轉(zhuǎn)移性腎癌靶向治療現(xiàn)狀與進展課件整理整理

轉(zhuǎn)移性腎癌靶向治療現(xiàn)狀與進展6、黃金時代是在我們的前面，而不在我們的后面。7、心急吃不了熱湯圓。8、你可以很有個性，但某些時候請收斂。9、只為成功找方法，不為失敗找借口(蹩腳的工人總是說工具不好)。10、只要下定決心克服恐懼，便幾乎能克服任何恐懼。因為，請記住，除了在腦海中，恐懼無處藏身。--戴爾．卡耐基。轉(zhuǎn)移性腎癌靶向治療現(xiàn)狀與進展轉(zhuǎn)移性腎癌靶向治療現(xiàn)狀與進展6、黃金時代是在我們的前面，而不在我們的后面。7、心急吃不了熱湯圓。8、你可以很有個性，但某些時候請收斂。9、只為成功找方法，不為失敗找借口(蹩腳的工人總是說工具不好)。10、只要下定決心克服恐懼，便幾乎能克服任何恐懼。因為，請記住，除了在腦海中，恐懼無處藏身。--戴爾．卡耐基。轉(zhuǎn)移性腎癌

靶向治療現(xiàn)狀與進展2019AJCC腎癌分期轉(zhuǎn)移性腎癌靶向治療現(xiàn)狀與進展6、黃金時代是在我們的前面，而不1轉(zhuǎn)移性腎癌靶向治療現(xiàn)狀與進展課件整理整理2轉(zhuǎn)移性腎癌靶向治療現(xiàn)狀與進展課件整理整理3轉(zhuǎn)移性腎癌靶向治療現(xiàn)狀與進展課件整理整理4轉(zhuǎn)移性腎癌靶向治療現(xiàn)狀與進展課件整理整理5mRCC的藥物治療已進入了靶向治療的新時代1細胞因子時代靶向治療時代高劑量IL-2阿昔替尼2019依維莫司2019阿昔替尼依維莫司200919922019帕唑帕尼貝伐單抗聯(lián)合IFN-α2019舒尼替尼2019索拉非尼2019替西羅莫司舒尼替尼2019索拉非尼2019FDA批準的晚期腎癌治療藥物CFDA批準的晚期腎癌治療藥物1.JanowitzT,etal.SeminOncol.2019Aug;40(4):482-91.nivolumab2019卡博替尼2019mRCC的藥物治療已進入了靶向治療的新時代1細胞因子時代靶向6各種靶向藥物的靶點RiniBIandSmallEJ.JClinOncol2019;23:1028–1043,adaptedwithpermission.DuensingA,etal.CancerInvest2019;22:106?116;MarmorMD,etal.IntJRadOncolBiolPhys2019;58:903?913.VEGFR=血管內(nèi)皮生長因子受體PDGFR=血小板衍生生長因子受體KIT=干細胞因子受體腫瘤細胞膜VEGFRP13KAKTmTORVEGFRRafMekRasErk腫瘤血管內(nèi)皮細胞基膜PDGFRPPPPKITPDGFRPPPPPPPPPPPP內(nèi)皮細胞VEGF-A細胞核轉(zhuǎn)錄因子細胞黏附細胞增殖細胞凋亡細胞分化新生血管形成PPPP索坦索坦貝伐單抗替西羅莫司索拉非尼索拉非尼帕唑帊尼各種靶向藥物的靶點RiniBIandSmallEJ.7各種靶向藥物的靶點抗血管生成主要靶點抗細胞增殖主要靶點VEGFVEGFRPDGFRRafmTORKITFLT-3CSF-1R

索拉非尼XXXXX索坦XXXXX替西羅莫司X貝伐單抗X帕唑帊尼XXX阿昔替尼X各種靶向藥物的靶點抗血管生成主要靶點抗細胞增殖主要靶點VEG8索拉非尼（多吉美）多靶點激酶抑制劑雙重抗腫瘤作用：抑制腫瘤細胞增殖

抗血管生成規(guī)格：0.2g*60片價格：25000元/盒索拉非尼（多吉美）多靶點激酶抑制劑9不可切除/轉(zhuǎn)移性RCC標準治療失敗MSKCC風(fēng)險評分低/中危PS評分0/1分Sorafenib組n=451Placebo組n=452觀察觀察索拉非尼TARGETs臨床試驗III期隨機雙盲安慰劑對照的，國際多中心臨床試驗（19國117中心）主要終點：總生存OS；次要終點：無進展生存PFSNEnglJMed2019;356:125-34JClinOncol,200927:3312-3318持續(xù)口服索拉非尼或安慰劑400mg每日兩次不可切除/轉(zhuǎn)移性RCCSorafenib組Placebo組10總生存和無進展生存的Kaplan–Meier曲線到05年1月截止，索拉非尼組比安慰劑組的中位PFS為5.5月比2.8月（HR0.44,95%CI:0.35-0.55,P<0.01）05年5月首次OS中期分析顯示同安慰劑比，索拉非尼減少了死亡風(fēng)險，（HR0.72,95%CI:0.54-0.94,P＝0.02），盡管此生存受益按O’Brien–Fleming域值而言未達統(tǒng)計學(xué)差異，OSPFSNEnglJMed2019;356:125-34總生存和無進展生存的Kaplan–Meier曲線到05年111NEnglJMed2019;356:125-34腹瀉、皮疹、疲乏和手足皮膚反應(yīng)是索拉非尼最常見的不良反應(yīng)高血壓，心肌缺血為少見的嚴重不良反應(yīng)，在索拉非尼組較安慰劑組為多(心肌缺血或心梗發(fā)生率索拉非尼比安慰劑為3％vs<1％，P＝0.01)。NEnglJMed2019;356:125-34腹瀉122009年，JCO更新的TARGET試驗最終OS和PFS結(jié)果JClinOncol,200927:3312-3318最終結(jié)果顯示索拉非尼組患者同安慰劑組生存相當(dāng)，分別為17.8和15.2月，HR

0.88;P＝.146，然而，若將安慰劑組治療失敗交叉到索拉非尼組的患者的生存時間censor，則差異具有顯著性。（17.8v14.3月;HR

0.78;P＝.029）安慰劑組患者基線VEGF水平同ECOG評分(P<.0001)、MSKCC分級(P<0.0001)相關(guān)，亦同PFS和OS相關(guān)，單因素分析(PFS,P=0.0013;OS,P=.0009)，多元分析(PFS,P=.0231;OS,P=.0416)索拉非尼治療組，多元分析顯示基線VEGF水平同短OS相關(guān)(P=.0145)，無論高VEGF組(P<.01)還是低VEGF組(P<0.01)都能從索拉非尼治療中獲益。ITT人群的最終OS分析安慰劑組censor后ITT人群的OS分析安慰劑組患者按基線VEGF水平分層PFS分析基線低VEGF患者的PFS

≤131pg/mL基線高VEGF患者的PFS

＞

131pg/mL2009年，JCO更新的TARGET試驗最終OS和PFS結(jié)果13因此，索拉非尼被NCCN委員會作為1類證據(jù)推薦用于細胞因子失敗后的二線治療，先前TKI治療的二線治療為2A類證據(jù)。因此，索拉非尼被NCCN委員會作為1類證據(jù)推薦用于細胞因子失14索拉非尼對比干擾素-a治療轉(zhuǎn)移性腎癌的Ⅱ期臨床試驗不可切除/轉(zhuǎn)移性腎透明細胞癌既往未經(jīng)治療MSKCC風(fēng)險評分不限PS評分0/1分Sorafenib

400mgbid

Sorafenib400mgbidPDPDSorafenib600mgbidIFN-a1:1隨機分組索拉非尼對比干擾素-a治療轉(zhuǎn)移性腎癌的Ⅱ期臨床試驗不可切除/15兩組治療的PFS比較兩組治療的PFS比較16轉(zhuǎn)移性腎癌靶向治療現(xiàn)狀與進展課件整理整理17因此，NCCN委員會推薦索拉非尼作為一線治療用于部分復(fù)發(fā)或無法手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移性腎癌（透明細胞為主型），證據(jù)水平2A。因此，NCCN委員會推薦索拉非尼作為一線治療用于部分復(fù)發(fā)或無18舒尼替尼（索坦）多靶點激酶抑制劑雙重抗腫瘤作用：抑制腫瘤細胞增殖

抗血管生成規(guī)格：12.5mg*28粒價格：13000元/盒舒尼替尼（索坦）多靶點激酶抑制劑19該項開放、單臂，多中心臨床試驗，為確認索坦作為二線治療腎透明細胞癌的效果入組時間為04年2月到11月，共入106例任一細胞因子治療失敗的轉(zhuǎn)移性透明細胞RCC隨訪到患者進展，不能耐受的毒性或撤消知情同意索坦使用：采用每日口服索坦50mg，連續(xù)4周，休息2周的6周方案試驗的主要終點為PFS和安全性，治療有效與否由獨立的第三方影像試驗中心和負責(zé)治療的研究者進行索坦治療轉(zhuǎn)移性腎癌的研究JAMA,2019;295(21):2516-2524該項開放、單臂，多中心臨床試驗，為確認索坦作為二線治療腎透明20患者的特征、治療的療效JAMA,2019;295(21):2516-2524表2.治療基線時患者的特征共106例患者接受了索坦治療，并進行了安全性評價，105人能行療效分析獨立第三方評價結(jié)果36例達PR，客觀有效率為34％（95％CI25%-44%）表3.索坦治療的最佳療效患者的特征、治療的療效JAMA,2019;295(21):21最常見的治療相關(guān)的毒副作用及實驗室異常JAMA,2019;295(21):2516-2524最常見的副作用是：

疲勞30例（28％）

腹瀉21例（20％）最常見的實驗室檢查異常：中性粒細胞下降45(42%)

血脂升高30(28%)

貧血27(26%)最常見的治療相關(guān)的毒副作用及實驗室異常JAMA,2019;22結(jié)論該試驗證實了索坦單藥二線治療細胞因子失敗的轉(zhuǎn)移性透明細胞腎癌的療效，及并證實該治療的毒性能被較好的處理。結(jié)論該試驗證實了索坦單藥二線治療細胞因子失敗的轉(zhuǎn)移性透明細胞23因此，舒尼替尼被NCCN委員會作為1類證據(jù)推薦用于細胞因子失敗后的二線治療，先前TKI治療的二線治療為2A類證據(jù)。因此，舒尼替尼被NCCN委員會作為1類證據(jù)推薦用于細胞因子失24舒尼替尼與干擾素α對照一線治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的Ⅲ期臨床研究舒尼替尼與干擾素α對照一線治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的Ⅲ期臨床研究25一項隨機對照的III期臨床試驗，自04年8月到05年10月入組750例患者目的是為證明一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌時，索坦較IFN-α在無進展生存方面有優(yōu)勢該研究07年先發(fā)表于NEJM，09年在JCO發(fā)表了更新的一些結(jié)果轉(zhuǎn)移性腎癌患者750例sunitinib組n=375IFN-α組n=375觀察觀察索坦同IFN-α治療轉(zhuǎn)移性腎癌的比較NEnglJMed2019;356:115-24JClinOncol27:3312-3318.sunitinib50mg口服一日一次，連續(xù)4周，休2周IFN-α9MU皮下注射每周3次

一項隨機對照的III期臨床試驗，自04年8月到05年10月入26NEnglJMed2019;356:115-24兩組治療的有效率及PFS結(jié)果中位的PFS索坦組為11月，IFN-α組為5月(P<.001)客觀有效率索坦組為47%，IFN-α組為12%(P<

.001)JClinOncol27:3312-3318.NEnglJMed2019;356:115-24兩組27兩組治療的總生存曲線比較JClinOncol27:3312-3318.中位總生存以索坦組優(yōu)于IFN-α組，(26.4v21.8月，HR=0.821;95%CI,0.673to1.001;P=.051)兩組治療的總生存曲線比較JClinOncol27:3328JClinOncol27:3312-3318.對已知的預(yù)后因子及不同風(fēng)險組的分析顯示在任何組中，索坦都顯示出了生存的受益JClinOncol27:3312-3318.對已知的29結(jié)論一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌，索坦較IFN-α有更長的總生存、更高的有效率和更長無進展生存時間（PFS）?？偵娴奶岣叱浞肿C實了靶向治療改善了腎癌患者的預(yù)后。NEnglJMed2019;356:115-24JClinOncol27:3312-3318結(jié)論一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌，索坦較IFN-α有更長的總生存、更高30因此舒尼替尼被全球兩大指南（NCCN/EAU）推薦為轉(zhuǎn)移性腎細胞癌（透明細胞為主型）的一線治療方案。因此舒尼替尼被全球兩大指南（NCCN/EAU）推薦為轉(zhuǎn)移性腎31替西羅莫司（Temsirolimus）MTOR抑制劑替西羅莫司（Temsirolimus）MTOR抑制劑32轉(zhuǎn)移性腎癌靶向治療現(xiàn)狀與進展課件整理整理33Temsirolimus,IFN-α,或兩者聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性腎癌本試驗?zāi)康臑楸容^Temsirolimus,IFN-α以及聯(lián)合兩者治療對具有不良預(yù)后因子的轉(zhuǎn)移性腎癌患者總生存的影響自03年7月到05年4月，入組626例患者主要研究終點為總生存，次要終點為PFS，有效率，臨床受益率NEnglJMed2019;356:2271-81.不良預(yù)后轉(zhuǎn)移性腎癌患者626例Temsirolimus組n=209Temsirolimus+IFN-α組n=210觀察觀察IFN-α組n=207觀察Temsirolimus,IFN-α,或兩者聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性34三組治療的中位OSNEnglJMed2019;356:2271-81.三組治療的中位OSNEnglJMed2019;35635患者死亡風(fēng)險比的亞組分析HR及95%可信區(qū)間按各亞組顯示NEnglJMed2019;356:2271-81.圖中可以發(fā)現(xiàn)，除了在不同年齡和不同KPS人群，都顯示temsirolimus單藥延長OS其他組織型RCC患者獲益優(yōu)于透明細胞型患者，可能因為在非透明細胞型RCC中細胞因子活性較差

患者死亡風(fēng)險比的亞組分析NEnglJMed2019;36小結(jié)同IFN相比，temsirolimus提高了具有不良預(yù)后轉(zhuǎn)移性腎癌患者的總生存Temsirolimus聯(lián)合IFN并不改善總生存。原因可能是該組患者的3/4度的不良反應(yīng)數(shù)最多，因此，治療的延期和減量也更多。（聯(lián)合組Temsirolimus的劑量強度為10.9mg/Week，而單藥組為23.1mg/Week）正是這項試驗，F(xiàn)DA于07年6月批準了Temsirolimus一線治療晚期腎癌。NEnglJMed2019;356:2271-81.小結(jié)同IFN相比，temsirolimus提高了具有不良預(yù)37依維莫司Everolimus(飛尼妥)MTOR抑制劑規(guī)格：5mg*30片/盒2.5mg*30片/盒價格：7500元/盒4400元/盒依維莫司Everolimus(飛尼妥)MTOR抑制劑38該試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗，入組患者為經(jīng)VEGF靶向治療進展的轉(zhuǎn)移性腎癌病人主要研究終點為PFS(由獨立的中心進行RECIST評價)，次要終點包括安全性，ORR，OS，生活質(zhì)量等轉(zhuǎn)移性腎癌患者410例Everolimus組n=272Placebo組n=138觀察觀察Lancet2019;372:449–56按2：1比例隨機到接受Everolimus10mg每日1次治療組或安慰劑組，兩組均還給予最佳支持治療Everolimus治療轉(zhuǎn)移性腎癌的研究：一項隨機雙盲安慰劑對照的III期臨床試驗該試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗，入組患39兩組治療效果比較圖2:兩組PFS的Kaplan-Meier曲線Lancet2019;372:449–56Everolimus組中位PFS4.0月[95%CI3.7–5.5]比安慰劑組1.9月[1.8–1.9]

兩組治療效果比較圖2:兩組PFS的Kaplan-Meie40PFS的亞組分析圖3.PFS的亞組分析（獨立的評價中心分析結(jié)果）pvaluesforsubgroupanalysesbasedonunstratifiedlog-ranktest對預(yù)設(shè)亞組的分析（MSKCC不同分級患者，之前接受的VEGF受體抑制劑數(shù)目，年齡，性別，患者所在地區(qū)）顯示各組均能從Everolimus治療中受益PFS的亞組分析圖3.PFS的亞組分析（獨立的評價中心分析41兩治療組的總生存圖4:總生存的Kaplan-Meier曲線在進行分析的時候，中位總生存在Everolimus組還未得出，而安慰劑組為8.8月(95%CI7·9–尚未得出)。兩治療組的總生存圖4:總生存的Kaplan-Meier42兩組不良反應(yīng)和實驗室異常的比較最常見的不良反應(yīng)為：胃炎(107[40%]例比11[8%])皮疹(66[25%]比6[4%])疲勞(53[20%]比22[16%])這些不良反應(yīng)大部分僅輕到中度各種程度的肺炎，everolimus組有22(8%)例，其中8例達到3度。兩組不良反應(yīng)和實驗室異常的比較最常見的不良反應(yīng)為：43結(jié)論同安慰劑相比，采用everolimus治療其他靶向治療進展的轉(zhuǎn)移性腎癌患者，能顯著延長患者的PFS。09年3月30日，美國FDA批準了Afinitor(everolimus，RAD001)用于一線治療失敗的腎癌Lancet2019;372:449–56結(jié)論同安慰劑相比，采用everolimus治療其他靶向治療進44轉(zhuǎn)移性腎癌靶向治療現(xiàn)狀與進展課件整理整理45貝伐單抗（安維?。┛寡苌傻膯慰寺】贵w規(guī)格：400mg/16ml100mg/4ml價格：5000元/瓶1300元/瓶貝伐單抗（安維?。┛寡苌傻膯慰寺】贵w46貝伐單抗聯(lián)合干擾素α對比干擾素α聯(lián)合安慰劑

一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌的Ⅲ期臨床研究（AVOREN）貝伐單抗聯(lián)合干擾素α對比干擾素α聯(lián)合安慰劑

一線治療轉(zhuǎn)移性腎47研究設(shè)計轉(zhuǎn)移性腎癌患者貝伐單抗+IFN-α(n=327)IFN-a+安慰劑(n=322）觀察觀察1:1隨機分組III期隨機雙盲安慰劑對照的，國際多中心臨床試驗（18國101中心）主要終點：總生存OS；次要終點：無進展生存PFS、客觀緩解率ORR研究設(shè)計轉(zhuǎn)移性腎癌患者貝伐單抗+IFN-αIFN-a+48兩組治療的有效率和PFS中位的PFS貝伐組為10.2月，IFN-α組為5.4月(P<.001)客觀有效率貝伐組為31%，IFN-α組為13%(P<

.001)Lancet,2019;370:2103-11

兩組治療的有效率和PFS中位的PFS貝伐組為10.2月，I49兩組治療的OS貝伐組與IFN-α組的OS無顯著差別JClinOncol28:2144-2150兩組治療的OS貝伐組與IFN-α組的OS無顯著差別JCli50因此，貝伐單抗尼被NCCN委員會作為1類證據(jù)推薦用于復(fù)發(fā)或無法手術(shù)切除的Ⅳ期腎癌（透明細胞為主型）的一線治療。因此，貝伐單抗尼被NCCN委員會作為1類證據(jù)推薦用于復(fù)發(fā)或無51帕唑帕尼多靶點激酶抑制劑雙重抗腫瘤作用：

抗血管生成抑制腫瘤細胞增殖規(guī)格：0.2g*30片價格：2500元/盒帕唑帕尼多靶點激酶抑制劑52帕唑帕尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌的Ⅲ期臨床研究（VEG105192）帕唑帕尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌的Ⅲ期臨床研究（VEG105192）53研究設(shè)計轉(zhuǎn)移性腎癌患者帕唑帕尼組(n=290)安慰劑組(n=145）觀察觀察2:1隨機分組III期隨機雙盲安慰劑對照的，國際多中心臨床試驗入組患者為未經(jīng)治療或細胞因子治療失敗的轉(zhuǎn)移性腎癌患者主要終點：無進展生存PFS；次要終點：總生存OS、客觀緩解率ORR研究設(shè)計轉(zhuǎn)移性腎癌患者帕唑帕尼組安慰劑組觀察觀察2:1隨機分54研究結(jié)果研究結(jié)果55研究結(jié)果研究結(jié)果56AL最常見的不良反應(yīng)為：腹瀉

[52%]高血壓[40%]頭發(fā)顏色改變[38%]惡心[26%]厭食[22%]嘔吐[21%]這些不良反應(yīng)大部分僅輕到中度值得注意的是3級以上的肝毒性，表現(xiàn)為ALT和AST升高。AL最常見的不良反應(yīng)為：57因此，帕唑替尼被NCCN委員會作為1類證據(jù)推薦用于復(fù)發(fā)或無法手術(shù)切除的Ⅳ期腎癌（透明細胞為主型）的一線治療。同時，帕唑替尼被NCCN委員會作為1類證據(jù)推薦用于細胞因子失敗后的二線治療，先前TKI治療的二線治療為2A類證據(jù)。因此，帕唑替尼被NCCN委員會作為1類證據(jù)推薦用于復(fù)發(fā)或無法58阿昔替尼（英立達）抗血管生成抑制劑規(guī)格：1mg（5mg）*14片/盒1mg（5mg）*28片/盒1mg（5mg）*56片/盒價格：阿昔替尼（英立達）抗血管生成抑制劑59阿昔替尼對比索拉非尼二線治療轉(zhuǎn)移性腎癌的Ⅲ期臨床研究（AXIS）阿昔替尼對比索拉非尼二線治療轉(zhuǎn)移性腎癌的Ⅲ期臨床研究（AXI60研究設(shè)計轉(zhuǎn)移性腎癌患者阿昔替尼5mgbidpo(n=361)索拉非尼400mgbidpo(n=362）觀察觀察1:1隨機分組III期隨機雙盲安慰劑對照的，國際多中心臨床試驗（22國家175中心）入組患者為一線治療（舒尼替尼、貝伐單抗+干擾素、替西羅莫司、細胞因子）失敗的轉(zhuǎn)移性腎癌患者主要終點：無進展生存PFS；次要終點：總生存OS、客觀緩解率ORR研究設(shè)計轉(zhuǎn)移性腎癌患者阿昔替尼索拉非尼觀察觀察1:1隨機61研究結(jié)果研究結(jié)果62研究結(jié)果研究結(jié)果63研究結(jié)果阿昔替尼組與索拉非尼組的OS無顯著差別研究結(jié)果阿昔替尼組與索拉非尼組的OS無顯著差別64最常見的不良反應(yīng)為：腹瀉

[55%]高血壓[40%]乏力[39%]厭食[34%]惡心[32%]這些不良反應(yīng)大部分僅輕到中度最常見的不良反應(yīng)為：65因此，阿昔替尼被NCCN委員會作為1類證據(jù)推薦用于晚期腎癌的二線治療。因此，阿昔替尼被NCCN委員會作為1類證據(jù)推薦用于晚期腎癌的66阿昔替尼對比索拉非尼一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌的Ⅲ期臨床研究阿昔替尼對比索拉非尼一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌的Ⅲ期臨床研究67國際多中心III期臨床試驗結(jié)果：舒尼替尼客觀緩解率為47%，中位PFS為11個月，中位OS為26.4個月，均優(yōu)于對照組干擾素治療MotzerRJ,

etal.NEnglJMed.

2019MotzerRJ,

etal.JClinOncol.

2009舒尼替尼的療效數(shù)據(jù)仍未被超越國際多中心III期臨床試驗結(jié)果：MotzerRJ,

et68謝謝你的閱讀知識就是財富豐富你的人生71、既然我已經(jīng)踏上這條道路，那么，任何東西都不應(yīng)妨礙我沿著這條路走下去?！档?/p>

72、家庭成為快樂的種子在外也不致成為障礙物但在旅行之際卻是夜間的伴侶?！魅_

73、堅持意志偉大的事業(yè)需要始終不渝的精神?！鼱柼?/p>

74、路漫漫其修道遠，吾將上下而求索。——屈原

75、內(nèi)外相應(yīng)，言行相稱?！n非謝謝你的閱讀知識就是財富71、既然我已經(jīng)踏上這條道路，那么，69轉(zhuǎn)移性腎癌靶向治療現(xiàn)狀與進展6、黃金時代是在我們的前面，而不在我們的后面。7、心急吃不了熱湯圓。8、你可以很有個性，但某些時候請收斂。9、只為成功找方法，不為失敗找借口(蹩腳的工人總是說工具不好)。10、只要下定決心克服恐懼，便幾乎能克服任何恐懼。因為，請記住，除了在腦海中，恐懼無處藏身。--戴爾．卡耐基。轉(zhuǎn)移性腎癌靶向治療現(xiàn)狀與進展轉(zhuǎn)移性腎癌靶向治療現(xiàn)狀與進展6、黃金時代是在我們的前面，而不在我們的后面。7、心急吃不了熱湯圓。8、你可以很有個性，但某些時候請收斂。9、只為成功找方法，不為失敗找借口(蹩腳的工人總是說工具不好)。10、只要下定決心克服恐懼，便幾乎能克服任何恐懼。因為，請記住，除了在腦海中，恐懼無處藏身。--戴爾．卡耐基。轉(zhuǎn)移性腎癌

靶向治療現(xiàn)狀與進展2019AJCC腎癌分期轉(zhuǎn)移性腎癌靶向治療現(xiàn)狀與進展6、黃金時代是在我們的前面，而不70轉(zhuǎn)移性腎癌靶向治療現(xiàn)狀與進展課件整理整理71轉(zhuǎn)移性腎癌靶向治療現(xiàn)狀與進展課件整理整理72轉(zhuǎn)移性腎癌靶向治療現(xiàn)狀與進展課件整理整理73轉(zhuǎn)移性腎癌靶向治療現(xiàn)狀與進展課件整理整理74mRCC的藥物治療已進入了靶向治療的新時代1細胞因子時代靶向治療時代高劑量IL-2阿昔替尼2019依維莫司2019阿昔替尼依維莫司200919922019帕唑帕尼貝伐單抗聯(lián)合IFN-α2019舒尼替尼2019索拉非尼2019替西羅莫司舒尼替尼2019索拉非尼2019FDA批準的晚期腎癌治療藥物CFDA批準的晚期腎癌治療藥物1.JanowitzT,etal.SeminOncol.2019Aug;40(4):482-91.nivolumab2019卡博替尼2019mRCC的藥物治療已進入了靶向治療的新時代1細胞因子時代靶向75各種靶向藥物的靶點RiniBIandSmallEJ.JClinOncol2019;23:1028–1043,adaptedwithpermission.DuensingA,etal.CancerInvest2019;22:106?116;MarmorMD,etal.IntJRadOncolBiolPhys2019;58:903?913.VEGFR=血管內(nèi)皮生長因子受體PDGFR=血小板衍生生長因子受體KIT=干細胞因子受體腫瘤細胞膜VEGFRP13KAKTmTORVEGFRRafMekRasErk腫瘤血管內(nèi)皮細胞基膜PDGFRPPPPKITPDGFRPPPPPPPPPPPP內(nèi)皮細胞VEGF-A細胞核轉(zhuǎn)錄因子細胞黏附細胞增殖細胞凋亡細胞分化新生血管形成PPPP索坦索坦貝伐單抗替西羅莫司索拉非尼索拉非尼帕唑帊尼各種靶向藥物的靶點RiniBIandSmallEJ.76各種靶向藥物的靶點抗血管生成主要靶點抗細胞增殖主要靶點VEGFVEGFRPDGFRRafmTORKITFLT-3CSF-1R

索拉非尼XXXXX索坦XXXXX替西羅莫司X貝伐單抗X帕唑帊尼XXX阿昔替尼X各種靶向藥物的靶點抗血管生成主要靶點抗細胞增殖主要靶點VEG77索拉非尼（多吉美）多靶點激酶抑制劑雙重抗腫瘤作用：抑制腫瘤細胞增殖

抗血管生成規(guī)格：0.2g*60片價格：25000元/盒索拉非尼（多吉美）多靶點激酶抑制劑78不可切除/轉(zhuǎn)移性RCC標準治療失敗MSKCC風(fēng)險評分低/中危PS評分0/1分Sorafenib組n=451Placebo組n=452觀察觀察索拉非尼TARGETs臨床試驗III期隨機雙盲安慰劑對照的，國際多中心臨床試驗（19國117中心）主要終點：總生存OS；次要終點：無進展生存PFSNEnglJMed2019;356:125-34JClinOncol,200927:3312-3318持續(xù)口服索拉非尼或安慰劑400mg每日兩次不可切除/轉(zhuǎn)移性RCCSorafenib組Placebo組79總生存和無進展生存的Kaplan–Meier曲線到05年1月截止，索拉非尼組比安慰劑組的中位PFS為5.5月比2.8月（HR0.44,95%CI:0.35-0.55,P<0.01）05年5月首次OS中期分析顯示同安慰劑比，索拉非尼減少了死亡風(fēng)險，（HR0.72,95%CI:0.54-0.94,P＝0.02），盡管此生存受益按O’Brien–Fleming域值而言未達統(tǒng)計學(xué)差異，OSPFSNEnglJMed2019;356:125-34總生存和無進展生存的Kaplan–Meier曲線到05年180NEnglJMed2019;356:125-34腹瀉、皮疹、疲乏和手足皮膚反應(yīng)是索拉非尼最常見的不良反應(yīng)高血壓，心肌缺血為少見的嚴重不良反應(yīng)，在索拉非尼組較安慰劑組為多(心肌缺血或心梗發(fā)生率索拉非尼比安慰劑為3％vs<1％，P＝0.01)。NEnglJMed2019;356:125-34腹瀉812009年，JCO更新的TARGET試驗最終OS和PFS結(jié)果JClinOncol,200927:3312-3318最終結(jié)果顯示索拉非尼組患者同安慰劑組生存相當(dāng)，分別為17.8和15.2月，HR

0.88;P＝.146，然而，若將安慰劑組治療失敗交叉到索拉非尼組的患者的生存時間censor，則差異具有顯著性。（17.8v14.3月;HR

0.78;P＝.029）安慰劑組患者基線VEGF水平同ECOG評分(P<.0001)、MSKCC分級(P<0.0001)相關(guān)，亦同PFS和OS相關(guān)，單因素分析(PFS,P=0.0013;OS,P=.0009)，多元分析(PFS,P=.0231;OS,P=.0416)索拉非尼治療組，多元分析顯示基線VEGF水平同短OS相關(guān)(P=.0145)，無論高VEGF組(P<.01)還是低VEGF組(P<0.01)都能從索拉非尼治療中獲益。ITT人群的最終OS分析安慰劑組censor后ITT人群的OS分析安慰劑組患者按基線VEGF水平分層PFS分析基線低VEGF患者的PFS

≤131pg/mL基線高VEGF患者的PFS

＞

131pg/mL2009年，JCO更新的TARGET試驗最終OS和PFS結(jié)果82因此，索拉非尼被NCCN委員會作為1類證據(jù)推薦用于細胞因子失敗后的二線治療，先前TKI治療的二線治療為2A類證據(jù)。因此，索拉非尼被NCCN委員會作為1類證據(jù)推薦用于細胞因子失83索拉非尼對比干擾素-a治療轉(zhuǎn)移性腎癌的Ⅱ期臨床試驗不可切除/轉(zhuǎn)移性腎透明細胞癌既往未經(jīng)治療MSKCC風(fēng)險評分不限PS評分0/1分Sorafenib

400mgbid

Sorafenib400mgbidPDPDSorafenib600mgbidIFN-a1:1隨機分組索拉非尼對比干擾素-a治療轉(zhuǎn)移性腎癌的Ⅱ期臨床試驗不可切除/84兩組治療的PFS比較兩組治療的PFS比較85轉(zhuǎn)移性腎癌靶向治療現(xiàn)狀與進展課件整理整理86因此，NCCN委員會推薦索拉非尼作為一線治療用于部分復(fù)發(fā)或無法手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移性腎癌（透明細胞為主型），證據(jù)水平2A。因此，NCCN委員會推薦索拉非尼作為一線治療用于部分復(fù)發(fā)或無87舒尼替尼（索坦）多靶點激酶抑制劑雙重抗腫瘤作用：抑制腫瘤細胞增殖

抗血管生成規(guī)格：12.5mg*28粒價格：13000元/盒舒尼替尼（索坦）多靶點激酶抑制劑88該項開放、單臂，多中心臨床試驗，為確認索坦作為二線治療腎透明細胞癌的效果入組時間為04年2月到11月，共入106例任一細胞因子治療失敗的轉(zhuǎn)移性透明細胞RCC隨訪到患者進展，不能耐受的毒性或撤消知情同意索坦使用：采用每日口服索坦50mg，連續(xù)4周，休息2周的6周方案試驗的主要終點為PFS和安全性，治療有效與否由獨立的第三方影像試驗中心和負責(zé)治療的研究者進行索坦治療轉(zhuǎn)移性腎癌的研究JAMA,2019;295(21):2516-2524該項開放、單臂，多中心臨床試驗，為確認索坦作為二線治療腎透明89患者的特征、治療的療效JAMA,2019;295(21):2516-2524表2.治療基線時患者的特征共106例患者接受了索坦治療，并進行了安全性評價，105人能行療效分析獨立第三方評價結(jié)果36例達PR，客觀有效率為34％（95％CI25%-44%）表3.索坦治療的最佳療效患者的特征、治療的療效JAMA,2019;295(21):90最常見的治療相關(guān)的毒副作用及實驗室異常JAMA,2019;295(21):2516-2524最常見的副作用是：

疲勞30例（28％）

腹瀉21例（20％）最常見的實驗室檢查異常：中性粒細胞下降45(42%)

血脂升高30(28%)

貧血27(26%)最常見的治療相關(guān)的毒副作用及實驗室異常JAMA,2019;91結(jié)論該試驗證實了索坦單藥二線治療細胞因子失敗的轉(zhuǎn)移性透明細胞腎癌的療效，及并證實該治療的毒性能被較好的處理。結(jié)論該試驗證實了索坦單藥二線治療細胞因子失敗的轉(zhuǎn)移性透明細胞92因此，舒尼替尼被NCCN委員會作為1類證據(jù)推薦用于細胞因子失敗后的二線治療，先前TKI治療的二線治療為2A類證據(jù)。因此，舒尼替尼被NCCN委員會作為1類證據(jù)推薦用于細胞因子失93舒尼替尼與干擾素α對照一線治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的Ⅲ期臨床研究舒尼替尼與干擾素α對照一線治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的Ⅲ期臨床研究94一項隨機對照的III期臨床試驗，自04年8月到05年10月入組750例患者目的是為證明一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌時，索坦較IFN-α在無進展生存方面有優(yōu)勢該研究07年先發(fā)表于NEJM，09年在JCO發(fā)表了更新的一些結(jié)果轉(zhuǎn)移性腎癌患者750例sunitinib組n=375IFN-α組n=375觀察觀察索坦同IFN-α治療轉(zhuǎn)移性腎癌的比較NEnglJMed2019;356:115-24JClinOncol27:3312-3318.sunitinib50mg口服一日一次，連續(xù)4周，休2周IFN-α9MU皮下注射每周3次

一項隨機對照的III期臨床試驗，自04年8月到05年10月入95NEnglJMed2019;356:115-24兩組治療的有效率及PFS結(jié)果中位的PFS索坦組為11月，IFN-α組為5月(P<.001)客觀有效率索坦組為47%，IFN-α組為12%(P<

.001)JClinOncol27:3312-3318.NEnglJMed2019;356:115-24兩組96兩組治療的總生存曲線比較JClinOncol27:3312-3318.中位總生存以索坦組優(yōu)于IFN-α組，(26.4v21.8月，HR=0.821;95%CI,0.673to1.001;P=.051)兩組治療的總生存曲線比較JClinOncol27:3397JClinOncol27:3312-3318.對已知的預(yù)后因子及不同風(fēng)險組的分析顯示在任何組中，索坦都顯示出了生存的受益JClinOncol27:3312-3318.對已知的98結(jié)論一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌，索坦較IFN-α有更長的總生存、更高的有效率和更長無進展生存時間（PFS）?？偵娴奶岣叱浞肿C實了靶向治療改善了腎癌患者的預(yù)后。NEnglJMed2019;356:115-24JClinOncol27:3312-3318結(jié)論一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌，索坦較IFN-α有更長的總生存、更高99因此舒尼替尼被全球兩大指南（NCCN/EAU）推薦為轉(zhuǎn)移性腎細胞癌（透明細胞為主型）的一線治療方案。因此舒尼替尼被全球兩大指南（NCCN/EAU）推薦為轉(zhuǎn)移性腎100替西羅莫司（Temsirolimus）MTOR抑制劑替西羅莫司（Temsirolimus）MTOR抑制劑101轉(zhuǎn)移性腎癌靶向治療現(xiàn)狀與進展課件整理整理102Temsirolimus,IFN-α,或兩者聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性腎癌本試驗?zāi)康臑楸容^Temsirolimus,IFN-α以及聯(lián)合兩者治療對具有不良預(yù)后因子的轉(zhuǎn)移性腎癌患者總生存的影響自03年7月到05年4月，入組626例患者主要研究終點為總生存，次要終點為PFS，有效率，臨床受益率NEnglJMed2019;356:2271-81.不良預(yù)后轉(zhuǎn)移性腎癌患者626例Temsirolimus組n=209Temsirolimus+IFN-α組n=210觀察觀察IFN-α組n=207觀察Temsirolimus,IFN-α,或兩者聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性103三組治療的中位OSNEnglJMed2019;356:2271-81.三組治療的中位OSNEnglJMed2019;356104患者死亡風(fēng)險比的亞組分析HR及95%可信區(qū)間按各亞組顯示NEnglJMed2019;356:2271-81.圖中可以發(fā)現(xiàn)，除了在不同年齡和不同KPS人群，都顯示temsirolimus單藥延長OS其他組織型RCC患者獲益優(yōu)于透明細胞型患者，可能因為在非透明細胞型RCC中細胞因子活性較差

患者死亡風(fēng)險比的亞組分析NEnglJMed2019;105小結(jié)同IFN相比，temsirolimus提高了具有不良預(yù)后轉(zhuǎn)移性腎癌患者的總生存Temsirolimus聯(lián)合IFN并不改善總生存。原因可能是該組患者的3/4度的不良反應(yīng)數(shù)最多，因此，治療的延期和減量也更多。（聯(lián)合組Temsirolimus的劑量強度為10.9mg/Week，而單藥組為23.1mg/Week）正是這項試驗，F(xiàn)DA于07年6月批準了Temsirolimus一線治療晚期腎癌。NEnglJMed2019;356:2271-81.小結(jié)同IFN相比，temsirolimus提高了具有不良預(yù)106依維莫司Everolimus(飛尼妥)MTOR抑制劑規(guī)格：5mg*30片/盒2.5mg*30片/盒價格：7500元/盒4400元/盒依維莫司Everolimus(飛尼妥)MTOR抑制劑107該試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗，入組患者為經(jīng)VEGF靶向治療進展的轉(zhuǎn)移性腎癌病人主要研究終點為PFS(由獨立的中心進行RECIST評價)，次要終點包括安全性，ORR，OS，生活質(zhì)量等轉(zhuǎn)移性腎癌患者410例Everolimus組n=272Placebo組n=138觀察觀察Lancet2019;372:449–56按2：1比例隨機到接受Everolimus10mg每日1次治療組或安慰劑組，兩組均還給予最佳支持治療Everolimus治療轉(zhuǎn)移性腎癌的研究：一項隨機雙盲安慰劑對照的III期臨床試驗該試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗，入組患108兩組治療效果比較圖2:兩組PFS的Kaplan-Meier曲線Lancet2019;372:449–56Everolimus組中位PFS4.0月[95%CI3.7–5.5]比安慰劑組1.9月[1.8–1.9]

兩組治療效果比較圖2:兩組PFS的Kaplan-Meie109PFS的亞組分析圖3.PFS的亞組分析（獨立的評價中心分析結(jié)果）pvaluesforsubgroupanalysesbasedonunstratifiedlog-ranktest對預(yù)設(shè)亞組的分析（MSKCC不同分級患者，之前接受的VEGF受體抑制劑數(shù)目，年齡，性別，患者所在地區(qū)）顯示各組均能從Everolimus治療中受益PFS的亞組分析圖3.PFS的亞組分析（獨立的評價中心分析110兩治療組的總生存圖4:總生存的Kaplan-Meier曲線在進行分析的時候，中位總生存在Everolimus組還未得出，而安慰劑組為8.8月(95%CI7·9–尚未得出)。兩治療組的總生存圖4:總生存的Kaplan-Meier111兩組不良反應(yīng)和實驗室異常的比較最常見的不良反應(yīng)為：胃炎(107[40%]例比11[8%])皮疹(66[25%]比6[4%])疲勞(53[20%]比22[16%])這些不良反應(yīng)大部分僅輕到中度各種程度的肺炎，everolimus組有22(8%)例，其中8例達到3度。兩組不良反應(yīng)和實驗室異常的比較最常見的不良反應(yīng)為：112結(jié)論同安慰劑相比，采用everolimus治療其他靶向治療進展的轉(zhuǎn)移性腎癌患者，能顯著延長患者的PFS。09年3月30日，美國FDA批準了Afinitor(everolimus，RAD001)用于一線治療失敗的腎癌Lancet2019;372:449–56結(jié)論同安慰劑相比，采用everolimus治療其他靶向治療進113轉(zhuǎn)移性腎癌靶向治療現(xiàn)狀與進展課件整理整理114貝伐單抗（安維?。┛寡苌傻膯慰寺】贵w規(guī)格：400mg/16ml100mg/4ml價格：5000元/瓶1300元/瓶貝伐單抗（安維汀）抗血管生成的單克隆抗體115貝伐單抗聯(lián)合干擾素α對比干擾素α聯(lián)合安慰劑

一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌的Ⅲ期臨床研究（AVOREN）貝伐單抗聯(lián)合干擾素α對比干擾素α聯(lián)合安慰劑

一線治療轉(zhuǎn)移性腎116研究設(shè)計轉(zhuǎn)移性腎癌患者貝伐單抗+IFN-α(n=327)IFN-a+安慰劑(n=322）觀察觀察1:1隨機分組III期隨機雙盲安慰劑對照的，國際多中心臨床試驗（18國101中心）主要終點：總生存OS；次要終點：無進展生存PFS、客觀緩解率ORR研究設(shè)計轉(zhuǎn)移性腎癌患者貝伐單抗+IFN-αIFN-a+117兩組治療的有效率和PFS中位的PFS貝伐組為10.2月，IFN-α組為5.4月(P<.001)客觀有效率貝伐組為31%，IFN-α組為13%(P<

.001)Lancet,2019;370:2103-11

兩組治療的有效率和PFS中位的PFS貝伐組為10.2月，I