晚期非小細胞肺癌個體化治療-周彩存課件

晚期非小細胞肺癌個體化治療周彩存同濟大學附屬肺科醫(yī)院腫瘤科晚期非小細胞肺癌個體化治療周彩存?zhèn)€體化治療定義?-合適的藥物，合適的劑量,合適的病人，合適的時間-涉及到尋找基因，基因組，和臨床信息：準確地預測疾病-依賴于精確診斷方法和靶向治療-不是剝奪病人治療機會，而是，增加治療成功率可能優(yōu)點有那些？-更加信息化治療決策-較理想的治療結果-減少副反應的風險-降低醫(yī)療費用個體化治療定義?影響藥物敏感性的因素藥物靶點的表型－taxanebindingsiteonβtubulin藥物靶點的表達－不同tubulinisoform表達藥物efflux速度－P糖蛋白的表達藥物代謝－腎臟清除速度藥物的生物依用度－藥物運輸增強可能克服藥物的不敏感性影響藥物功能的細胞加工－細胞對DNA損傷的反應影響藥物敏感性的因素藥物靶點的表型Prognosticversuspredictivebiomarkers:theyarenotalwaysthesame預后因子與預測因子:并不總是相同預后因子:反映了疾病自然進程(如手術后生存期改變)預測因子:反映了治療干預的作用(如.預測反應率和/或生存期：化療或生物治療后）例如:乳癌的HER2狀態(tài):是預后差的因子，同時也是truastuzumab治療受益的陽性預測因子PrognosticversuspredictivebFactorsusedtoindividualizedcancertreatmentPatientsFactors-age,sex,race-PS-Germlinegenetics(SNP,CNV,mutation)-Co-morbidityTumorfactors-Sizeandstage-Histopathology-生化功能(PETscan)-微環(huán)境(缺氧,血管生成）-蛋白表達(IHC,蛋白組學)-DNA改變(突變,甲基化)-RNA表達-代謝產物Factorsusedtoindividualized晚期非小細胞肺癌個體化治療-周彩存課件FirstlinegefitinibforpoorPSpatientswithEGFRmutations入組條件－組織學或細胞學證實為NSCLC－EGFR突變：19外顯子或21外顯子－不能耐受化療20－74歲：PS3－4；75－79歲：PS2－4；>80歲：PS1－4－IIIB－IV期，預計生存期<4月－可測量病灶PNA－LNA－PCR方法KobayashiK,etal.PASCO2019;FirstlinegefitinibforpoorEfficacyCR3%,PR62%,SD24%,PD7%,NE3%PFS6.5m,1YS63%;PS1-2vsPS3-4:nodifferenceEfficacyDNA修復基因的SNP基因SNPmRNA穩(wěn)定性DNA修復能力下降ERCC1XRCC3XRCC1XPDRRM1DNA修復基因的SNP基因SNPmRNADNA修復ERCCN=706年齡60(30-81)男性590（83.6%)女性116（16.4%)PS0216(30.6%)1480(68%)210（1.4%）IIIB90(12.7%)IV616(87.3%)腺癌371（53%）鱗癌204（29.1%)其它27（3.9%)不明6周期數(shù)6（1-8）CR10（1.6%)PR204(32.8%)CR+PR214(30.4%)SD228(36.7%)PD180(28.9%)NE84ERCC1-118T/T274(40.2%)C/T309(45.4%)C/C98(14.1%)ERCC1—8092A/A45(6.4%)C/C407(57.6%)C/A254(38%)ERCC1SNPs與泰素帝/DDP治療IV期NSCLC的療效TaronM,AlberolaV,Lopez-VivancoG,etal.ASCO2019N=706年齡60(30-81)男性590（83.6%)SurvivalinDoc/CistreatedstageIVNSCLCptswithPS0accordingtoERCC1C8092ASNPTaronetal.PASCO2019P=0.05SurvivalinDoc/CistreatedstXRCC1和XPDSNP與含鉑方案療效之間的關系病人選擇251例組織學證實的晚期NSCLC，隨訪5年112例在MGH癌中心采用含鉑方案化療103例有XPD和XRCC1的基因型資料SGurubhagavatula,etal.JClinOncol22:2594-2601,2019XRCC1和XPDSNP與含鉑方案療效之間的關系病人選擇分期XRCC1與XPD突變數(shù)目No.MST(m)HR95%CIP值所有01232640241320.416.611.06.81.00.751.382.720.41-1.380.73-2.631.31-5.670.009III期0123162211735.025.915.26.311.343.274.280.58-3.11.28-8.401.47-12.510.004IV期012310181368.911.08.37.210.460.721.630.19-1.140.30-1.710.55-4.780.18XPD和XRCC1突變數(shù)目與NSCLC總體生存分期XRCC1與XPDNo.MST(m)HR95%CIP值所晚期非小細胞肺癌個體化治療-周彩存課件GeneticpolymorphismscorrelatewithOSinadvancedNSCLCtreatedwithtaxol/carbo藥物基因組學目標（前瞻性研究）-分析基因多態(tài)性與PK/PD參數(shù)間的關系-評價基因多態(tài)性與OS之間的關系-119例患者基因型分析-208個基因的5438個SNP－－藥物轉運/代謝Yamamotoetal.JCO2019;8034aGeneticpolymorphismscorrelat結果SNP與PK、毒性和反應率無相關性但3個SNP與生存期縮短相關-SNPrs2267703chr7TBXAS110x105-SNPrs4149525chr4SULT1E11.9x105-SNPrs10999776chr10SLC29A37.6x105不明-這些SNPs是如何影響OS的?是不是只屬于carbo/taxol?-其它基因SNP的作用？結果

PredictiveeffectsofERCC1andXRCC3SNPonefficacyofplatinum-basedchemotherapyinadvancednon-smallcelllungcancerpatients

CaicunZhou,MD,ShengxiangRen,MD,SongwenZhou,MD,etal

DepartmentofOncology,ShanghaiPulmonaryHospital,TongjiUniversity,ChinaPASCO2019,26(GeneralPoster)

PredictiveeffectsofThepatientswithERCC1118C/TorT/Tgotbettersurvivalbenefitfromplatinum-basedchemotherapyThepatientswithERCC1118C/PhaseIIIPCvsGCTrial:StudyDesignRN=17251stlinetreatmentforadvancedNSCLCPrimaryendpoint:Overallsurvival(non-inferiority) Secondaryendpoints: RR,Responseduration,PFS,TTP,TTF,ToxScagliottietal.WCLC2019:PRS-03.Pemetrexed500mg/m2+

Cisplatin75mg/m2

Gemcitabine1250mg/m2d1,8+

Cisplatin75mg/m2

Q3weeksx6cyclesPhaseIIIPCvsGCTrial:StudPCbetterNon-inf

margin

(1.176)1.61.00.5HazardratioGCbetter0.81[0.70;0.94]0.68[0.48;0.97]1.3[1.0,1.50]ADENO(847pts)LARGECELL(153pts)SQUAMOUS(473pts)UNKNOWN(252pts)0.94[0.84;1.05]OVERALL(1725pts)Scagliottietal.WCLC2019:PRS-03.OverallSurvivalPCbetterNon-inf

margin

(1.176ERCC1既是預后因子，又是含鉑方案化療的受益預測因子ERCC1決定了順鉑引起DNA損傷后DNA修復DNA損傷和DNA修復之間的平衡決定順鉑處理后細胞是死亡還是生存？ERCC1mRNA表達是預后因子（SimonChest2019)ERCC1mRNA水平預測含鉑方案的反應率（58%vs37%,p=0.03)和生存期（p=0.009,Lord.CCR2019)ERCC1既是預后因子，又是含鉑方案化療的受益預測因子ERPhaseIIIstudyofERCC1guidedtreatmentinadvancedNSCLCPhaseIIIstudyofERCC1guideCustomizingplatinumchemotherapy:responsebyERCC1profiling多因素分析Cobos,Gandara,Rosell.JCO2019OddsRatio（85%CI）P值治療組別對照組1基因組低表達組高表達組1.59（1.3－2.47）1.77（1.07－2.92）1.41（。082－2.43）0.020.030.22ECOGPS1011.83（1.17－2.85）0.008Customizingplatinumchemother低ERCC1表達Doc/cisN=28高ERCC1表達Doc/GemorCisN=16P值ResponseSDPD8(28.6)2(7.1)8(50)3(18.8)NSResponseCR+PRSD+PD18(64.3)10(35.7)5(31.3)11(68.8)0.06中位生存期

(mos,95%CI)Notreached9.59(6.13-13.04)0.07MedianTTP

(mos,95%CI)9.22(5.50-12.95)3.27(1.20-5.35)0.06根據ERCC1mRNA，個體化化療:老年人結果低ERCC1表達高ERCC1表達P值ResponseNSReProspectiveevaluationofRRM1asapredictorofresponsetogem/carboinNSCLCProspectiveevaluationofRRM1MADeITSimonetal.ASCO2019MADeITSimonetal.ASCO2019晚期非小細胞肺癌個體化治療-周彩存課件MADeIT13208MADeIT12621GCb+13303PCb+E4599PCb+AE1594(all)MedianSurvival13.3m6.7m10.6m12.3m8.0m12-mSurvival59%38%43%52%33%CR/PR44%24%19%35%19%Jco2019;25:June20MADeIT132081262113303E4599E159晚期非小細胞肺癌個體化治療-周彩存課件晚期非小細胞肺癌個體化治療-周彩存課件BRCA1mRNAinGem/Cis-Treated

StageIIIAN2NSCLCBRCA1FunctionsTC-NERHRNHEJMitoticspindle

assemblyJNKpathwayBRCA1是預測因子也是預后因子BRCA1mRNANMS95%CIP0.28-0.6115NR-0.012>0.61-2.372837.8010.6-65>2.37-10.431212.700-28.8Time(months)ProbabilityBRCA1mRNAexpression>2.37-10.43>0.61-2.370.28-0.6160504030201001.0.9.8.7.6.5.4.3.2.1BRCA1mRNAinGem/Cis-Treated晚期非小細胞肺癌個體化治療-周彩存課件SLA-TrialofcustomizedtreatmentbasedonEGFRmutationsandBRCA1mRNAexpression:ancillaryanalysisofAbraxaxandRAP90expression多中心前瞻性試驗188例—120例組織－93例資料BRCA1復合物：鉑類與抗微管類藥物RAP80：進一步改善個體化預先制定的其它分子分析Roselletal.JCO2019;8073aSLA-TrialofcustomizedtreatmBRCA1RAP80ＮMST/TTPP低低中高1055NRNR60.16高低中高310８2840.003低低中高31082840.003BRCA1RAP80ＮMST/TTPP低低10NR0.16晚期非小細胞肺癌個體化治療-周彩存課件腫瘤組織BRCA1,RRM1和RRM2mRNA表達與多烯紫杉醇/吉西他濱一線晚期NSCLC的療效102例未治療過晚期NSCLC,接受Ｄ/G一線化療回顧性分析腫瘤組織內BRCA1,RRM1和RRM2mRNA

C.Papadaki,M.Trypaki,A.Koutsopoulos,etal.JClinOncol26:2019(May20suppl;abstr8112)

腫瘤組織BRCA1,RRM1和RRM2mRNA表達Responseingem/doc-treatedstageIVNSCLCaccordingtoBRCA1mRNAlevelsCR+PRP單因素ORＰ多因素ORＰBRCA1T1T2T327.6%13.8%58.6%0.0020.310.1310.030.0010.540.2210.400.05RRM1T1T2T341.4%31%27.6%0.5610.650.580.430.3211.430.950.620.94RRM2T1T2T372.4%24.1%3.4%<0.00110.130.02<0.001<0.00110.200.020.02<0.001Responseingem/doc-treatedstTTPtosecondlinecisplatininfirst-linegem/doctreatedstageIVNSCLCaccordingtoBRCA1levelsTTPNMedian(M)BRCA1T1T2T3161056.62.04.0RRM1T1T2T3101382.65.83.5RRM2T1T2T359176.55.83TTPtosecondlinecisplatini低RRM2mRNA與TTP延長(p=0.014)相關高BRCA1+低RRM1(n=18)：RR(p=0.034)、TTP(p=0.026)和OS(p=0.025)>低BRCA1+高RRM1(n=18)高BRCA1+和低RRM2(n=31):RR(p<0.001)和TTP(p=0.041)>低BRCA1+高RRM2(32例）低RRM1+RRM2(n=29):RR(p=0.001)和TTP(p=0.002)>高RRM1+高RRM2高BRCA1+低RRM1+低RRM2(n=17):RR(p=0.007)和TTP>低BRCA1+高RRM1+高RRM2(n=14)低RRM2mRNA與TTP延長(p=0.014)相關晚期非小細胞肺癌個體化治療-周彩存課件晚期非小細胞肺癌個體化治療-周彩存課件晚期非小細胞肺癌個體化治療-周彩存課件應用中困境相關性不是100%多基因的影響，環(huán)境影響需要建立微小樣本檢測方法多為回顧性研究根據?分法，可能意義更多應用中困境相關性不是100%Personalizedmedicineinlungcancer個體治療是否能進一步改善療效?-更加有科學的治療決策–Yes-更好的療效–yes-減少治療不利因素--yes-降低治療費用–couldsavetime-Importantly,thisapproachisfeasible-隨著更多靶向治療的開發(fā),個體化治療將在治療決策中發(fā)揮重要作用-我們將需要更多的組織，更多的分子病理Personalizedmedicineinlung晚期非小細胞肺癌個體化治療-周彩存課件謝謝大家謝謝大家晚期非小細胞肺癌個體化治療周彩存同濟大學附屬肺科醫(yī)院腫瘤科晚期非小細胞肺癌個體化治療周彩存?zhèn)€體化治療定義?-合適的藥物，合適的劑量,合適的病人，合適的時間-涉及到尋找基因，基因組，和臨床信息：準確地預測疾病-依賴于精確診斷方法和靶向治療-不是剝奪病人治療機會，而是，增加治療成功率可能優(yōu)點有那些？-更加信息化治療決策-較理想的治療結果-減少副反應的風險-降低醫(yī)療費用個體化治療定義?影響藥物敏感性的因素藥物靶點的表型－taxanebindingsiteonβtubulin藥物靶點的表達－不同tubulinisoform表達藥物efflux速度－P糖蛋白的表達藥物代謝－腎臟清除速度藥物的生物依用度－藥物運輸增強可能克服藥物的不敏感性影響藥物功能的細胞加工－細胞對DNA損傷的反應影響藥物敏感性的因素藥物靶點的表型Prognosticversuspredictivebiomarkers:theyarenotalwaysthesame預后因子與預測因子:并不總是相同預后因子:反映了疾病自然進程(如手術后生存期改變)預測因子:反映了治療干預的作用(如.預測反應率和/或生存期：化療或生物治療后）例如:乳癌的HER2狀態(tài):是預后差的因子，同時也是truastuzumab治療受益的陽性預測因子PrognosticversuspredictivebFactorsusedtoindividualizedcancertreatmentPatientsFactors-age,sex,race-PS-Germlinegenetics(SNP,CNV,mutation)-Co-morbidityTumorfactors-Sizeandstage-Histopathology-生化功能(PETscan)-微環(huán)境(缺氧,血管生成）-蛋白表達(IHC,蛋白組學)-DNA改變(突變,甲基化)-RNA表達-代謝產物Factorsusedtoindividualized晚期非小細胞肺癌個體化治療-周彩存課件FirstlinegefitinibforpoorPSpatientswithEGFRmutations入組條件－組織學或細胞學證實為NSCLC－EGFR突變：19外顯子或21外顯子－不能耐受化療20－74歲：PS3－4；75－79歲：PS2－4；>80歲：PS1－4－IIIB－IV期，預計生存期<4月－可測量病灶PNA－LNA－PCR方法KobayashiK,etal.PASCO2019;FirstlinegefitinibforpoorEfficacyCR3%,PR62%,SD24%,PD7%,NE3%PFS6.5m,1YS63%;PS1-2vsPS3-4:nodifferenceEfficacyDNA修復基因的SNP基因SNPmRNA穩(wěn)定性DNA修復能力下降ERCC1XRCC3XRCC1XPDRRM1DNA修復基因的SNP基因SNPmRNADNA修復ERCCN=706年齡60(30-81)男性590（83.6%)女性116（16.4%)PS0216(30.6%)1480(68%)210（1.4%）IIIB90(12.7%)IV616(87.3%)腺癌371（53%）鱗癌204（29.1%)其它27（3.9%)不明6周期數(shù)6（1-8）CR10（1.6%)PR204(32.8%)CR+PR214(30.4%)SD228(36.7%)PD180(28.9%)NE84ERCC1-118T/T274(40.2%)C/T309(45.4%)C/C98(14.1%)ERCC1—8092A/A45(6.4%)C/C407(57.6%)C/A254(38%)ERCC1SNPs與泰素帝/DDP治療IV期NSCLC的療效TaronM,AlberolaV,Lopez-VivancoG,etal.ASCO2019N=706年齡60(30-81)男性590（83.6%)SurvivalinDoc/CistreatedstageIVNSCLCptswithPS0accordingtoERCC1C8092ASNPTaronetal.PASCO2019P=0.05SurvivalinDoc/CistreatedstXRCC1和XPDSNP與含鉑方案療效之間的關系病人選擇251例組織學證實的晚期NSCLC，隨訪5年112例在MGH癌中心采用含鉑方案化療103例有XPD和XRCC1的基因型資料SGurubhagavatula,etal.JClinOncol22:2594-2601,2019XRCC1和XPDSNP與含鉑方案療效之間的關系病人選擇分期XRCC1與XPD突變數(shù)目No.MST(m)HR95%CIP值所有01232640241320.416.611.06.81.00.751.382.720.41-1.380.73-2.631.31-5.670.009III期0123162211735.025.915.26.311.343.274.280.58-3.11.28-8.401.47-12.510.004IV期012310181368.911.08.37.210.460.721.630.19-1.140.30-1.710.55-4.780.18XPD和XRCC1突變數(shù)目與NSCLC總體生存分期XRCC1與XPDNo.MST(m)HR95%CIP值所晚期非小細胞肺癌個體化治療-周彩存課件GeneticpolymorphismscorrelatewithOSinadvancedNSCLCtreatedwithtaxol/carbo藥物基因組學目標（前瞻性研究）-分析基因多態(tài)性與PK/PD參數(shù)間的關系-評價基因多態(tài)性與OS之間的關系-119例患者基因型分析-208個基因的5438個SNP－－藥物轉運/代謝Yamamotoetal.JCO2019;8034aGeneticpolymorphismscorrelat結果SNP與PK、毒性和反應率無相關性但3個SNP與生存期縮短相關-SNPrs2267703chr7TBXAS110x105-SNPrs4149525chr4SULT1E11.9x105-SNPrs10999776chr10SLC29A37.6x105不明-這些SNPs是如何影響OS的?是不是只屬于carbo/taxol?-其它基因SNP的作用？結果

PredictiveeffectsofERCC1andXRCC3SNPonefficacyofplatinum-basedchemotherapyinadvancednon-smallcelllungcancerpatients

CaicunZhou,MD,ShengxiangRen,MD,SongwenZhou,MD,etal

DepartmentofOncology,ShanghaiPulmonaryHospital,TongjiUniversity,ChinaPASCO2019,26(GeneralPoster)

PredictiveeffectsofThepatientswithERCC1118C/TorT/Tgotbettersurvivalbenefitfromplatinum-basedchemotherapyThepatientswithERCC1118C/PhaseIIIPCvsGCTrial:StudyDesignRN=17251stlinetreatmentforadvancedNSCLCPrimaryendpoint:Overallsurvival(non-inferiority) Secondaryendpoints: RR,Responseduration,PFS,TTP,TTF,ToxScagliottietal.WCLC2019:PRS-03.Pemetrexed500mg/m2+

Cisplatin75mg/m2

Gemcitabine1250mg/m2d1,8+

Cisplatin75mg/m2

Q3weeksx6cyclesPhaseIIIPCvsGCTrial:StudPCbetterNon-inf

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(1.176)1.61.00.5HazardratioGCbetter0.81[0.70;0.94]0.68[0.48;0.97]1.3[1.0,1.50]ADENO(847pts)LARGECELL(153pts)SQUAMOUS(473pts)UNKNOWN(252pts)0.94[0.84;1.05]OVERALL(1725pts)Scagliottietal.WCLC2019:PRS-03.OverallSurvivalPCbetterNon-inf

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(1.176ERCC1既是預后因子，又是含鉑方案化療的受益預測因子ERCC1決定了順鉑引起DNA損傷后DNA修復DNA損傷和DNA修復之間的平衡決定順鉑處理后細胞是死亡還是生存？ERCC1mRNA表達是預后因子（SimonChest2019)ERCC1mRNA水平預測含鉑方案的反應率（58%vs37%,p=0.03)和生存期（p=0.009,Lord.CCR2019)ERCC1既是預后因子，又是含鉑方案化療的受益預測因子ERPhaseIIIstudyofERCC1guidedtreatmentinadvancedNSCLCPhaseIIIstudyofERCC1guideCustomizingplatinumchemotherapy:responsebyERCC1profiling多因素分析Cobos,Gandara,Rosell.JCO2019OddsRatio（85%CI）P值治療組別對照組1基因組低表達組高表達組1.59（1.3－2.47）1.77（1.07－2.92）1.41（。082－2.43）0.020.030.22ECOGPS1011.83（1.17－2.85）0.008Customizingplatinumchemother低ERCC1表達Doc/cisN=28高ERCC1表達Doc/GemorCisN=16P值ResponseSDPD8(28.6)2(7.1)8(50)3(18.8)NSResponseCR+PRSD+PD18(64.3)10(35.7)5(31.3)11(68.8)0.06中位生存期

(mos,95%CI)Notreached9.59(6.13-13.04)0.07MedianTTP

(mos,95%CI)9.22(5.50-12.95)3.27(1.20-5.35)0.06根據ERCC1mRNA，個體化化療:老年人結果低ERCC1表達高ERCC1表達P值ResponseNSReProspectiveevaluationofRRM1asapredictorofresponsetogem/carboinNSCLCProspectiveevaluationofRRM1MADeITSimonetal.ASCO2019MADeITSimonetal.ASCO2019晚期非小細胞肺癌個體化治療-周彩存課件MADeIT13208MADeIT12621GCb+13303PCb+E4599PCb+AE1594(all)MedianSurvival13.3m6.7m10.6m12.3m8.0m12-mSurvival59%38%43%52%33%CR/PR44%24%19%35%19%Jco2019;25:June20MADeIT132081262113303E4599E159晚期非小細胞肺癌個體化治療-周彩存課件晚期非小細胞肺癌個體化治療-周彩存課件BRCA1mRNAinGem/Cis-Treated

StageIIIAN2NSCLCBRCA1FunctionsTC-NERHRNHEJMitoticspindle

assemblyJNKpathwayBRCA1是預測因子也是預后因子BRCA1mRNANMS95%CIP0.28-0.6115NR-0.012>0.61-2.372837.8010.6-65>2.37-10.431212.700-28.8Time(months)ProbabilityBRCA1mRNAexpression>2.37-10.43>0.61-2.370.28-0.6160504030201001.0.9.8.7.6.5.4.3.2.1BRCA1mRNAinGem/Cis-Treated晚期非小細胞肺癌個體化治療-周彩存課件SLA-TrialofcustomizedtreatmentbasedonEGFRmutationsandBRCA1mRNAexpression:ancillaryanalysisofAbraxaxandRAP90expression多中心前瞻性試驗188例—120例組織－93例資料BRCA1復合物：鉑類與抗微管類藥物RAP80：進一步改善個體化預先制定的其它分子分析Roselletal.JCO2019;8073aSLA-TrialofcustomizedtreatmBRCA1RAP80ＮMST/TTPP低低中高1055NRNR60.16高低中高310８2840.003低低中高31082840.003BRCA1RAP80ＮMST/TTPP低低10NR0.16晚期非小細胞肺癌個體化治療-周彩存課件腫瘤組織BRCA1,RRM1和RRM2mRNA表達與多烯紫杉醇/吉西他濱一線晚期NSCLC的療效102