè)定3次Cmin,求穩(wěn)態(tài)藥-時(shí)數(shù)據(jù)和曲曲線.4.求算t1/2,AUCss,Cmin,Cav和DF值等.5.比較單、多多次給藥試試驗(yàn)結(jié)果:藥代規(guī)律的的差別和蓄蓄積性.單劑量和多多劑量口服服加替沙星星的藥代參參數(shù)藥代參數(shù)單單劑量多多劑量(10d)________________________________________Cmax(mg.L-1)3.39±0.563.51±0.93Cmin(mg.L-1)0.23±0.100.29±0.16Tmax(h)0.9±0.291.15±0.41AUC(mg.h.L-1)20.26±4.24*26.16±4.53t1/2(h)7.25±1.507.69±0.81Vd(L)102.27±32.1297.24±19.23CL(L.h-1)19.14±4.24*16.72±2.93_________________________________________血管外給藥藥的藥物吸吸收試驗(yàn)1.體外Coca-2細(xì)胞模型試試驗(yàn).2.在體腸道試試驗(yàn).3.整體生物利利用度試驗(yàn)驗(yàn):*絕對(duì)生物利利用度試驗(yàn)驗(yàn).*相對(duì)生物利利用度試驗(yàn)驗(yàn).藥物的組織織分布目的：探討討藥物在組組織分布規(guī)規(guī)律,親和力及與與藥效和毒毒性的相關(guān)關(guān)性。通常選用大大鼠或小鼠鼠。一種有效劑劑量。>13種組組織,根根據(jù)藥品特特點(diǎn)相應(yīng)增增加。(肺肺,脾,肝,心心,腎腎,腦,肌,平平滑肌,脂肪,生殖器器,骨髓髓等)至少三個(gè)采采樣時(shí)間點(diǎn)點(diǎn),反映映其動(dòng)力學(xué)學(xué)規(guī)律。組織分布5.除提供試驗(yàn)驗(yàn)數(shù)據(jù)外,應(yīng)分析析組織/血血中藥物濃濃度的比值值。6.特別注意藥藥物濃度高高、蓄積時(shí)時(shí)間長及在在靶器官的的組織分布布.7.采用同位素素示蹤法時(shí)時(shí),盡可能提供供給藥后不不同時(shí)相的的整體放射射自顯影圖圖像.藥物的血漿漿蛋白結(jié)合合率試驗(yàn)采用透析法法,超濾濾法等。高,中,低三種種藥物濃度度,應(yīng)接接近體內(nèi)濃濃度。兩種動(dòng)物和和人血漿。。A1998的蛋白結(jié)合合率濃度(ug/ml)大鼠人666.04±9.897.54±±1.78875.83±2.893.15±±8.321077.94±3.7397.93±1.94藥物排泄試試驗(yàn)?zāi)康模禾教接懰幬锱排判雇緩?排泄總量,排泄高峰,排泄終點(diǎn)的的規(guī)律和特特點(diǎn)。大鼠,一一種有效劑劑量內(nèi)容:糞糞便,尿尿和膽汁排排泄試驗(yàn)主要排泄途途徑、排泄泄速率和排排泄量(至藥物排泄泄結(jié)束為止止)。注意原形藥藥排泄累積積總量占劑劑量的百分分比,物物料平衡問問題。是否存在肝肝腸循環(huán),胃腸循循環(huán)等現(xiàn)象象。藥物生物轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化(代謝謝)如原形藥在在體內(nèi)生成成大量具有有藥理活性性代謝物,并其排泄總總量<50%時(shí),則應(yīng)進(jìn)行初初步藥物代代謝試驗(yàn)代謝部位。。代謝途徑和和藥物代謝謝酶。主要代謝物物M1,M2,M3…..等。如為前藥,要確定定主要代謝謝物的化學(xué)學(xué)結(jié)構(gòu),代代謝物合合成,藥藥理活性和和PK試驗(yàn)。藥酶誘導(dǎo)和和抑制作用用測(cè)定藥物對(duì)對(duì)肝微粒中中P450總量的影響響.肝微微粒粒體體酶酶促促動(dòng)動(dòng)力力學(xué)學(xué)試試驗(yàn)驗(yàn)(應(yīng)應(yīng)用用巳巳知知被被CYP1A2,2C9,2C19,2D6和3A4等藥藥酶酶催催化化的的藥藥物物進(jìn)進(jìn)行行試試驗(yàn)驗(yàn))或或藥藥酶酶抗抗體體反反應(yīng)應(yīng)試試驗(yàn)驗(yàn),研究究:*藥藥物物代代謝謝酶酶。。*藥藥酶酶誘誘導(dǎo)導(dǎo)作作用用。。*藥藥物物抑抑制制作作用用。。CYP典型型底底物物KmIC50Ki1A2非那那西西丁丁541000519.22A6雙香香豆豆素素0.341000253.72C9甲苯苯磺磺丁丁脲脲120532290.22C19S-美芬芬妥妥英英36.11000419.32D6異喹喹胍胍57.5*53.3*39.9*2E1氯唑唑沙沙宗宗30.414655.23A4紅霉霉素素55.8*56.5*39.1*藥酶酶誘誘導(dǎo)導(dǎo)作作用用和和抑抑制制作作用用討論論和和結(jié)結(jié)論論除試試驗(yàn)驗(yàn)結(jié)結(jié)果果小小結(jié)結(jié)外外,應(yīng)結(jié)結(jié)合合藥藥效效學(xué)學(xué)和和毒毒理理進(jìn)進(jìn)行行分分析析討討論論.如:吸收收規(guī)規(guī)律律,BA。消除除動(dòng)動(dòng)力力學(xué)學(xué)規(guī)規(guī)律律。。性別別,進(jìn)食食及及用用藥藥持持續(xù)續(xù)時(shí)時(shí)間間對(duì)對(duì)藥藥代代的的影影響響。。藥物物蛋蛋白白結(jié)結(jié)合合率率、、組組織織分分布布親親和和力力和和藥藥效效,毒性性的的相相關(guān)關(guān)性性。。排泄泄和和吸吸收收的的平平衡衡,蓄積積性性。。代謝謝特特點(diǎn)點(diǎn),和藥藥效效,毒性性相相關(guān)關(guān)性性,相互互作作用用等等。。新藥藥、、新新制制劑劑的的生生物物利利用用度度/生物物等等效效性性試試驗(yàn)驗(yàn)研研究究*生物物利利用用度度(Bioavailability,BA)是以以藥藥物物濃濃度度-時(shí)時(shí)間間曲曲線線下下面面積積(AUC)為基基礎(chǔ)礎(chǔ),反反映映藥藥物物在在體體內(nèi)內(nèi)的的吸吸收收程程度度和和速速度度.絕對(duì)對(duì)生生物物利利用用度度:F=AUCpo/AUCiv××100%相對(duì)對(duì)生生物物利利用用度度:F=AUC(試驗(yàn)驗(yàn)制制劑劑)/AUC(參比比制制劑劑)××100%*生物物等等效效性性(Bioequivalancy,BE)是指指一一種種藥藥物物的的不不同同制制劑劑在在相相同同的的實(shí)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)條條件件下下,其其體體內(nèi)內(nèi)吸吸收收程程度度和和速速度度無無顯顯著著性性差差異異.BA和BE的意意義義和和應(yīng)應(yīng)用用確定定新新藥藥的的給給藥藥途途徑徑.確定定新新藥藥的的劑劑型型(包括括處處方方的的篩篩選選).新劑劑型型,特殊殊劑劑型型的的研研究究(緩、、控控釋釋制制劑劑,脂質(zhì)質(zhì)體體制制劑劑等等).仿制制制制劑劑的的研研制制(制劑劑工工藝藝,藥物物粒粒徑徑等等).不同同條條件件下下,同一一藥藥物物在在體體內(nèi)內(nèi)吸吸收收程程度度和和速速度度的的比比較較,說明明各各種種因因素素對(duì)對(duì)藥藥物物吸吸收收和和血血藥藥濃濃度度的的影影響響,以指指導(dǎo)導(dǎo)臨臨床床用用藥藥.如進(jìn)進(jìn)食食,食物物,疾病病,藥物物相相互互作作用用等等.生物物利利用用度度試試驗(yàn)驗(yàn)--臨床床前前(動(dòng)物物)生物物利利用用度度試試(生物物藥藥劑劑學(xué)學(xué))血藥藥濃濃度度檢檢測(cè)測(cè)方方法法同同前前。。受試試對(duì)對(duì)象象:動(dòng)動(dòng)物物-Beagle犬(>6只只),大大鼠鼠等等。。3.藥物物制制劑劑:受受試試制制劑劑-研研究究的的制制劑劑。。4.參比比制制劑劑-巳巳批批準(zhǔn)準(zhǔn)上上市市的的主主導(dǎo)導(dǎo)藥藥物物劑劑型型。。5.試驗(yàn)驗(yàn)設(shè)設(shè)計(jì)計(jì):通通常常采采用用兩兩制制劑劑雙雙周周期期交交叉叉試試驗(yàn)驗(yàn)(二二種種制制劑劑)或或3××3拉拉丁丁方方試試驗(yàn)驗(yàn)設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)(三三種種制制劑劑)。。劑量量:一般般應(yīng)應(yīng)用用有有效效劑劑量量.不同同劑劑型型(制劑劑)和和研研究究目目的的,試驗(yàn)驗(yàn)內(nèi)內(nèi)容容要要求求不不同同:*普普通通制制劑劑:單劑劑量量給給藥藥交交叉叉試試驗(yàn)驗(yàn)。。*特特殊殊劑劑型型,緩,控釋釋制制劑劑:單劑劑量量或或多多劑劑量量給給藥藥交交叉叉試試驗(yàn)驗(yàn)。。第1周期第2周期A組

testreferenceB組

referencetest其間清洗期約1-2周藥代代參參數(shù)數(shù)估估算算單劑劑量量試試驗(yàn)驗(yàn)主主要要藥藥代代參參數(shù)數(shù):用用房房室室模模型型或或非非房房室室模模型型求求藥藥代代參參數(shù)數(shù),但但其其中中a)AUCo-t以梯梯形形法法計(jì)計(jì)算算。。b)AUCo-∞∞按下下式式計(jì)計(jì)算算:AUCo-∞∞=AUCo-t+Ct/λλz2.t為最最后后一一次次采采血血時(shí)時(shí)間間;Ct為末末次次的的藥藥物物濃濃度度,λλz為藥藥-時(shí)時(shí)曲曲線線末末端端部部份份求求得得的的消消除除速速率率常常數(shù)數(shù).3.Cmax和Tmax以實(shí)實(shí)測(cè)測(cè)值值表表示示。。4.生物物利利用用度度:F%=AUCT/AUCR×100%多劑劑量量生生物物利利用用度度試試驗(yàn)驗(yàn)主主要要藥藥代代參參數(shù)數(shù)*三次次谷谷濃濃度度(Cmin)、Tmax、t1/2、AUCss和F值.*Cav=AUCss/ττ(用藥藥間間隔隔時(shí)時(shí)間間)*DF=Cmax-Cmin/Cav××100%生物物等等效效性性評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)1.主要要對(duì)對(duì)Cmax,Tmax及AUC三個(gè)參數(shù)數(shù)進(jìn)行統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處處理,評(píng)評(píng)價(jià)生生物等效效性.2.Cmax和AUC對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換換,以校正其其對(duì)稱性性.3.用多因素素方差分分析(ANOVA)進(jìn)行顯著著性檢驗(yàn)驗(yàn).4.用雙單側(cè)側(cè)t檢驗(yàn)和計(jì)計(jì)算90%可信區(qū)間間