化學(xué)藥物有效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿）二ＯＯ七年三月目錄一、概述......................................................................3（一）抗菌藥物的定義......................................................3（二）抗菌藥物的特點(diǎn)......................................................3（三）抗菌藥物的臨床試驗(yàn)..................................................4（四）本指導(dǎo)原則的目的及應(yīng)用范圍..........................................4二、臨床試驗(yàn)前提..............................................................5(一)藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究.....................................5（二）與藥效學(xué)有關(guān)的微生物學(xué)研究..........................................51．抗菌譜..............................................................52．作用機(jī)制............................................................63．最低抑菌濃度........................................................64．最小殺菌濃度........................................................66．抗生素后效應(yīng)........................................................77．亞抑菌濃度抗菌效應(yīng)..................................................78．耐藥性及其形成機(jī)理..................................................79．協(xié)同、相加、拮抗和無關(guān)作用..........................................810．細(xì)胞內(nèi)和亞細(xì)胞濃度.................................................811．感染動(dòng)物模型.......................................................8（三）其他相關(guān)要求........................................................8三、臨床試驗(yàn)基本要求..........................................................9（一）耐受性試驗(yàn).........................................................101．目的及內(nèi)容.........................................................102．設(shè)計(jì)要求...........................................................10（二）藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn).....................................................13（三）藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)(PK/PD)...................................14（四）探索和確證臨床試驗(yàn).................................................151．目的及內(nèi)容.........................................................152．細(xì)菌實(shí)驗(yàn)室檢查要求.................................................153．臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì).......................................................194．評(píng)價(jià)要求...........................................................32（五）藥物相互作用.......................................................38（六）臨床試驗(yàn)與說明書...................................................39四、名詞解釋.................................................................40五、參考文獻(xiàn).................................................................42六、起草說明.................................................................42一、概述（一）抗菌藥物的定義抗菌藥物（antibacterialagents)是指具有殺菌或抑菌活性、主要供全身應(yīng)用（含口服、肌注、靜注、靜滴等，部分也可用于局部）的各種抗生素及化學(xué)合成抗菌藥?？股兀╝ntibiotics）又分為廣義抗生素和狹義抗生素。廣義的抗生素是指在低濃度下能選擇性地抑制和殺傷他種微生物（細(xì)菌、真菌、放線菌）或腫瘤細(xì)胞的微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物和采用微生物學(xué)等方法制成的同類化合物與結(jié)構(gòu)修飾物。狹義的抗生素是指微生物（細(xì)菌、真菌、放線菌）在代謝過程中產(chǎn)生的對(duì)其他特異性微生物具有抑制、殺滅作用的微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物，包括天然抗生素（antibiotics）和半合成抗生素（semisyntheticantibiotics）。化學(xué)合成抗菌藥（chemicalsyntheticantibacterialagents）是指完全由人工合成的抗細(xì)菌及抗真菌藥。本指導(dǎo)原則所涉及的抗菌藥物僅指具有抗細(xì)菌作用的藥物。（二）抗菌藥物的特點(diǎn)抗菌藥物具有以下特點(diǎn)：（1）抗菌藥物直接作用于病原菌，并能殺滅或抑制這些病原菌；（2）根據(jù)體外藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果以及對(duì)藥物的作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)特性和藥效學(xué)的了解，可以預(yù)測此藥物對(duì)許多細(xì)菌感染的療效；（3）可以通過生物分析或化學(xué)方法測定在體液和組織中的具有一定活性的藥物濃度；（4）抗菌藥物可以影響正常菌群，可以改變腸道、其他粘膜表面和皮膚上3寄生或定植的微生物的競爭（生態(tài)學(xué)的）、營養(yǎng)和代謝功能。這些變化可以導(dǎo)致原先感染部位或遠(yuǎn)處出現(xiàn)新的微生物所致的二重感染；（5）微生物可以通過突變、轉(zhuǎn)導(dǎo)、遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)移或基因誘導(dǎo)而對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生耐藥。（6）接受抗菌藥物治療者體內(nèi)所誘導(dǎo)出的耐藥菌可以向未感染的人群傳播；（7）具有N-甲基硫四氮唑的化合物可干擾凝血素的合成；某些廣譜青霉素和頭孢菌素可以影響血小板聚集；少數(shù)情況下，改變腸道微生物種群的抗菌可以增強(qiáng)抗凝藥物的活性。（三）抗菌藥物的臨床試驗(yàn)抗菌藥物的臨床試驗(yàn)遵循藥物研究和開發(fā)的基本規(guī)律，遵循GCP的規(guī)定，探索治療病種和用藥劑量，最終確認(rèn)藥物的安全性和有效性，并為說明書的撰寫提供依據(jù)?？咕幬锏呐R床試驗(yàn)要體現(xiàn)抗菌藥物自身的特點(diǎn)，要探索其殺滅或抑制細(xì)菌生長的能力，要確認(rèn)其對(duì)疾病的治療作用，因此，既要反映藥物對(duì)細(xì)菌的抗菌作用及效果，也要反映機(jī)體對(duì)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)作用，以及藥物對(duì)機(jī)體感染的療效和不良影響。（四）本指導(dǎo)原則的目的及應(yīng)用范圍為了能夠反映當(dāng)前可以接受的特定感染性疾病的診斷和治療方法，判定抗菌藥物的安全性和有效性，保護(hù)臨床試驗(yàn)中受試者及上市應(yīng)用人群的權(quán)益，特制訂《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》。本指導(dǎo)原則是為藥品注冊申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)研究者在規(guī)劃臨床試驗(yàn)，設(shè)計(jì)、實(shí)施和監(jiān)督臨床試驗(yàn)方案，收集和分析4試驗(yàn)數(shù)據(jù)提供必要的技術(shù)指導(dǎo)，降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，使安全有效的抗菌藥物更好更早地服務(wù)于臨床治療。本指導(dǎo)原則闡明了抗菌藥物臨床試驗(yàn)前提和基本要求，主要用于全身用藥的創(chuàng)新性抗菌藥物的臨床試驗(yàn)，其他創(chuàng)新性抗菌藥物也可參照?qǐng)?zhí)行。二、臨床試驗(yàn)前提(一)藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究在進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前，應(yīng)對(duì)擬進(jìn)行臨床試驗(yàn)的藥物的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)方面的研究有全面的了解，熟悉其藥學(xué)特點(diǎn)、對(duì)典型細(xì)菌的抗菌活性、藥理學(xué)特征、毒性反應(yīng)、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)等，并在臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施和結(jié)果的分析中予以充分考慮。（二）與藥效學(xué)有關(guān)的微生物學(xué)研究在進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前，必須全面了解與藥效學(xué)有關(guān)的微生物學(xué)研究內(nèi)容：1．抗菌譜了解藥物對(duì)一系列細(xì)菌的抑制或殺滅作用的活性的測定過程，了解其對(duì)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、需氧菌、兼性厭氧菌和專性厭氧菌的活性。了解試驗(yàn)細(xì)菌的種屬及數(shù)量，其所代表的不同臨床環(huán)境，包括各種典型的代表菌株（如相關(guān)機(jī)構(gòu)所收藏的細(xì)菌和耐藥菌株等），以及了解與國內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)上市且療效確切的主流藥物的比較情況。在此基礎(chǔ)上，熟悉其抗菌譜及作用特點(diǎn)。52．作用機(jī)制抗菌藥物的作用機(jī)制與其抗菌活性及臨床應(yīng)用等有密切關(guān)系，要全面了解其作用機(jī)制及影響因素等。3．最低抑菌濃度最低抑菌濃度是評(píng)價(jià)抗菌藥物抗菌活性的重要指標(biāo)，對(duì)于試驗(yàn)所用的接種體濃度、培養(yǎng)基的化學(xué)組成和性質(zhì)（固體或液體）、PH值、滲透壓、離子強(qiáng)度、陽離子和生長因子的濃度、環(huán)境條件（如溫度、各種氣體的局部壓力、濕度等等）以及質(zhì)量控制等應(yīng)有相應(yīng)認(rèn)識(shí)，了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，是否也可用于臨床分離菌的藥敏試驗(yàn)。同時(shí)，也應(yīng)認(rèn)識(shí)到血清蛋白可以與藥物結(jié)合并影響藥敏結(jié)果，并要針對(duì)細(xì)菌的種及亞種的藥敏試驗(yàn)結(jié)果，包括50％抑菌濃度（50％MinimalInhibitoryConcentration,MIC50、）、90％抑菌濃度（90％MinimalInhibitoryConcentration,MIC90）和幾何平均抑菌濃度以及抑菌范圍等有相應(yīng)認(rèn)識(shí)。4．最小殺菌濃度最小殺菌濃度是反映抗菌活性的重要指標(biāo)，要對(duì)其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn)識(shí)，了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，分析試驗(yàn)結(jié)果，如90%殺菌濃度（90%MinimalbactericidalConcentration,MBC90）。5．時(shí)間殺菌試驗(yàn)時(shí)間殺菌試驗(yàn)對(duì)于認(rèn)識(shí)抗菌活性有重要價(jià)值，要對(duì)其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn)識(shí)，了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，要了解時(shí)間－殺菌曲線的價(jià)值，并分析結(jié)果。6．抗生素后效應(yīng)抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffect，PAE）對(duì)于分析藥物的抗菌特點(diǎn)和藥效動(dòng)力學(xué)特征有重要意義，其受藥物濃度和微生物暴露于藥物的時(shí)間長短的影響。要對(duì)其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn)識(shí)，了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，并分析試驗(yàn)結(jié)果。7．亞抑菌濃度后效應(yīng)抗生素亞抑菌濃度后效應(yīng)對(duì)于分析藥物的抗菌特點(diǎn)也有重要作用，要對(duì)其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn)識(shí)，要了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，并分析試驗(yàn)結(jié)果。8．耐藥性及其形成機(jī)理抗菌藥物的耐藥性及其形成機(jī)理對(duì)于評(píng)價(jià)抗菌藥物有著極重要的價(jià)值，要對(duì)其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn)識(shí)，了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，要分析試驗(yàn)結(jié)果，包括是否已產(chǎn)生耐藥性、耐藥菌的具體種屬、耐藥機(jī)制、與同類藥物的交叉耐藥情況、對(duì)臨床療效的影響等等。9．協(xié)同、相加、拮抗和無關(guān)作用協(xié)同、相加、拮抗和無關(guān)作用對(duì)于分析抗菌藥物的聯(lián)合用藥及評(píng)價(jià)聯(lián)合用藥的毒性有重要價(jià)值，要對(duì)其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn)識(shí)，了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，并分析試驗(yàn)結(jié)果。10．細(xì)胞內(nèi)和亞細(xì)胞濃度對(duì)于某些抗菌藥物，測定其進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的程度或亞細(xì)胞濃度對(duì)設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案有益。當(dāng)目標(biāo)病原被吞噬但不被宿主防御機(jī)制殺滅時(shí)，這一信息有價(jià)值。要對(duì)其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn)識(shí)，了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，并分析試驗(yàn)結(jié)果。11．感染動(dòng)物模型合適的動(dòng)物模型試驗(yàn)結(jié)果與臨床療效相關(guān)性較好，并可以用于探索聯(lián)合治療的優(yōu)缺點(diǎn)、藥效學(xué)特點(diǎn)、藥物在感染部位的暴露情況、用藥的時(shí)間選擇、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)病原體的清除、細(xì)胞內(nèi)殺菌情況等等。要對(duì)于感染動(dòng)物、感染菌種及其來源、感染菌量、感染途徑、試驗(yàn)方法和數(shù)據(jù)收集及處理等體內(nèi)藥效學(xué)的具體試驗(yàn)情況有相應(yīng)的了解，并分析其結(jié)果。（三）其他相關(guān)要求要關(guān)注藥物臨床試驗(yàn)批件的審批結(jié)論，關(guān)注臨床試驗(yàn)用藥品質(zhì)量與非臨床8試驗(yàn)用藥品質(zhì)量以及上市后產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，要嚴(yán)格執(zhí)行《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的各項(xiàng)規(guī)定。感染性疾病治療有著明確的針對(duì)性，抗菌藥物臨床試驗(yàn)要特別保證患者的及時(shí)和有效治療，要具體問題具體處理，并必須獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。三、臨床試驗(yàn)基本要求抗菌藥物臨床試驗(yàn)遵循科學(xué)、個(gè)案處理原則，體現(xiàn)探索病種和劑量，回答安全性和有效性的相關(guān)問題，把握藥物特性、劑型、疾病狀態(tài)及人群差異，并在試驗(yàn)設(shè)計(jì)、藥物選擇、倫理考慮、指標(biāo)設(shè)定、時(shí)間點(diǎn)確定、結(jié)果關(guān)聯(lián)分析等各個(gè)方面體現(xiàn)抗菌藥物特點(diǎn)?？咕幬锱R床試驗(yàn)包含了一系列的試驗(yàn)項(xiàng)目，各個(gè)項(xiàng)目的目的和解決的問題可能不盡相同，其設(shè)計(jì)也需要根據(jù)具體的情況不斷進(jìn)行調(diào)整，各項(xiàng)試驗(yàn)常會(huì)交叉進(jìn)行。早期試驗(yàn)的規(guī)模較小，側(cè)重于探索病種、用藥劑量和用法，為后期大規(guī)模、目的性明確的臨床試驗(yàn)提供依據(jù)。后期試驗(yàn)側(cè)重于按照早期試驗(yàn)探索出的病種、給藥劑量和用法，確證對(duì)擬定適應(yīng)癥的有效性和安全性。本指導(dǎo)原則按照具體的試驗(yàn)項(xiàng)目來闡述，對(duì)于共性的問題盡可能提出一般原則。（一）耐受性試驗(yàn)1．目的及內(nèi)容耐受性試驗(yàn)是為了獲得藥物人體安全性的最基本信息，為后期的試驗(yàn)提供相對(duì)安全的劑量范圍。2．設(shè)計(jì)要求1）單劑耐受性試驗(yàn)（1）受試者耐受性試驗(yàn)的受試者一般應(yīng)為健康志愿者，男女各半。老年人、兒童、孕婦、哺乳期婦女一般不宜作為受試者。對(duì)于可能有特殊或其他毒性作用的藥物，或?qū)γ庖呦到y(tǒng)等有較強(qiáng)影響的藥物，可以根據(jù)藥物的具體情況，選擇適宜的志愿者。（2）劑量①最低劑量：最低劑量有多種方法獲得，一般是用于人的預(yù)期常規(guī)治療劑量的1/10。如果臨床前藥理毒理研究結(jié)果表明藥物是十分安全的，則最低劑量可為預(yù)期常規(guī)治療劑量的1/5?？梢愿鶕?jù)兩種敏感動(dòng)物的1/600LD50、兩種敏感動(dòng)物毒性劑量的1/60和兩種動(dòng)物的最小有效量（EDmin）的1/60等方法求出其最低劑量；也可以根據(jù)動(dòng)物“最大無毒性反應(yīng)劑量”（noobservedadverseeffectlevels,10NOAELS）計(jì)算而來，具體是由最適動(dòng)物的NOAEL計(jì)算人體等效劑量（humanequivalentdose,HED），除以安全因子(默認(rèn)值為10，但可根據(jù)藥物的具體特性有一些波動(dòng))，即可以得到人體最大推薦起始劑量（maximumrecommendedstartingdose,MRSD）。HED=NOAEL(mg/kg)×[動(dòng)物體重(kg)÷人體重(kg)]0.33在最終確定最低劑量時(shí)，應(yīng)注意比較各種方法所獲得的結(jié)果?；诎踩钥紤]，盡可能選擇較小的劑量作為最低劑量。②最大劑量：最大劑量的確定并無明確的規(guī)定，一般是根據(jù)藥理學(xué)和毒理學(xué)的研究結(jié)果，參考同類藥物的臨床最大耐受劑量而選擇一個(gè)預(yù)期劑量，一般為可逆性毒性劑量的1/10，并應(yīng)超過臨床預(yù)期治療劑量。當(dāng)試驗(yàn)至預(yù)先設(shè)定的最大劑量組仍無不良反應(yīng)時(shí)，可以終止試驗(yàn)。（3）分組在最小起始量至最大劑量之間設(shè)若干組，組間劑量根據(jù)藥物毒性大小和研究人員的經(jīng)驗(yàn)確定。對(duì)于毒性較小者可少設(shè)幾個(gè)組，對(duì)于作用較強(qiáng)、毒性較大者，則應(yīng)縮小劑距多設(shè)幾個(gè)組。一般情況下，至少設(shè)臵5個(gè)劑量組，每組至少6－8人，且各組中還應(yīng)另外包括至少2名受試者接受安慰劑，與試驗(yàn)藥進(jìn)行對(duì)照觀察。對(duì)于關(guān)鍵劑量組或可能產(chǎn)生毒性作用的劑量組，應(yīng)考慮增加接受安慰劑的受試者例數(shù)，甚至可以采取與試驗(yàn)藥物相同的例數(shù)。(4)試驗(yàn)原則耐受性試驗(yàn)必須在國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的國家藥品臨床研究機(jī)構(gòu)11（Ⅰ期）進(jìn)行。各劑量組按劑量由低向高遞增進(jìn)行，在前一劑量組給藥結(jié)束，臨床觀察及實(shí)驗(yàn)室檢查報(bào)告全部獲得結(jié)果后，如未顯示不能接受的不良反應(yīng)時(shí)，方可進(jìn)入下一劑量組試驗(yàn)。每名受試者只能接受一個(gè)劑量的試驗(yàn)，不得對(duì)同一受試者進(jìn)行劑量遞增試驗(yàn)或連續(xù)給藥，不得多個(gè)劑量組同時(shí)進(jìn)行。如在遞增至設(shè)定的最大劑量時(shí)無受試者、臨床試驗(yàn)研究者或者臨床不能接受的任何不良反應(yīng)發(fā)生，則可結(jié)束耐受性試驗(yàn)。如尚未達(dá)到設(shè)定的最大劑量時(shí)已出現(xiàn)不能接受的不良反應(yīng)時(shí)，則應(yīng)中止耐受性試驗(yàn)。此時(shí)，前一組劑量即為耐受劑量。單劑耐受性試驗(yàn)受試者一般不宜同時(shí)進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，但在確保試驗(yàn)結(jié)果不受影響及受試者的安全性的條件下，也可以同時(shí)進(jìn)行。（5）觀察指標(biāo)及觀察時(shí)間觀察指標(biāo)：每次給藥后應(yīng)觀察受試者的生命體征、臨床癥狀/體征，同時(shí)測定12導(dǎo)聯(lián)心電圖以及血、尿常規(guī)、肝、腎功能等生化檢驗(yàn)。此外，由于藥物藥理/毒理作用不同，尚需包括某些特殊實(shí)驗(yàn)室檢查與特殊檢查等，特別是針對(duì)不同動(dòng)物種屬的不同毒性表現(xiàn)以及動(dòng)物所不能表現(xiàn)的在人體可能產(chǎn)生的毒性而需要考慮的各種觀察指標(biāo)。如頭孢菌素應(yīng)增加與出、凝血試驗(yàn)有關(guān)的指標(biāo)。觀察時(shí)間：受試前1日觀察上述全部項(xiàng)目，受試后觀察時(shí)間根據(jù)給藥途徑而定，一般要求如下：口服或肌注給藥：根據(jù)藥物臨床前的藥理毒理及藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果、已有的試驗(yàn)結(jié)果和不同類別藥物的特點(diǎn)對(duì)各觀察指標(biāo)制訂各自的觀察時(shí)間，并說明依據(jù)。靜脈給藥：增加給藥結(jié)束時(shí)觀察臨床癥狀及體檢，其他同口服給藥。特殊指標(biāo)：根據(jù)具體情況確定其觀察時(shí)間，并需說明依據(jù)。當(dāng)出現(xiàn)不良反應(yīng)或?qū)嶒?yàn)室檢查等異常時(shí)，需追蹤至不良反應(yīng)消失以及實(shí)驗(yàn)室檢查等恢復(fù)正常為止。2）多劑耐受性試驗(yàn)在單劑耐受性試驗(yàn)結(jié)束并確認(rèn)受試者的安全性后，才可進(jìn)行多劑耐受性試驗(yàn)。多劑耐受性試驗(yàn)的受試者選擇、劑量確定、分組、試驗(yàn)原則、觀察指標(biāo)和觀察時(shí)間等可參照單劑耐受性試驗(yàn)的要求，但應(yīng)進(jìn)行必要的修改，并說明依