益腎烏發(fā)口服液對(duì)小鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)研究

中國(guó)藥物警戒第８卷第５期２０１１年５月Ｍａｙ，２０１１，Ｖ０１．８，Ｎｏ．５?益腎烏發(fā)口服液毒性實(shí)驗(yàn)研究?編者按：益腎鳥發(fā)口服液由七味中草藥加一定輔料制備而成，具有補(bǔ)肝腎、鳥須發(fā)的功效，臨床用于肝腎兩虛引起的須發(fā)脫落、平白。目前，該藥研究主要集中在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制方面，其整方及單味藥的藥理及毒理學(xué)研究有待深入。因此，遵循中醫(yī)藥理論，結(jié)合中藥毒性特點(diǎn)，運(yùn)用初步建立的中藥體內(nèi)與肝毒性研究模式與評(píng)價(jià)方法，：玳辰益腎鳥發(fā)口服液上市后非臨床研究是必要的。本刊特此開辟了“益腎鳥發(fā)口服液毒．巨實(shí)驗(yàn)研究”專欄，供大家閱讀參考。中圖分類號(hào)：Ｒ２８２文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Ａ文章編號(hào)：１６７．２－８艘９（２０１１）０５－－０２７２－０３益腎烏發(fā)口服液對(duì)小鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)研究謝元璋＂孫蓉．．張亞囡。錢曉路ｓ（１山東省中醫(yī)藥研究院，山東濟(jì)南２５００１４；２哈爾濱商業(yè)大學(xué)，黑龍江哈爾濱１５００００；ａ山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東濟(jì)南２５０３５５）摘要：目的探討益腎烏發(fā)口服液對(duì)小鼠急性毒性的影響。方法采用經(jīng)典的急性毒性試驗(yàn)方法，進(jìn)行益腎烏發(fā)Ｄ服液對(duì)小鼠的急性毒性研究。結(jié)果按生藥量計(jì)算益腎烏發(fā)口服液對(duì)小鼠的最大給藥量（ＭＬＤ）為４７．５９?ｋｇ－Ｉ．ｄ＿１。相當(dāng)于人日用劑量的２８０．０倍；給藥后各小鼠急毒主要表現(xiàn)為安靜、怠動(dòng)、腹瀉、毛色不華等毒性癥狀，給藥后６天體重增長(zhǎng)緩慢，與空白對(duì)照組有明顯差異，給藥后８天逐漸恢復(fù)．余未見明顯異常，末次給藥后２ｈ血ＡＩ』、ＡｓＴ水平明顯增高，肝體比值增加。結(jié)論益腎烏發(fā)口服液小鼠急毒雖未做出ＬＤｍ和ＭＴＤ，且無(wú)一死亡，但藥后有肝功能損傷、肝體比值增加，提示在超大劑量灌胃后具有一定的肝毒性，與臨床報(bào)道相一致。關(guān)鍵詞：益腎烏發(fā)口服液；小鼠；急性毒性ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＳｔｕｄｙｏｎＭｉｃｅ‘ＳＡｃｕｔｅＴｏｘｉｃｉｔｙｏｆＹｉＳｈｅｎＷｕＦａＯｒａｌＬｉｑｕｉｄＸＩＥＹｕａｎ—ｚｈａｎ９１２ＳＵＮＲｏｎ９１’ＺＨＡＮＧＹａ—ｎａｎ３ＱＩＡＮＸｉａｏ—ｌｕ２（１ＳｈａｎｄｏｎｇＲｅｓｅａｒｃｈＡｃａｄｅｍｙｏｆＴＣＭ，ＳｈａｎｄｏｎｇＪｉＩｌａＩｌ２５００１４，Ｃｈｉｎａ；昝ＩａｒｂｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｏｍｍｅｒｃｅ，ＨｅｉｌｏｎｇｊｉａｎｇＨａｒｂｉｎ１５００００，Ｃｈｉｎａ；３ＳｈａｎｄｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴＣＭ，ＳｈａｎｄｏｎｇＪｉｎａｎ２５０３５５，Ｃｌ：１ｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｄｉＳｃ－ｍｓｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆＹｉＳｈｅｎＷｕＦａｏｒａｌｌｉｑｕｉｄｏｎｍｉｃｅ７Ｓａｃｕｔｅｔｏ．ｄｒｙ．ＭｅｔｈｏｄｓＴｈｅｃｌａｓｓｉｃａｌｍｅｔｈｏｄｏｆａｃｔｌｔｅｔｏｘｉｃｉｔｙｗｅｒｅｕｓｅｄｔＯｓｔｕｄｙｏｎｍｉｃｅ’ＳｃａｕｓｅｄｂｙＹｉＳｈｅｎＷｕＦａｏｒａｌｈｑｕｉｄ．ＲｅｓｕｌｔｓＣａｃｕｌａｔｅｄｂｙＹｉＳｈｅｎＷｕＦａｏｒａｌｌｉｑｕｉｄ，ｔｈｅＭＬＤｉｓ４７．５９‘ｋｇ一’。ｄ一，ｗｈｉｃｈｉｓｅｑｕａｌｔＯ２８０．０ｔｉｍｅｓｏｆ７０ｋｇｐｅｏｐｌｅ７Ｓｄａｉｌｙｄｒｉｅｄｍｅｄｉｃｉｎａｌｈｅｒｂｅｘｐｅｎｓｅｓ．Ｔｈｅｍａｉｎａｃｕｔｅｔ０妃ｄｔｙｓｙｍｐｔｏｍｓｏｆｍｏｕｓｅａｒｅｎｅｇｌｉｇｅｎｔａｃｔｉｏｎ，ｄｉａｒｒｈｅａａｎｄｈｙｐｏｋｉｎｅｓｉａ．Ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ，Ｔｈｅｍｉｃｅ’Ｓｂｏｄｙ—ｗｅｉｇｈｔｇａｉｎｉｎｇｓｗｅｒｅｓｌｏｗａＲｅｒ６ｄａｙ７Ｓａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ｗｈｉｃｈ８ｌａｄｕａｌｌｙｎｏｒｍａｌ疵ｅｒ８ｄａｙ’Ｓａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｒｅｗｅｒｅｎｏｏｔｈｅｒｏｂｖｉｏｕｓａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ．ＴｈｅｓｅｒｕｌＴｌｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆ札ＴａｎｄＡＳＴ．ｔｈｅｌｉｖｅｒ—ｂｏｄｙｒａｔｉｏａｌｌｉｎｃｒｅａｓｅｄａ丘ｃｒ２ｈｏｕｒｓ７ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＴｈｅｍｉｃｅ７ＳａｃｕｔｅｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆＹｉｓｈｅｎ、ⅣｕｆａｏｒａｌｌｉｑｕｉｄｃｏｕｌｄｉｎｄｕｃｅｔｈｅｌｉｖｅｒｍｊｕｒｙａｌｔｈｏｕｇｈｃｏｕｌｄｎｏｔｍａｋｅｔｈｅＬＤ幻ａｎｄＭＴＤ，ａｎｄｔｈｅｍｉｃｅｄｉｄｎｏｔａｐｐｅａｒｄｅａｄ．ＩｔｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄｔｈａｔｔｈｅｄｒｕｇｇａｖａｇｅｓｃｅｒｔａｉｎｄｏｓｅｔＯｍｉｃｅｃｏｕｌｄｃａｕｓｅｏｂｖｉｏｕｓｈｅｐａ—ｉｌｌｊｕｒｙ，ｗｈｉｃｈｉｎａｃｃｏｒｄａｎｃｅｗｉｔｈｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌＡＤＲｒｅｐｏｒｔ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＹｉＳｈｅｎＷｕＦａｏｒａｌｌｉｑｕｉｄ；ｍｉｃｅ；ａｃｕｔｅｔｏｘｉｃｉｔｙ益腎烏發(fā)口服液收載于中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)《中藥成方制劑》第十一冊(cè)ｉ¨。由何首烏（黑豆酒炙）２５０９、當(dāng)歸６２．５９、補(bǔ)骨脂（黑芝麻５９炒）３１．３９、枸杞子６２．５９、沙苑子６２．５９、茯苓６２．５９、牛膝６２．５９七味中草藥加一定輔料制備而成，具有補(bǔ)肝腎、烏須發(fā)的功效，臨基金項(xiàng)目：山東省科技平臺(tái)建設(shè)項(xiàng)目（２（ＤＳＣ掄２ＮＳ０２０２１）作者簡(jiǎn)介：謝元璋，男，在讀碩士研究生，藥理學(xué)?！ㄓ嵶髡撸簩O蓉，女。研究員。碩士生導(dǎo)師，中藥藥理與毒理。Ｅ－ｍａｉｌ：ｓｕｍｏｎｇｌ０７＠１６３．ｃｏｍ床用于治療肝腎兩虛引起的須發(fā)脫落、早白。目前未見有關(guān)益腎烏發(fā)口服液不良反應(yīng)（ＡＤＲ）的報(bào)道，其研究主要是集中在益腎烏發(fā)口服液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制方面跚，但不能因此下結(jié)論其復(fù)方?jīng)]有毒性作用，單味藥的藥理毒理研究只能作為—個(gè)借鑒，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)益腎烏發(fā)口服液整方及單味藥的毒理學(xué)相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行深入研究，從中總結(jié)、歸納基于藥理、毒理研究結(jié)果和臨床ＡＤＲ報(bào)道的益腎烏發(fā)口服液的藥理、毒理學(xué)特征；應(yīng)加強(qiáng)單味藥成分和作用配伍后的變化研究，尤其是配伍前后藥性、功效的變?nèi)f方數(shù)據(jù)中國(guó)藥物警戒第８卷第５期２０１１年５月Ｍａｙ，２０１１，Ｖ０１．８．Ｎｏ．５化研究以及臨床藥理學(xué)研究與觀察。據(jù)此，本實(shí)驗(yàn)首先進(jìn)行了益腎烏發(fā)口服液對(duì)小鼠急性毒性影響的研究，以期為臨床安全應(yīng)用提供試驗(yàn)依據(jù)。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。１材料１．１藥物益腎烏發(fā)口服液，每支１０ｒｎＬ，口服，１次１支，１日２次，由北京同仁堂科技發(fā)展股份有限公司制藥廠生產(chǎn)，批號(hào)：０２６．。，４５７。１．２弓ｂ物昆明種小鼠，雌雄各半，健康適齡，體重１８．０。２２．ｏｇ。ＳＰＦ級(jí)，購(gòu)自山東大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，合格證號(hào)：ＳＣＸＫ（魯）２００９０００１。２方法參照經(jīng)典的急性毒性試驗(yàn)方法嘲，進(jìn)行益腎烏發(fā)口服液對(duì)小鼠急性毒性試驗(yàn)研究。２．１益腎鳥發(fā)口服液對(duì)小鼠急性毒性預(yù)試驗(yàn)取上述試驗(yàn)前禁食１２ｈ后小鼠，按體重隨機(jī)分為２組：益腎烏發(fā)口服液組和水對(duì)照組，每組５只。藥物組按２５ｍＬ?ｋｇ－１小鼠體重灌胃給藥１次，水對(duì)照組灌胃等體積的水。根據(jù)小鼠死亡情況作適當(dāng)調(diào)整，分別找出益腎烏發(fā)口服液ＬＤ邶值（１００％死亡率）、ＬＤ０值（Ｏ％死亡率）和相應(yīng)的劑量組間距ｒ值，進(jìn)行ＬＤ∞值的測(cè)定。按４０ｍＬ?ｋ礦小鼠體重ｌｄ多次灌胃給藥進(jìn)行ＭＴＤ和ＭＬＤ值的測(cè)定。預(yù)試驗(yàn)結(jié)果表明：服用益腎烏發(fā)口服液的小鼠均無(wú)一死亡，難以作出ＬＤ５０、ＭＴＤ值。故進(jìn)行最大給藥量（ⅧＤ）的正式試驗(yàn)。２．２益‘腎鳥發(fā)口服液對(duì)小鼠急性毒性ＭＩＤ正式試驗(yàn)取上述小鼠６０只，雌雄各半，體重１８—２２ｇ，按體重隨機(jī)分為２組，每組３０只，分別為空白對(duì)照組和益腎烏發(fā)口服液組。實(shí)驗(yàn)前禁食不禁水１２ｈ后，給藥組按４０ｍＬ?ｋｇ－１鼠重灌胃給藥１次，計(jì)算１日內(nèi)給藥量，水對(duì)照組灌胃等體積的水，進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)觀察。并與末次給藥后２ｈ，每組任取ｌＯ只小鼠取血進(jìn)行肝功ＡＬＴ、ＡＳＴ指標(biāo)檢測(cè)，剖取肝臟，肉眼觀察病理變化，稱重，計(jì)算臟體比值。２．３小鼠急性毒性正式試驗(yàn)現(xiàn)察方法各組灌胃給藥后，每籠５只，正常飼養(yǎng)，給藥后２ｈ之內(nèi)，每１５ｒａｉｎ觀察１次；給藥后２—４ｈ之內(nèi)。每３０ｒａｉｎ觀察１次；給藥后４—８ｈ之內(nèi)，每ｌｈ觀察１次；給藥后８—２４ｈ之內(nèi)，每４ｈ觀察１次；給藥后第２ｄ起，每天觀察１次，稱取體重，密切觀察各小鼠的動(dòng)度進(jìn)食、飲水情況及１４ｄ內(nèi)可能出現(xiàn)的動(dòng)度、異常肌肉運(yùn)動(dòng)、對(duì)外反應(yīng)、瞳孔改變、異常分泌物、大小便異常、眼球凸出、眼瞼下垂、呼吸異常、皮膚顏色改變等毒性反應(yīng)和死亡情況。若有小鼠死亡，則將死亡小鼠解剖，肉眼觀察心、肝、脾、肺、腎、腦、胃、小腸等臟器的改變，１４ｄ觀察期結(jié)束后，將每組存活的小鼠處死進(jìn)行解剖，按照上述同樣方法對(duì)主要臟器大體病理變化進(jìn)行肉眼觀察。３結(jié)果３．１蓋腎鳥發(fā)口服液對(duì)小鼠急性毒性ＭＩＤ值測(cè)定小鼠急性毒性ＭＬＤ值測(cè)定按４０ｍＬ?ｋｇｄ小鼠體重灌胃給藥２次，水對(duì)照組給予同體積水灌胃。結(jié)果給藥后益腎烏發(fā)口服液組小鼠在４ｈ內(nèi)出現(xiàn)安靜、怠動(dòng)，部分小鼠出現(xiàn)腹瀉、毛色不華，個(gè)別小鼠出現(xiàn)死亡的毒性反應(yīng)。根據(jù)益腎烏發(fā)口服液組小鼠給藥劑量，計(jì)算ＩＶＩＬＤ為４７．ｓｇ?ｋｇ－，．ｄ－，，相當(dāng)于臨床每公斤人日用劑量的２８０．０倍。３．２小鼠急性毒性ＭＩＤ癥狀現(xiàn)察夏體重變化情況益腎烏發(fā)口服液組小鼠在給藥后出現(xiàn)怠動(dòng)、安靜、腹瀉、毛色不華。其中全部小鼠在藥后２０ｍｉｎ出現(xiàn)怠動(dòng)，可持續(xù)到藥后８ｈ；８０％小鼠在藥后３０ｒａｉｎ出現(xiàn)腹瀉，可持續(xù)到藥后４ｈ；全部小鼠在藥后２ｈ出現(xiàn)毛色不華，可持續(xù)到藥后４．８ｈ；上述小鼠多于４８ｈ癥狀減輕，７２ｈ逐漸恢復(fù)，活動(dòng)、攝食、飲水等多于藥后３—４ｄ基本恢復(fù)正常，且無(wú)一死亡。１４ｄ后處死全部存活小鼠，經(jīng)解剖和尸檢未發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟器官異常。小鼠急性毒性１４（１體重變化數(shù)據(jù)見表ｌ、圖ｌ，小鼠體重自身差異曲線見圖２。由表ｌ及圖ｌ、２結(jié)果可見：益腎烏發(fā)口服液組給藥后６—８ｄ，體重結(jié)果與水對(duì)照組比較有顯著性差異，之后差異逐漸消除。３．３小鼠急毒藥后肝功能及肝體比值的影響益腎烏發(fā)口服液小鼠急毒末次藥后２ｈ，血清ＡＬＴ、ＡＳＴ水平的變化見圖３和圖４。益腎烏發(fā)口服液對(duì)小鼠急性肝毒性“時(shí)一毒”關(guān)系臟體比值的影響，結(jié)果見表２。由表２和圖３、４結(jié)果可見，小鼠末次給藥２ｈ后肝體比值明顯升高，與正常對(duì)照組比較有極顯著性差異。且檢測(cè)血清＿～ＬＴ、ＡＳＴ活性均升高，與對(duì)照組比較有極顯著性差異。提示小鼠單次超大劑量灌胃后，會(huì)產(chǎn)生急性肝損傷。４討論本研究對(duì)益腎烏發(fā)口服液小鼠急性毒性進(jìn)行了觀察和評(píng)價(jià)，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：給小鼠灌胃一定體積的益腎烏發(fā)ｔａｎ最．液，發(fā)現(xiàn)可致試驗(yàn)小鼠毒性癥狀，無(wú)一死亡，經(jīng)小鼠急毒ＩＶＩＬＤ試驗(yàn)考察，得到益腎烏發(fā)口服液的ＭＬＤ值為４７。５ｇ?ｋｇ－，?一。益腎烏發(fā)口服液是目前市場(chǎng)上治療肝腎兩虛引起萬(wàn)方數(shù)據(jù)中國(guó)藥物警戒第８卷第５期２０１１年５月Ｍａｙ，２０１１，Ｖ０１．８，Ｎｏ．５裹１益腎烏發(fā)口服液對(duì)小曩急毒ＭＬＤ試驗(yàn)體重變化的影響僅±ｓ．ｎ＝２０ｌ注：與正常對(duì)照蛆比較，．Ｐ《ｏ．０５，¨Ｐ＜ｏ．ｏｌ。＋。。Ｐ＜０．００１３０．∞２５ｍ一２０．（）Ｉｌｉ１５．００?。保埃畠?cè)５．ｔ）『ＪＯ．００鏟…‘丌邵’”；”””’”啊一”一’?。梢唬洹ィ幻@事‘。一Ｈｊ｝礦｛Ｌ’＇｝；ｒ最；’《Ｉ‘ｋ銣主－．矗越三血＿奴瞄胡ｌ＿弘挫。－＾＊￡＾≈盤。、，?！埃飬f(xié)■出０§奄奄每§每奄趣奄固量棗鴦￥棗給藥后不同時(shí)聞（ｄ）圖１益腎烏發(fā)口服液小鼠急毒ＭＬＤ實(shí)驗(yàn)體重變化曲線圖２益腎烏發(fā)口服液小鼠急毒ＭＬＤ實(shí)驗(yàn)體重自身差異圖表２益腎烏發(fā)口服液對(duì)小■憊毒藥后肝功能和肝體比值的影響《ｉ蛸。ｎ＝１０）泣：與正常時(shí)廄姐比較．‘Ｐ（Ｏ．０Ｓ?！В校迹埃埃保А校迹铮埃埃保玻罚春G蜉與劑量（ｇ／Ｉ嘻）一圖３益腎烏發(fā)口服液小鼠急毒后肝損傷ＡＬＴ變化量蒹贍囊劑ｌｔ（ｇｌｒ嘻）圖４益腎烏發(fā)口服液小鼠急毒后肝損傷ＡＳＴ變化的須發(fā)脫落、早白的常用中藥復(fù)方制劑?，F(xiàn)代藥理毒理研究證明益腎烏發(fā)口服液中多種中藥具有不同程度的毒副作用表現(xiàn)，尤其以君藥何首烏的肝毒性作用最為明顯，研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用含有何首烏藥材的制劑可引起肝臟損害和肝炎等毒副作用。這不僅阻礙了該藥品的臨床合理應(yīng)用，也為中藥新藥研發(fā)提出了新的挑戰(zhàn)。近年來(lái)，隨著何首烏及其制劑的廣泛應(yīng)用，國(guó)內(nèi)外關(guān)于何首烏引起肝損傷的不良反應(yīng)報(bào)道日趨增多。但益腎烏發(fā)Ｅｌ服液的Ｉ臨床ＡＤＲ報(bào)道無(wú)論是毒性癥狀譜、體內(nèi)毒性過(guò)程、毒性物質(zhì)基礎(chǔ)還是致毒機(jī)制均無(wú)一研究報(bào)道。這也大大限制了本品的臨床安全、合理應(yīng)用，因此，益腎烏發(fā)口服液基于臨床ＡＤＲ報(bào)道的系列毒性研究也亟待我們進(jìn)一步深入研究。參考文獻(xiàn)：【ｌ】衛(wèi)生部藥典委員會(huì)編．中華人民共和國(guó)衛(wèi)生中藥成方制劑（第十—冊(cè)）【Ｓ】．］９９２：１６４．【２】陸強(qiáng)，徐建國(guó)。李萬(wàn)紅．益腎烏發(fā)口服液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究叩．中國(guó)藥房，２０１０，２１（３１）：２９４２－２９４５．【３】徐叔云主編．藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)Ⅱ哪．北京：人民衛(wèi)生出版社．１９９２．２０ｌ一如１６．（收稿日期：２０１１—吃．２８編輯：趙燕）枷㈣㈣鯽枷黜¨０ＯｎｍＤｍｍ吣ｍ觚州刪咖鯽觚饑孤ｏ萬(wàn)方數(shù)據(jù)益腎烏發(fā)口服液對(duì)小鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)研究作者：謝元璋，孫蓉，張亞囡，錢曉路，XIEYuan-zhang，SUNRong，ZHANGYa-nan，QIANXiao-lu作者單位：謝元璋,XIEYuan-zhang(山東省中醫(yī)藥研究院,山東,濟(jì)南,250014;哈爾濱商業(yè)大學(xué),黑龍江,哈爾濱,150000，孫蓉,SUNRong(山東省中醫(yī)藥研究院,山東,濟(jì)南,250014，張亞囡,錢曉路,ZHANGYa-nan,QIANXiao-lu(山東中醫(yī)藥大學(xué),山東,濟(jì)南,250355刊名：中國(guó)藥物警戒英文刊名：CHINESEJOURNALOFPHARMACOVIGILANCE年，卷(期：2011,08(5參考文獻(xiàn)(3條1.徐叔云藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)19922.陸強(qiáng);徐建國(guó);李萬(wàn)紅益腎烏發(fā)口服液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究2010(313.衛(wèi)生部藥典委員會(huì)中華人民共和國(guó)衛(wèi)生中藥成方制劑1992本文讀者也讀過(guò)(10條1.金若敏.黃堅(jiān).符勝光.齊雙巖.葉青.JINRuo-min.HUANGJian.FUSheng-guang.QIShuang-yan.YEQing痔瘺熏洗顆粒毒理學(xué)研究[期刊論文]-中成藥2006,28(12.丁毅.談瑄忠.張曉甦.許慧琴.毛春琴.陸兔林消積顆粒安全性評(píng)價(jià)[期刊論文]-時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥2011,22