原料藥的有機(jī)合成和純化

關(guān)于原料藥的有機(jī)合成和純化第一頁，共四十八頁，2022年，8月28日概述化學(xué)合成藥物一般由化學(xué)結(jié)構(gòu)比較簡單的化工原料經(jīng)過一系列化學(xué)合成和物理處理過程制得;或有已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和物理處理過程制得?；瘜W(xué)制藥工業(yè)是整個制藥工業(yè)的主體。2000年全世界醫(yī)藥產(chǎn)品銷售總額為3680億美元，其中化學(xué)合成藥物2810億美元，占76.4%。在全球排名前50位的暢銷藥中80%為化學(xué)合成藥物。第二頁，共四十八頁，2022年，8月28日化學(xué)制藥工業(yè)的特點：（1）品種多，更新快；（2）生產(chǎn)工藝復(fù)雜，原輔料多，而產(chǎn)量小；（3）質(zhì)量要求嚴(yán)格；（4）間歇式生產(chǎn)方式為主；（5）原輔材料和中間體易燃、易爆、有毒性；（6）“三廢”（廢渣、廢氣、廢液）多，且成份復(fù)雜，危害環(huán)境。第三頁，共四十八頁，2022年，8月28日制藥工藝要求原料易得、操作簡便、反應(yīng)時間短、收率高、產(chǎn)品純度好、“三廢”污染少?；瘜W(xué)合成藥的生產(chǎn)過程主要包括目標(biāo)產(chǎn)物的合成和分離純化兩個方面。第四頁，共四十八頁，2022年，8月28日1.目標(biāo)產(chǎn)物的合成目標(biāo)產(chǎn)物的合成應(yīng)具有較高的反應(yīng)選擇性、較少的副反應(yīng)、高收率以及合適的反應(yīng)時間。影響有機(jī)合成的一般影響因素有：配料比、反應(yīng)物的濃度和純度、加料次序、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度與壓力、溶劑、催化劑、酸堿度、攪拌狀況和設(shè)備情況等。這些因素都或多或少地影響產(chǎn)物的收率、質(zhì)量和反應(yīng)時間。第五頁，共四十八頁，2022年，8月28日1.1反應(yīng)物濃度一般來說，增加反應(yīng)物的濃度，有助于加快反應(yīng)速度。但有機(jī)反應(yīng)一般存在副反應(yīng)，有時增加反應(yīng)物濃度也加速了副反應(yīng)，所以因選擇合適的反應(yīng)物濃度。太高的反應(yīng)濃度，特別是固體在溶劑中的非均相反應(yīng)體系，可能影響反應(yīng)體系的黏度等性質(zhì)，從而影響反應(yīng)體系的傳質(zhì)傳熱效果和反應(yīng)速度；如果反應(yīng)本身放熱劇烈，則可能造成局部過熱，反應(yīng)不易控制或有明顯的副反應(yīng)。第六頁，共四十八頁，2022年，8月28日1.2反應(yīng)配料比對于可逆反應(yīng)，可采用增加反應(yīng)物之一的濃度，通常是將價格較低或易得的原料的投料量較理論值多加5%~20%不等，個別甚至達(dá)二三倍以上，或從反應(yīng)系統(tǒng)中不斷除去生成物之一以提高反應(yīng)速度和增加產(chǎn)物的收率。若反應(yīng)中有一反應(yīng)物不穩(wěn)定，則可增加其用量，以保證足夠的量參與主反應(yīng)。當(dāng)參與主、副反應(yīng)的反應(yīng)物不盡相同時，則可利用這一差異，通過增加某一反應(yīng)物的用量，增加主反應(yīng)的競爭能力。第七頁，共四十八頁，2022年，8月28日例：氟哌啶醇中間體4-對氯苯基-1，2，3，6-四氫吡啶可由對氯-α-甲基苯乙烯與甲醛、氯化銨作用生成中間體，再經(jīng)酸性重排制得。這里的副反應(yīng)之一是對氯-α-甲基苯乙烯單獨與甲醛反應(yīng)，生成1，3-二氧六環(huán)化合物。為了抑制此副反應(yīng)，可適當(dāng)增加氯化銨用量第八頁，共四十八頁，2022年，8月28日為了防止連續(xù)反應(yīng)（副反應(yīng)），有些反應(yīng)的配料比宜小于理論量，使反應(yīng)進(jìn)行到一定程度停止。不同的物料配比，可能導(dǎo)致不同的主副反應(yīng)量，從而生成不同的雜質(zhì)量。第九頁，共四十八頁，2022年，8月28日1.3投料順序與方式不同的投料順序，導(dǎo)致投料時間內(nèi)的物料配比不同，而有不同的反應(yīng)情況。迅速加入與滴加也導(dǎo)致投料時間內(nèi)的物料配比不同，而有不同的反應(yīng)情況。如果反應(yīng)劇烈，一般使其中一種原料采用滴加的方式。第十頁，共四十八頁，2022年，8月28日1.4溶劑溶劑可以幫助反應(yīng)散熱或傳熱，增加分子碰撞機(jī)會，加速反應(yīng)進(jìn)程。在離子型反應(yīng)中，溶劑對反應(yīng)影響常常很大。改變?nèi)軇┠芟鄳?yīng)地改變均相化學(xué)反應(yīng)的速率和級數(shù)。溶劑對反應(yīng)方向可施加決定性影響。溶劑不同，有時反應(yīng)產(chǎn)物中的順、反異構(gòu)體比例不同。一般來說極性溶劑有利于順式異構(gòu)體的形成，非極性溶劑有利于生成反式異構(gòu)體。不同的溶劑，可能有不同的反應(yīng)和副反應(yīng)。第十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日1.5反應(yīng)溫度溫度是增加反應(yīng)速度具有決定意義的因素，提高反應(yīng)溫度可以縮短反應(yīng)時間。溫度對副反應(yīng)的影響也很大，溫度升高或反應(yīng)時間延長常使反應(yīng)物、中間體或產(chǎn)物發(fā)生分解或發(fā)生更復(fù)雜的副反應(yīng)。不同的溫度有不同的主、副反應(yīng)比例，需選擇合適的反應(yīng)溫度，有時溫度高也會是得某一雜質(zhì)含量生成減少。第十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日1.6反應(yīng)壓力壓力對液相反應(yīng)影響不大，對氣相或氣液相反應(yīng)的平衡影響比較大。反應(yīng)物是氣體，在反應(yīng)過程中體積減小，加壓有利于反應(yīng)的完成。反應(yīng)物之一是氣體，該氣體在反應(yīng)時必須溶于溶劑中或吸附于催化劑上，加壓能增加該氣體在溶劑中或催化劑表面上的濃度而促使反應(yīng)的進(jìn)行。反應(yīng)在液相中進(jìn)行，所需的溫度超過了反應(yīng)物或溶劑的沸點，加壓可以提高反應(yīng)溫度，縮短反應(yīng)時間。第十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日1.7催化劑催化劑能改變反應(yīng)速度，提高反應(yīng)的選擇性，降低副反應(yīng)的速度，減少副產(chǎn)物，但不能改變化學(xué)平衡。催化劑有正催化劑和負(fù)催化劑，正催化劑加快反應(yīng)速度，負(fù)催化劑減慢反應(yīng)速度。負(fù)催化劑可用于降低反應(yīng)的劇烈程度或減慢副反應(yīng)的反應(yīng)速度。溫度對催化劑活性影響很大，先隨溫度的升高活性增大，達(dá)到最佳催化溫度后又開始降低。第十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日在催化劑的制備過程中或催化過程中往往加入某種少量物質(zhì)，能顯著提高催化劑的活性、穩(wěn)定性和選擇性，這種物質(zhì)稱為助催化劑。使用載體可使催化劑分散，增大有效面積，可以提高活性，節(jié)約用量，增加強(qiáng)度，提高使用壽命。對催化劑活性有抑制作用的物質(zhì)叫做毒化劑。有些催化劑對于毒物非常敏感，微量的毒化劑即可使催化劑活性減小甚至消失。毒化現(xiàn)象有時表現(xiàn)為催化劑的部分活性消失而呈現(xiàn)出選擇性催化作用。第十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日1.8酸堿性和酸堿催化酸堿是常用的催化劑。一般來說，酸堿性越強(qiáng)，催化作用也越強(qiáng)，副反應(yīng)也越多。有些物質(zhì)對酸堿性很敏感，應(yīng)在反應(yīng)體系中避免酸堿性。常用的酸性催化劑有無機(jī)酸、弱堿強(qiáng)酸鹽和有機(jī)酸。常用的堿性催化劑有金屬氫氧化物、金屬氧化物、弱酸強(qiáng)堿鹽類、有機(jī)堿、醇鹽、氨基鈉、有機(jī)金屬化合物。第十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日1.9攪拌攪拌是使兩個或兩個以上反應(yīng)物獲得密切接觸機(jī)會的重要措施。通過攪拌在一定程度內(nèi)加速了傳熱和傳質(zhì)，不僅可以加快反應(yīng)速度，縮短反應(yīng)時間，還可以避免或減少局部濃度過大或溫度過高引起的某些副反應(yīng)。攪拌對互不混合的液-液相反應(yīng)、液-固相反應(yīng)、固-固相反應(yīng)（熔融反應(yīng)）、固-液-氣三相反應(yīng)等特別重要。不同的反應(yīng)要求不同的攪拌器型式和速度，互不混合的液體反應(yīng)、反應(yīng)物或產(chǎn)物粘稠的反應(yīng)都需要比較劇烈的攪拌。第十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日槳式攪拌器比較適用于液-液互溶系統(tǒng)的混合或可溶性固體的溶解?？蚴交蝈^式攪拌器是槳式攪拌器的一種，主要用于不需劇烈攪拌的場合，比如結(jié)晶。推進(jìn)式攪拌器用于需劇烈攪拌的反應(yīng)，比如互不相溶的液體體系。渦輪式攪拌器能夠最劇烈地攪拌液體，特別適用于性質(zhì)相差較大難以混合的體系和黏度很高的體系。第十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日1.10反應(yīng)時間和反應(yīng)終點控制每個反應(yīng)都有最佳的反應(yīng)時間，反應(yīng)時間不夠，反應(yīng)不完全，影響收率和產(chǎn)品質(zhì)量。反應(yīng)完全后繼續(xù)反應(yīng)，一般會有副反應(yīng)發(fā)生，導(dǎo)致雜質(zhì)增多或收率降低。反應(yīng)是否完成需要通過薄層檢測、液相檢測等手段來判斷。第十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日1.11原料和中間體的質(zhì)量控制原料或中間體的含量太低，會導(dǎo)致反應(yīng)配比的偏離。含水量高可能導(dǎo)致無水反應(yīng)無法進(jìn)行或收率降低。雜質(zhì)含量偏高可能留到產(chǎn)品中使產(chǎn)品含量降低。某些雜質(zhì)可能是催化劑的毒化物，會使催化劑中毒。不能溶解的原料的粒度，影響反應(yīng)的速度。粒度小，表面積大，反應(yīng)快。合格的原料和中間體才能保證生產(chǎn)出高質(zhì)量的產(chǎn)品。第二十頁，共四十八頁，2022年，8月28日1.12能量光照、超聲波、電磁波等能量的存在也會對反應(yīng)造成影響，可能加快反應(yīng)速度，可能增加副反應(yīng)等。比如對光敏感的物質(zhì)應(yīng)該在避光條件下反應(yīng)。第二十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日2．分離純化反應(yīng)完全后需要對目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行分離純化。一個好的反應(yīng)可以使分離純化變得簡單，而一個差的反應(yīng)則會增加分離純化的難度。分離方法的差別可能造成產(chǎn)品收率、純度、操作方便性的很大差別。分離的本質(zhì)是有效識別混合物中不同溶質(zhì)間物理、化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)的差別，利用能識別這些差別的分離介質(zhì)或擴(kuò)大這些差別的分離設(shè)備實現(xiàn)溶質(zhì)間的分離或目標(biāo)組分的純化。常見的分離過程有蒸餾、萃取、結(jié)晶、吸附、膜分離、柱層析等。第二十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日2.1蒸餾蒸餾是利用液體混合物中各組分揮發(fā)度的差別，使液體混合物部分汽化并隨之使蒸氣部分冷凝，從而實現(xiàn)其所含組分的分離。蒸餾按方式分為簡單蒸餾、平衡蒸餾、精餾、特殊精餾；按操作壓強(qiáng)分為常壓蒸餾、加壓蒸餾、減壓蒸餾；按混合物中組分為雙組分蒸餾、多組分蒸餾。簡單蒸餾可將易揮發(fā)和不易揮發(fā)的物質(zhì)分離開來，也可將沸點不同的液體混合物分離開來。但液體混合物各組分的沸點必須相差很大（至少30℃以上）才能得到較好的分離效果。第二十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日◆平衡蒸餾又稱為閃蒸，是一連續(xù)穩(wěn)定過程，原料連續(xù)進(jìn)入加熱器中，加熱至一定溫度經(jīng)節(jié)流閥驟然減壓到規(guī)定壓力，部分料液迅速汽化，汽液兩相在分離器中分開，得到易揮發(fā)組分濃度較高的頂部產(chǎn)品與易揮發(fā)組分濃度甚低的底部產(chǎn)品。平衡蒸餾為穩(wěn)定連續(xù)過程，生產(chǎn)能力大，不能得到高純產(chǎn)物，常用于只需粗略分離的物料。◆精餾是利用蒸餾塔將多次氣化—冷凝過程在一次操作中完成的方法。分餾實際上是多次蒸餾。它更適合于分離提純沸點相差不大的液體有機(jī)混合物。蒸餾塔可分為板式塔和填料塔。第二十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日對于各組分揮發(fā)度相等或相近的混合液，為了增加各組分間的相對揮發(fā)度，可以在精餾分離時添加溶劑或鹽類，這類分離操作稱為特殊蒸餾，其中包括恒沸精餾、萃取精餾和加鹽精餾；還有在精餾時混合液各組分之間發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的，稱為反應(yīng)精餾。特殊精餾的共同點是都加入一種添加劑，使得原來組分的相對揮發(fā)度變大而得到分離。第二十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日分子蒸餾是一種以液相中逸出的氣相分子依靠氣體擴(kuò)散為主體的分離過程，是在高真空度下進(jìn)行分離操作的連續(xù)蒸餾過程，實質(zhì)上是一種特殊的液.液蒸餾分離技術(shù)。分子蒸餾技術(shù)的原理，在于突破了常規(guī)蒸餾依靠沸點差分離物質(zhì)的原理，而是依靠不同物質(zhì)分子逸出后的運動平均自由程的差別來實現(xiàn)物質(zhì)的分離。普通蒸餾過程中，當(dāng)形成的蒸汽分子離開溶液液面后，在運動中相互碰撞，一部分進(jìn)入冷凝器中，另一部分則返回溶液內(nèi)。分子蒸餾技術(shù)的特點，在于溶液液面與冷凝器的冷凝面間距離十分靠近，蒸汽分子離開液面后，在它們的分子自由程內(nèi)未經(jīng)過相互碰撞就可到達(dá)冷凝面，不再返回溶液內(nèi)。第二十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日第二十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日水蒸氣蒸餾是將水蒸氣通入不溶或難溶于水但有一定揮發(fā)性的有機(jī)物質(zhì)（近100℃時其蒸氣壓至少為1333.9Pa）中，使該有機(jī)物質(zhì)在低于100℃的溫度下，隨著水蒸氣一起蒸餾出來。水蒸氣蒸餾是用以分離和提純有機(jī)化合物的重要方法之一，常用于下列各種情況：（1）混合物中含有大量的固體，通常的蒸餾、過濾、萃取等方法都不適用；（2）混合物中含有焦油狀物質(zhì)，采用通常的蒸餾、萃取等方法非常困難；（3）在常壓下蒸餾會發(fā)生分解的高沸點有機(jī)物質(zhì)。第二十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日2.2萃取萃取是在互不相溶的兩相之間分配系數(shù)的不同而使溶質(zhì)得到純化或濃縮的方法。萃取有有機(jī)溶劑萃取、雙水相萃取、液膜萃取、反膠團(tuán)萃取、超臨界流體萃取等方式，化學(xué)制藥中用的較多的是有機(jī)溶劑萃取和超臨界流體萃取。萃取有物理萃取和化學(xué)萃取。物理萃取是溶質(zhì)根據(jù)相似相溶的原理在兩相間達(dá)到分配平衡而分離?；瘜W(xué)萃取是利用萃取劑與溶質(zhì)之間的化學(xué)反應(yīng)而使溶質(zhì)在兩相間分配不同而分離。第二十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日水相的pH對弱電解質(zhì)分配系數(shù)具有顯著影響。物理萃取中，弱酸性電解質(zhì)的分配系數(shù)隨pH值降低而增大；弱堿性電解質(zhì)則相反。溫度是影響分配系數(shù)和萃取速率的重要因素。無機(jī)鹽的存在可降低溶質(zhì)在水相中的溶解度，有利于溶質(zhì)向有機(jī)相中分配。乳化是水或有機(jī)溶劑以微小液滴形式分散于有機(jī)相或水相中的現(xiàn)象。乳化一般是因為存在具有表面活性劑性質(zhì)的物質(zhì)。在萃取中應(yīng)避免乳化現(xiàn)象的產(chǎn)生。第三十頁，共四十八頁，2022年，8月28日2.3結(jié)晶/沉淀◆結(jié)晶是固體物質(zhì)以晶體形態(tài)從蒸汽、溶液或熔融物中析出的過程。沉淀是溶質(zhì)的溶解度降低生成固體凝聚物的過程?！艚Y(jié)晶分離目標(biāo)產(chǎn)物和雜質(zhì)是依靠物質(zhì)溶解度的差別或者雜質(zhì)量較少而溶解在溶劑中不析出?！羧芤航Y(jié)晶的方式有蒸發(fā)結(jié)晶、冷卻結(jié)晶、鹽析結(jié)晶、反應(yīng)結(jié)晶、加壓結(jié)晶、噴射結(jié)晶、冰析結(jié)晶等◆蒸發(fā)結(jié)晶是蒸去溶劑而使溶質(zhì)過飽和而析出。第三十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日冷卻結(jié)晶是降低溶液溫度使溶質(zhì)溶解度降低而析出。鹽析結(jié)晶是往溶液中添加某種物質(zhì)，它可較大程度地降低溶質(zhì)在溶劑中的溶解度而導(dǎo)致結(jié)晶。包括加水、加溶解度小的溶劑、加鹽等。增大溶液過飽和度可提高成核速率和生長速率。過飽和度過大會造成：①成核速率過快，晶體微小，難以長大；②結(jié)晶生長速率過快，在晶體表面產(chǎn)生液泡，包裹雜質(zhì)；③結(jié)晶壁容易產(chǎn)生晶垢。冷卻結(jié)晶時冷卻速度不能太快，太快會生成大量微小晶體和包裹雜質(zhì)等現(xiàn)象，影響產(chǎn)品質(zhì)量。最終冷卻溫度不宜過低，否則雜質(zhì)析出較多。影響產(chǎn)品質(zhì)量。蒸發(fā)結(jié)晶時蒸發(fā)速度也不能過快。第三十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日增大攪拌速度可提高結(jié)晶速度，但攪拌過快造成晶體的剪切破碎，影響晶體質(zhì)量。溶劑和pH值可影響產(chǎn)品的晶形，也會影響產(chǎn)品的收率和質(zhì)量。加晶種可改善晶體質(zhì)量，高黏度物系由于不易產(chǎn)生晶核，一般需要加晶種。為產(chǎn)生需要的晶型，有時可以加晶種誘導(dǎo)結(jié)晶。晶種一般實在介穩(wěn)區(qū)加入。循環(huán)流速應(yīng)在無潔凈磨損破壞的范圍內(nèi)取較大的值，有分級功能時應(yīng)保證分級功能的正常發(fā)揮。第三十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日晶垢的產(chǎn)生嚴(yán)重影響結(jié)晶過程效率。結(jié)晶器器壁的不光滑易造成晶垢。結(jié)晶中應(yīng)防止晶垢的產(chǎn)生或除去已產(chǎn)生的晶垢。雜質(zhì)濃度控制在一定范圍內(nèi)，一般對目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)晶無明顯影響。雜質(zhì)偏高時，可能會影響目標(biāo)產(chǎn)物的溶解度而影響結(jié)晶，有時可能導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)物很難析出。雜質(zhì)吸附在目標(biāo)產(chǎn)物表面可能改變晶體的外部形態(tài)。如果雜質(zhì)進(jìn)入晶體的晶格中，會影響目標(biāo)產(chǎn)物的理化性質(zhì)和生物活性。第三十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日2.3吸附吸附是利用某些多孔固體有選擇地吸附流體中的一個或幾個組分，從而使混合物分離的方法。物理吸附是吸附質(zhì)和吸附劑以分子間作用力為主的吸附。化學(xué)吸附是吸附質(zhì)和吸附劑以分子間的化學(xué)鍵為主的吸附。吸附可用于脫色和痕量物質(zhì)的吸附去除等。常用的吸附劑有活性炭、硅膠、氧化鋁、硅藻土、多孔樹脂等。第三十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日2.4膜分離膜分離是利用具有一定選擇透過性的過濾物質(zhì)進(jìn)行物質(zhì)的分離純化。膜分離法有微濾、超濾、反滲透、透析、電滲析、滲透汽化。反滲透法適用于1nm以下的小分子的濃縮；超濾用于分離1~50nm的生物大分子；微濾適用于10nm~10μm的物質(zhì)；滲透汽化用于有機(jī)溶劑和水的分離。第三十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日普通的過濾也屬于膜分離法的范疇，比如去處不溶物的壓濾、得到產(chǎn)品濕品的甩濾等。甩濾中的清洗是對產(chǎn)品質(zhì)量的一個重要操作，清洗不徹底使得部分母液留在產(chǎn)品中而影響產(chǎn)品質(zhì)量。壓濾過程中的壓力不宜過高，否則會形成致密的雜質(zhì)或物料層，使得壓濾的透過通量減小。第三十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日2.5柱層析柱層析是根據(jù)混合物中的溶質(zhì)在固定相和流動相之間分配行為的差別引起隨流動相移動速度的不同進(jìn)行分離的方法。柱層析可以從雜質(zhì)較多的體系中得到很純的目標(biāo)產(chǎn)物，但成本很高。第三十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日2.6干燥干燥是利用熱能除去目標(biāo)產(chǎn)物濃縮液或結(jié)晶中濕分的單元操作。干燥過程會影響產(chǎn)品的殘留溶劑。對熱敏性物料，不正確的干燥會使物料分解變質(zhì)。干燥方式有傳導(dǎo)干燥、對流干燥、紅外線干燥、微波干燥。傳導(dǎo)干燥載熱體和物料不直接接觸，以傳導(dǎo)的方式傳熱給物料。對流干燥載熱體和物料直接接觸，向濕物料對流傳熱。第三十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日干燥器的選擇會影響產(chǎn)物的理化性質(zhì)。廂式干燥器沒有混合過程，對產(chǎn)品的均一性不利，并且手工操作易感染微生物。冷凍干燥是將濕物料降到冰點以下，在高真空下水分由固態(tài)升華變?yōu)樗?，適用于熱敏性物料的干燥。噴霧干燥器適用于溶液或懸濁液的干燥。粘性物料一般容易結(jié)塊，可以選用帶攪拌的干燥器。第四十頁，共四十八頁，2022年，8月28日3.雜質(zhì)的來源與控制藥物的純度是化學(xué)原料藥的一個重要指標(biāo)，藥物的純度可以通過檢測藥物的物理性質(zhì)、元素分析、特定雜質(zhì)的化學(xué)檢測、光譜檢測、色譜檢測等方法來判斷。折射率測定和熔化曲線或熱溶測量是判斷純度比較靈敏的方法。藥物檢測指標(biāo)中的許多項目都是與藥物純度相關(guān)的。所有的原輔料、中間體、副產(chǎn)物、與物料接觸的設(shè)備、公用系統(tǒng)等可能成為產(chǎn)品中雜質(zhì)的來源。第四十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日3.1原料與輔料原料和輔料都含有或多或少的雜質(zhì)，這些雜質(zhì)有可能會留到產(chǎn)品中，以原來的狀態(tài)，更多的是以變化后的狀態(tài)。原料與輔料不要求純度級別最高，但要滿足反應(yīng)和純化的需要。