呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷的炎癥反應(yīng)機(jī)制

關(guān)于呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷的炎癥反應(yīng)機(jī)制第一頁，共二十七頁，2022年，8月28日機(jī)械通氣是治療急性呼吸窘迫綜合征(ＡＲＤＳ)的主要手段,但近年來的研究顯示,呼吸機(jī)應(yīng)用不當(dāng)可加重原有的肺損傷,引起呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷(ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒｉｎｄｕｃｅｄｌｕｎｇｉｎｊｕｒｙ,ＶＩＬＩ),并且促使肺內(nèi)炎癥介質(zhì)移位到血液,引發(fā)或加重全身炎癥反應(yīng)綜合征[1,2]。在重癥嚴(yán)重急性呼吸綜合征(ＳＡＲＳ)的救治中,不適當(dāng)?shù)臋C(jī)械通氣引起患者出現(xiàn)皮下氣腫和氣胸等ＶＩＬＩ的表現(xiàn)。探討ＶＩＬＩ的機(jī)制,如何防治ＶＩＬＩ具有重要的臨床意義。第二頁，共二十七頁，2022年，8月28日目前的研究顯示,異常的機(jī)械力作用于肺組織,可激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng),增加炎性細(xì)胞的激活和炎癥介質(zhì)基因的表達(dá),導(dǎo)致肺內(nèi)炎癥反應(yīng)加劇,可見ＶＩＬＩ本質(zhì)上是生物傷。探討機(jī)械力學(xué)損傷導(dǎo)致和加重肺損傷的炎癥反應(yīng)機(jī)制,對(duì)于防治ＶＩＬＩ具有重要的意義。第三頁，共二十七頁，2022年，8月28日ＶＩＬＩ的臨床分型目前認(rèn)為ＶＩＬＩ包括氣壓傷、容積傷、萎陷傷和生物傷四種類型。第四頁，共二十七頁，2022年，8月28日氣壓傷機(jī)械通氣時(shí)肺內(nèi)壓力過高,尤其是氣道平臺(tái)壓力過高可造成肺損傷,即氣壓傷。當(dāng)氣道峰值壓力>35ｃｍＨ2Ｏ時(shí),跨肺泡壓升高,導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞斷裂,肺泡氣進(jìn)入間質(zhì),形成間質(zhì)氣腫,進(jìn)一步可發(fā)展成皮下氣腫、縱膈氣腫和氣胸。高氣道壓力還可引起毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及基底膜的破壞,導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加,液體大量滲出。因此,氣道壓力過高導(dǎo)致跨肺壓過高可以造成氣壓傷,發(fā)生肺間質(zhì)氣腫、肺水腫等肺損傷。第五頁，共二十七頁，2022年，8月28日容積傷機(jī)械通氣時(shí)若潮氣量過大,可引起肺泡上皮通透性增加、肺泡內(nèi)液體浸潤和肺水腫等肺損傷,稱為容積傷。Ｄｒｅｙｆｕｓｓ比較了不同的通氣條件對(duì)大鼠肺損傷的影響,結(jié)果顯示大潮氣量加零呼氣末正壓(ＰＥＥＰ)明顯加重肺損傷,而高ＰＥＥＰ加小潮氣量通氣,肺損傷明顯減輕[3]?？梢?潮氣量過大會(huì)導(dǎo)致肺泡過度膨脹,造成肺損傷。而且相對(duì)于氣道壓力而言,肺泡容積過大更易引起肺損傷。氣壓傷實(shí)際上也是容積傷。第六頁，共二十七頁，2022年，8月28日萎陷傷ＡＲＤＳ大量肺泡塌陷,機(jī)械通氣使可復(fù)張的塌陷肺單位周期性地開放和塌陷,已擴(kuò)張的小氣道和肺泡與塌陷的小氣道和肺泡間產(chǎn)生很強(qiáng)的剪切力(可高達(dá)140ｃｍＨ2Ｏ),由此造成肺損傷,稱為萎陷傷。第七頁，共二十七頁，2022年，8月28日生物傷損傷性的機(jī)械通氣可以造成肺炎癥性損傷。近年來的研究顯示,不適當(dāng)?shù)臋C(jī)械通氣導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、毛細(xì)血管基底膜暴露,導(dǎo)致局部炎癥細(xì)胞激活和炎癥反應(yīng)放大,誘導(dǎo)或加重肺損傷,即引起生物傷。第八頁，共二十七頁，2022年，8月28日大潮氣量(30ｍＬ/ｋｇ)機(jī)械通氣4ｈ,豬肺間質(zhì)出現(xiàn)水腫和毛細(xì)血管周圍大量白細(xì)胞聚集,22ｈ后見肺間質(zhì)和肺泡腔內(nèi)炎細(xì)胞浸潤明顯加重。與保護(hù)性通氣比較,離體兔肺機(jī)械通氣2ｈ,損傷性通氣(大潮氣量)動(dòng)物肺泡灌洗液ＩＦＮ-γ、ＴＮＦ-α、ＩＬ-1、ＩＬ-6和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白(ＭＩＰ)2含量明顯增加。第九頁，共二十七頁，2022年，8月28日因此,氣壓傷、容積傷和萎陷傷不僅是機(jī)械性損傷,從本質(zhì)上更應(yīng)認(rèn)為是免疫生物性損傷,是由機(jī)械力誘導(dǎo)的,以炎癥細(xì)胞激活為基礎(chǔ)的生物學(xué)損傷。因此,探討機(jī)械力激活細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,誘發(fā)炎癥反應(yīng)活化的機(jī)制,對(duì)ＶＩＬＩ的防治顯得很有必要。第十頁，共二十七頁，2022年，8月28日機(jī)械力誘發(fā)炎癥反應(yīng)激活機(jī)制肺泡過度擴(kuò)張會(huì)導(dǎo)致肺組織細(xì)胞產(chǎn)生一系列的反應(yīng)。機(jī)械通氣可引起細(xì)胞膜及受體變形,細(xì)胞感受外部異常的機(jī)械性刺激,并將此刺激轉(zhuǎn)導(dǎo)成生物化學(xué)信號(hào),傳入胞內(nèi),激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng),引起炎癥介質(zhì)大量產(chǎn)生,造成肺部的炎癥性損傷。機(jī)械力如何被細(xì)胞感受以及被轉(zhuǎn)化為生物化學(xué)信號(hào)并傳導(dǎo)入細(xì)胞的機(jī)制仍然不十分明確。機(jī)械通氣時(shí),細(xì)胞可能從以下三個(gè)方面來感知異常機(jī)械力的刺激并產(chǎn)生炎癥反應(yīng)第十一頁，共二十七頁，2022年，8月28日張力敏感性陽離子通道陽離子通道的激活在ＶＩＬＩ的發(fā)生中起重要作用。Ｐａｒｋｅｒ在研究高氣道壓所致微血管通透性增加時(shí)發(fā)現(xiàn),運(yùn)用釓阻斷胞膜上的張力敏感性陽離子通道后,微血管通透性明顯降低[4]。由此認(rèn)為機(jī)械通氣時(shí),過高的機(jī)械張力可以通過激活細(xì)胞膜上的張力敏感性陽離子通道,導(dǎo)致Ｃａ2+的大量?jī)?nèi)流,細(xì)胞內(nèi)Ｃａ2+濃度升高致使血管通透性升高,肺水增多。研究可知,不僅血管內(nèi)皮細(xì)胞,而且肺組織上皮細(xì)胞上均有此種通道。第十二頁，共二十七頁，2022年，8月28日Ｌｉｕ等的研究發(fā)現(xiàn),周期間歇性牽張?zhí)ナ蠓渭?xì)胞,可通過張力敏感性陽離子通道誘導(dǎo)快速Ｃａ2+內(nèi)流[5]。Ｂｉｏｔａｎｏ等發(fā)現(xiàn)用微量移液管刺激氣道上皮細(xì)胞后可引起Ｃａ2+通道開放[6]。Ｃａ2+是參與調(diào)節(jié)機(jī)械牽張誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中最重要的分子之一,它作為第二信使進(jìn)一步激活胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),從而促使炎癥介質(zhì)基因大量表達(dá)和合成,進(jìn)而引起肺的炎癥性生物傷。第十三頁，共二十七頁，2022年，8月28日細(xì)胞外基質(zhì)-整合素-細(xì)胞支架途徑機(jī)械刺激信號(hào)被轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞的過程中,細(xì)胞表面分子及其與細(xì)胞內(nèi)的連接結(jié)構(gòu)起重要作用。細(xì)胞通過與細(xì)胞支架上的整合素與細(xì)胞外基質(zhì)相連,機(jī)械通氣時(shí),整合素等細(xì)胞表面的粘附分子可被異常的機(jī)械力所激活。激活的整合素通過與局部粘附激酶、ＳＲＣ家族激酶及肌動(dòng)蛋白相作用,激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)并活化轉(zhuǎn)錄因子,引起多種炎性細(xì)胞因子的基因表達(dá),導(dǎo)致生物傷。第十四頁，共二十七頁，2022年，8月28日細(xì)胞膜的破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞會(huì)誘發(fā)炎癥反應(yīng),維持細(xì)胞膜的完整性對(duì)于細(xì)胞內(nèi)外的信息傳遞起重要作用。Ｈｉｎｍａｎ認(rèn)為機(jī)械通氣時(shí),過大的潮氣量可以造成肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞胞膜的破壞,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)游離Ｃａ2+大量外流,細(xì)胞外Ｃａ2+濃度升高,通過細(xì)胞間的單層裂隙可以流入未受損的Ⅱ型上皮細(xì)胞,導(dǎo)致其內(nèi)Ｃａ2+濃度增高,進(jìn)而激活ＰＫＣ,最終激活ｃ-ｆｏｓ。通過ｃ-ｆｏｓ途徑引發(fā)肺內(nèi)炎癥反應(yīng),引起肺損傷[7]。另外,胞膜損傷性的斷裂能介導(dǎo)核因子(ＮＦ)-κＢ活化。ＮＦ-κＢ是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子,對(duì)許多炎性細(xì)胞因子的表達(dá)起重要調(diào)控作用[8]。一旦被激活就可以從胞漿轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi),結(jié)合到ＩＬ-6、ＩＬ-8、ＩＬ-1β和ＴＮＦ-α等細(xì)胞因子基因的啟動(dòng)子序列上,導(dǎo)致基因表達(dá)和合成,引起肺內(nèi)炎癥反應(yīng)。第十五頁，共二十七頁，2022年，8月28日細(xì)胞學(xué)機(jī)制多形核白細(xì)胞(ＰＭＮ)、肺泡巨噬細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞在生物傷的發(fā)生中起重要作用。第十六頁，共二十七頁，2022年，8月28日ＰＭＮＰＭＮ在急性肺損傷的發(fā)病中起重要作用[16],最近研究進(jìn)一步表明,運(yùn)用損傷性通氣策略通氣后,將導(dǎo)致細(xì)胞因子產(chǎn)生和肺內(nèi)ＰＭＮ浸潤進(jìn)一步增加。Ｚｈａｎｇ等收集以傳統(tǒng)的通氣策略和保護(hù)性通氣策略行呼吸支持的ＡＲＤＳ患者的肺泡灌洗液,并將正常人的ＰＭＮ分別放在其中孵育。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與保護(hù)性通氣組相比,傳統(tǒng)通氣策略組中,Ｌ選擇素、ＣＤ-18、ＣＤ-63及彈性蛋白酶等提示白細(xì)胞活化的因子含量明顯增高[17]。證明損傷性的機(jī)械通氣能夠激活ＰＭＮ。Ｋａｗａｎｏ等對(duì)以氮芥去除白細(xì)胞的兔施行機(jī)械通氣,與未用氮芥的對(duì)照組相比,其氧合狀況明顯改善,肺損傷的程度也明顯減輕。進(jìn)一步表明ＰＭＮ在ＶＩＬＩ中起重要作用。第十七頁，共二十七頁，2022年，8月28日巨噬細(xì)胞肺泡巨噬細(xì)胞是ＶＩＬＩ中的一個(gè)重要效應(yīng)細(xì)胞[18]。Ｐｕｇｉｎ等將肺泡巨噬細(xì)胞放在一塑料“肺”中,模擬細(xì)胞在機(jī)械通氣下對(duì)機(jī)械張力的反應(yīng),結(jié)果發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞內(nèi)ＩＬ-8和基質(zhì)金屬蛋白(ＭＭＰ)9明顯增多[19]。其中ＩＬ-8是白細(xì)胞趨化因子,使白細(xì)胞大量浸潤。而ＭＭＰ9是一種Ⅳ型膠原酶,能使細(xì)胞外基質(zhì)成分降解和基底膜破壞。此外,機(jī)械通氣時(shí)過度的機(jī)械張力可激活巨噬細(xì)胞中ＮＦ-κＢ,使之移位到核中,通過此途徑介導(dǎo)某些細(xì)胞因子的大量合成。這可能是ＶＩＬＩ發(fā)病的重要基礎(chǔ)。第十八頁，共二十七頁，2022年，8月28日上皮細(xì)胞肺泡上皮細(xì)胞也可能參與ＶＩＬＩ的發(fā)展過程。已有研究證實(shí),體外培養(yǎng)的肺泡上皮細(xì)胞能產(chǎn)生ＴＮＦ-α。機(jī)械通氣時(shí),過度的機(jī)械張力主要作用在肺泡隔,此時(shí)肺泡上皮細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子和其它炎性介質(zhì)在ＶＩＬＩ中可能起重要作用。Ｔｒｅｍｂｌｙ等發(fā)現(xiàn)大鼠損傷性通氣機(jī)械通氣后,ＴＮＦ-α的表達(dá)在肺泡上皮中明顯增多[20]。Ｖａｈａｋｉｓ的研究進(jìn)一步表明在周期性的過度機(jī)械張力作用下,肺泡上皮細(xì)胞能產(chǎn)生大量ＩＬ-8。因此損傷性機(jī)械通氣時(shí),肺泡上皮細(xì)胞產(chǎn)生的大量炎性介質(zhì),造成肺內(nèi)的炎癥反應(yīng),引起肺損傷。第十九頁，共二十七頁，2022年，8月28日ＶＩＬＩ的防治由于ＶＩＬＩ不僅加重原有的肺損傷,還可進(jìn)一步引發(fā)和加重全身炎癥反應(yīng)綜合征。因此,ＶＩＬＩ的防治對(duì)于應(yīng)用機(jī)械通氣病人的預(yù)后十分重要。從生物傷的機(jī)制出發(fā),對(duì)于生物傷的防治主要集中于保護(hù)性通氣策略和免疫性治療兩方面。第二十頁，共二十七頁，2022年，8月28日保護(hù)性通氣策略機(jī)械通氣時(shí)應(yīng)盡量減少對(duì)肺的異常機(jī)械力刺激。對(duì)ＡＲＤＳ病人運(yùn)用保護(hù)性通氣策略,即小潮氣量和最佳ＰＥＥＰ時(shí),可以明顯降低生物傷的發(fā)生率。Ｒａｎｉｅｒｉ等研究表明,用保護(hù)性通氣(小潮氣量加15ｃｍＨ2Ｏ的ＰＥＥＰ)進(jìn)行機(jī)械通氣的ＡＲＤＳ病人,相比于傳統(tǒng)通氣策略組(大潮氣量及低水平ＰＥＥＰ),其36ｈ后肺泡灌洗液中炎癥介質(zhì)的水平明顯降低[21]。第二十一頁，共二十七頁，2022年，8月28日美國ＮＩＨ的ＡＲＤＳ協(xié)作組及Ａｍａｔｏ的研究也表明,較傳統(tǒng)的潮氣量(12ｍＬ/ｋｇ)相比,小潮氣量(6ｍＬ/ｋｇ)機(jī)械通氣能明降低ＡＲＤＳ病人的病死率。運(yùn)用保護(hù)性通氣策略避免了肺泡的過度擴(kuò)張和肺泡的反復(fù)塌陷和復(fù)張,減少了對(duì)肺內(nèi)細(xì)胞的刺激,從而減少了生物傷的發(fā)生。第二十二頁，共二十七頁，2022年，8月28日另外,在Ｈａｉｔｓｍａ的實(shí)驗(yàn)中,機(jī)械通氣的動(dòng)物加用10ｃｍＨ2Ｏ的ＰＥＥＰ后,可以明顯抑制ＴＮＦ-α從肺向血液的移位,減少炎癥的發(fā)生[22]。并且,研究表明采用強(qiáng)牽張刺激的機(jī)械通氣策略的大鼠肺泡上皮細(xì)胞內(nèi)ＭＡＰＫ(絲裂原活化蛋白激酶)激活增加[23],而弱牽張刺激(保護(hù)性通氣)可明顯減少激活,從而控制炎癥反應(yīng)。第二十三頁，共二十七頁，2022年，8月28日免疫性治療在減少異常機(jī)械力刺激的同時(shí),從炎癥性損傷的發(fā)生機(jī)制著手,調(diào)控免疫反應(yīng),可能也是防治ＶＩＬＩ的重要手段。首先,阻斷介導(dǎo)機(jī)械性刺激傳入的受體,可以抑制刺激引起的一系列效應(yīng)反應(yīng)。張力敏感性陽離子通道在ＶＩＬＩ中的發(fā)揮作用,阻斷陽離子通道后可減輕ＶＩＬＩ。Ｐａｋｅｒ用釓阻斷胞膜上的張力敏感性陽離子通道后,微血管通透性明顯降低[5],肺損傷程度也明顯減輕。第二十四頁，共二十七頁，2022年，8月28日其次,阻斷機(jī)械性刺激誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。ＭＡＰＫ、ＮＦ-κＢ等均在炎癥介質(zhì)的過度表達(dá)中發(fā)揮重要作用,阻斷重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有可能減輕肺損傷,防治ＶＩＬＩ。Ｅｄｕａｒｄｏ等用Ｇ蛋白及ＥＧＦＲ(上皮生長因子受體)阻滯劑可以防止機(jī)械牽張導(dǎo)致的肺泡上皮細(xì)胞內(nèi)ＥＲＫ1/2(細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶)激活[12]。通過阻滯Ｃａ2+的內(nèi)流或應(yīng)用ＰＴＫ、ＰＫＣ阻滯劑,可以部分抑制ＭＡＰＫ的激活。第二十五頁，共二十七頁，2022