治療藥物監(jiān)測培訓講義教學課件整理

治療藥物監(jiān)測

TherapeuticDrugMonitoring(TDM)治療藥物監(jiān)測

Therapeut2概述（1）概念：

以藥代動力學原理為指導，應用先進的分析技術(shù)，測定血液或其它體液中藥物濃度，用于藥物治療的指導與評價，以實現(xiàn)臨床治療的個體化用藥目的：提高藥物療效，減少藥物不良反應2概述（1）概念：3概述（3）平均劑量給藥與個體化給藥平均劑量給予不同患者

結(jié)果可能有

不同患者對劑量需求不同

療效好療效差毒性反應3概述（3）平均劑量給藥與個體化給藥療效好4概述（4）原因：

個體差異：年齡、性別、遺傳因素；藥物因素：劑型、給藥途徑及生物利用度；疾病狀況：肝、腎功能的改變；合并用藥：產(chǎn)生藥物相互作用如酶誘導4概述（4）原因：5概述（5）

苯妥英鈉預防癲癇發(fā)作

普魯卡因胺抗心律失常

地高辛治療心衰缺少判斷的客觀指標治療的盲目性結(jié)論錯誤

劑量小——

療效差

？？？

劑量大

——

中毒

？？？5概述（5）苯妥英鈉預防癲癇發(fā)6概述（6）

臨床實踐證實TDM

：對藥物治療的指導與評價作用對提高合理用藥水平所起作用通過開展TDM及個體化給藥：癲癇發(fā)作控制率47%74%

地高辛中毒率44%5%6概述（6）臨床實踐證實TDM：7TDM的藥理學基礎(chǔ)(1)血藥濃度是作用部位藥物濃度的間接反映多數(shù)藥物，藥理作用的強弱和持續(xù)時間，與藥物在受體部位濃度呈正比無法直接測定人受體部位藥物濃度，故測定血液中藥物濃度血藥濃度與受體部位藥物濃度形成可逆的平衡，此平衡遵守質(zhì)量作用定律如地高辛，血清和心肌中濃度比1:40-507TDM的藥理學基礎(chǔ)(1)血藥濃度是作用部位藥物濃度的間接反8TDM的藥理學基礎(chǔ)(2)2.藥效與血藥濃度的相關(guān)性超過與劑量的相關(guān)性劑量血藥濃度藥理效應

(1)個體間的差異(1)個體內(nèi)的差異

(2)藥物制劑的差異及(2)疾病狀況

給藥途徑(3)合并用藥(3)疾病狀況(4)合并用藥

(5)病人的依從性8TDM的藥理學基礎(chǔ)(2)2.藥效與血藥濃度的相關(guān)性超過與劑9TDM的藥理學基礎(chǔ)(3)血藥濃度與藥理作用的相關(guān)性較好不同種屬動物，相同血藥濃度具有相似的藥理效應，如：

保泰松的抗炎有效劑量兔300mg/kg，人10mg/kg,

有效血濃均為100-150μg/ml

環(huán)戊巴比妥100mg/kg給予大鼠、小鼠、家兔，維持作用時間相差4-7倍，有效血濃均約60μg/ml9TDM的藥理學基礎(chǔ)(3)血藥濃度與藥理作用的相關(guān)性較好10TDM的藥理學基礎(chǔ)(4)血藥濃度與藥物療效和毒性相關(guān)

如水楊酸的血藥濃度與療效和毒性相關(guān)

50-100μg/ml鎮(zhèn)痛>250μg/ml抗風濕350-400μg/ml抗炎>550μg/ml中毒反應1600-1800μg/ml可致死10TDM的藥理學基礎(chǔ)(4)血藥濃度與藥物療效和毒性相關(guān)11TDM的藥理學基礎(chǔ)(5)血藥濃度與劑量的相關(guān)性較差研究報道，42例癲癇病人服用苯妥英鈉300mg/日，測血清濃度：10-20μg/ml11例（26.2%）<10μg/ml23例（54.8%）>20μg/ml8例（19%）其中3例>30μg/ml11TDM的藥理學基礎(chǔ)(5)血藥濃度與劑量的相關(guān)性較差12TDM的藥理學基礎(chǔ)(6)3.有效血藥濃度范圍（therapeuticrange）

指最低有效濃度（MEC）與最低毒副反應濃度（MTC）之間的血藥濃度范圍

苯妥英鈉

10-20μg/ml抗癲癇、抗心律失常；

20-30μg/ml眼球震顫；

30-40μg/ml運動失調(diào)；

>40μg/ml精神異常；血濃低于一定水平，不出現(xiàn)藥理效應12TDM的藥理學基礎(chǔ)(6)3.有效血藥濃度范圍（thera13TDM的藥理學基礎(chǔ)(7)

有效血藥濃度范圍作為個體化給藥的目標值

注意：有效血藥濃度范圍是統(tǒng)計學結(jié)論，并非適用于全體患者如：茶堿有效血濃10-20μg/ml，老年患者有效濃度可僅4μg/ml，當血濃達到10.7μg/ml（一般人的MEC），已出現(xiàn)中毒反應13TDM的藥理學基礎(chǔ)(7)有效血藥濃度范圍作為個體化給藥14TDM的藥理學基礎(chǔ)(8)

4.影響血藥濃度的因素(1)

-藥物因素

固體劑型的藥物吸收過程

崩解溶解吸收

溶解速度是限速步驟粒徑大小、晶型不同、賦形劑、制備工藝片劑顆粒溶液體循環(huán)14TDM的藥理學基礎(chǔ)(8)4.影響血藥濃度的因素(1)15TDM的藥理學基礎(chǔ)(8)4.影響血藥濃度的因素(2)生理因素：年齡、性別、妊娠病理因素：肝、腎、胃腸道疾病

機體因素：遺傳因素：遺傳多態(tài)性(快、慢代謝型)環(huán)境因素：藥物相互作用其他因素：吸煙、飲酒、應激狀態(tài)…15TDM的藥理學基礎(chǔ)(8)4.影響血藥濃度的因素(2)16TDM的臨床應用（1）TDM在劑量個體化中的作用

討論臨床病人的處方劑量與藥效強度之間的關(guān)系，需依次考慮以下問題：

患者依從性藥物生物利用度藥物代謝個體差異藥物相互作用（代謝）藥效差異（敏感性/耐藥性）作用部位藥物濃度TDM在哪些環(huán)節(jié)發(fā)揮作用16TDM的臨床應用（1）TDM在劑量個體化中的作用患者17

TDM的臨床應用（2）TDM臨床適用范圍(1)1.治療血藥濃度范圍狹窄的藥物強心苷類，鋰鹽2.藥代動力學個體差異較大的藥物普萘洛爾，三環(huán)類抗抑郁藥3.具有非線性藥代動力學特性的藥物苯妥英鈉，茶堿4.懷疑患者藥物中毒，尤其是藥物的中毒反應與疾病狀態(tài)類似，而臨床又不能明確辨別地高辛，普魯卡因胺，苯妥英鈉17TDM的臨床應用（2）TDM臨床適用范圍(1)18

TDM的臨床應用（3）

TDM臨床適用范圍(2)5.肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經(jīng)肝代謝消除（利多卡因，茶堿）或腎排泄（氨基糖苷類）的藥物長期用藥產(chǎn)生各種原因的藥效變化(不依從性，產(chǎn)生耐藥性，肝藥酶誘導或抑制引起藥效變化等)合并用藥產(chǎn)生相互作用（藥物代謝過程）而影響療效時常規(guī)劑量下出現(xiàn)毒性反應，診斷和處理過量中毒，以及為醫(yī)療事故提供法律依據(jù)18TDM的臨床應用（3）TDM臨床適用范圍(219

TDM的臨床應用（4）下列情況不必監(jiān)測血濃有效血藥濃度范圍很大，不需要劑量個體化有客觀、簡便的效應指標——一個良好的臨床指標總是優(yōu)于血藥濃度監(jiān)測下列情況測定血濃不能說明問題血藥濃度不能預測藥理作用強度作用于局部的藥物 19TDM的臨床應用（4）下列情況不必監(jiān)測血濃20

TDM的臨床應用（5）臨床需要進行TDM的各類藥物抗菌藥物：慶大霉素、妥布霉素等氨基糖苷類；氯霉素、萬古霉素等精神神經(jīng)系統(tǒng)藥：苯妥英鈉、卡馬西平、撲米酮、丙戊酸和乙琥胺、丙米嗪、鋰鹽等心血管系統(tǒng)藥：地高辛、洋地黃毒甙、普魯卡因胺、奎尼丁、胺碘酮和利多卡因等抗腫瘤藥：甲氨喋呤等其他：環(huán)孢素、茶堿、水楊酸等20TDM的臨床應用（5）臨床需要進行TDM的各類藥物21

TDM的臨床應用（6）決定TDM的一般性原則病人是否使用了適合病情的最佳藥物藥效是否不易于判斷血藥濃度與藥效間是否關(guān)聯(lián)藥物對該類病癥的有效范圍是否狹窄藥動學參數(shù)是否因某些因素干擾而不可預知療程長短能否使病人受益于TDM血藥濃度測定結(jié)果可否有助于臨床決策并提供更多信息21TDM的臨床應用（6）決定TDM的一般性原則22TDM的實施方法(1)TDM流程申請?zhí)顚懮暾埍砣友獫{、血清、尿液、唾液、腦脊液等測定測定方法的靈敏度、精密度、專屬性等數(shù)據(jù)處理模型擬合、參數(shù)計算、方案設計結(jié)果解釋綜合判斷22TDM的實施方法(1)TDM流程23TDM的實施方法(2)取樣時間單劑量給藥：選擇藥物在平穩(wěn)狀態(tài)時取血。如口服地高辛1-2h達到Cmax，6-8h平穩(wěn)，首次給藥后6h取樣多劑量給藥：血藥濃度達穩(wěn)態(tài)后采樣，多采“偏谷濃度”。如地高辛t1/2約36h，應在給藥1周后采樣如果懷疑病人中毒或急救，可隨時采血23TDM的實施方法(2)取樣時間24TDM的實施方法(3)—測定什麼1.原形藥物濃度

血清或血漿中濃度測定；全血中濃度測定，如環(huán)孢素、吲達帕胺2.游離藥物監(jiān)測

血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，蛋白結(jié)合率降低時監(jiān)測有意義；測定方法：平衡透析法、超速離心法、凝膠過濾法、超濾離心法24TDM的實施方法(3)—測定什麼1.原形藥物濃度25TDM的實施方法(4)—測定什麼3.活性代謝物

活性代謝物濃度高、活性強時應同時測定代謝物濃度

撲米酮轉(zhuǎn)化為苯巴比妥與苯乙基二酰胺；普魯卡因胺及N-乙酰普魯卡因胺；乙胺碘呋酮及N-去胺碘呋酮；普萘洛爾及4-羥基普萘洛爾

25TDM的實施方法(4)—測定什麼3.活性代謝物26TDM的實施方法(5)—測定什麼4.對映體監(jiān)測

優(yōu)對映體（eutomer），劣對映體（distomer）

對映體間藥效學差異：藥理作用主要有一個對映體產(chǎn)生，如萘普生主要藥效為S-萘普生(比R-強35倍)；兩對映體作用相反，如扎考比利R-為5-HT3受體拮抗劑，S-為激動劑；對映體有嚴重副作用，如氯胺酮，副作用由R-對映體產(chǎn)生；一種藥理作用具有高度選擇性，其他則少有或無，如普萘洛爾-受體阻斷活性S-型是R-型的100倍26TDM的實施方法(5)—測定什麼4.對映體監(jiān)測27TDM的實施方法（6）--血藥濃度測定方法免疫學方法色譜法光譜法微生物測定法熒光偏振免疫法（FPIA）酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）放射免疫法（RIA）熒光免疫法（FIA）色譜法（HPLC、GC）色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（LC/MS、GC/MS）紫外分光光度法熒光分光光度法原子吸收分光光度法27TDM的實施方法（6）--血藥濃度測定方法熒光偏振免28TDM的實施方法（7）--血藥濃度測定方法免疫學方法高自動化，操作簡便，分析快速、準確；儀器和試劑價格較貴，常用色譜法可同時測定原形藥物和代謝物，靈敏度高；

色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)先進，靈敏度高，可進行結(jié)構(gòu)分析樣品處理較復雜，樣品量需要較多，測定費時光譜法靈敏度低，專一性差，少用微生物測定法抗生素藥物28TDM的實施方法（7）--血藥濃度測定方法免疫學方法29TDM的實施方法（8）數(shù)據(jù)處理

采用相關(guān)軟件處理血藥濃度數(shù)據(jù)，計算參數(shù)

結(jié)果解釋

收集資料：患者基本情況、用藥情況（劑量、劑型、途徑）、采血時間、病史、用藥史、診斷、合并用藥等

分析結(jié)果：藥物特性，藥代動力學，患者病情、合并用藥等29TDM的實施方法（8）數(shù)據(jù)處理30給藥方案設計與調(diào)整給藥方案設計30給藥方案設計與調(diào)整給藥方案設計31一、概述（1）臨床給藥方案設計的意義設計新藥臨床給藥方案臨床給藥方案個體化給藥方案個體化的必要性生理狀態(tài)(小兒、老人、妊娠、遺傳缺陷等)胃腸、心血管、肝腎疾病藥物治療指數(shù)低合并用藥的藥物相互作用生物利用度改變31一、概述（1）臨床給藥方案設計的意義32一、概述（2）給藥方案個體化的依據(jù)療效與毒副反應血藥濃度水平及藥代動力學參數(shù)

可通過重復一點法、穩(wěn)態(tài)一點法或群體藥代動力學研究等方法確定藥動學參數(shù)臨床給藥方案設計的內(nèi)容給藥途徑、劑型、用法、用量、給藥間隔等32一、概述（2）給藥方案個體化的依據(jù)33二、給藥方案設計

臨床診斷及用藥確定之后，給藥方案設計主要包括給藥途徑、藥物劑型、給藥劑量及給藥間隔1.選擇給藥途徑及藥物劑型考慮：藥物的理化性質(zhì)（如溶解度、刺激性）藥物動力學特性（體內(nèi)吸收、分布、消除）患者疾病狀況（病情輕重、合并癥）僅從藥代動力學角度比較：33二、給藥方案設計臨床診斷及用藥確定之后，給藥方34

2.確定給藥劑量及給藥間隔

（1）單劑量給藥-確定給藥劑量D按照治療濃度的要求，應用藥動學參數(shù)，可計算給藥劑量D以靜注一室模型為例：根據(jù)公式C=C0e-kt=D/Vd?e-kt

得D=CVdekt

=CVde0.693/t1/2?t

=CVd2t/t1/2

式中C0為初始藥物濃度，D為藥物劑量，Vd表觀分布容積，K消除速率常數(shù)，t1/2

消除半衰期34

2.確定給藥劑量及給藥間隔

（1）單劑量給藥-確定35舉例：

某鎮(zhèn)痛藥t1/2=2h，Vd=100L，血濃低于0.1g/ml時痛覺恢復，為保持手術(shù)者術(shù)后6h不痛，求給藥劑量D?解：將t1/2=2h，Vd=100L，C=0.1g/ml代入上式

D=CVd2t/t1/2=0.1100

26/2=80mg

或采用下述公式

logC=logC0–K/2.303?t先求C0

logC0=logC+K/2.303?t再求DD=C0

Vd35舉例：某鎮(zhèn)痛藥t1/2=2h，Vd=100L36解：將K=0.693/2=0.3465h-1,t=6h,C=0.1g/ml=100g/l代入上述方程，得0.34656

logC0=log100+—————=2.9032.303

得C0=799.28g/l代入公式

D=C0

Vd=799.28100=79.9mg80mg

為保持手術(shù)者術(shù)后6h不痛，應給維持劑量為80mg.

上例：36解：將K=0.693/2=0.3465h-1,t=637方案設計：1.根據(jù)Css.max、Css.min，確定D、、DL維持劑量D：已知最低有效濃度（即Css.min），可確定有效劑量

D1Css.min=——

————

e-k→

D=Css.min?Vd(ek–1)

Vd1–e-k已知最大治療濃度（即Cssmax），可確定安全劑量

D1Css.max=——

————→

D=Css.max?

Vd(1–e-k)

Vd1–e-k（2）多劑量給藥-確定D,DL,37方案設計：1.根據(jù)Css.max、Css.min，確定38維持劑量D：Css.min和Css.max均已明確，可計算安全有效劑量DCss.max

–Css.min=——→D=[Css.max–Css.min]Vd

Vd給藥間隔：

ln[Css.max/Css.min]=———————————k注意：

計算得D、應為最大值D/=r

（給藥速率），D與應相匹配。若D減小，亦應縮短，保持r不變，才能維持血濃在

Css.max

Css.min范圍。38維持劑量D：Css.min和Css.max均已明確，可計39負荷劑量DL：期望首次給藥即達到穩(wěn)態(tài)濃度，如某些危急重癥、抗生素或半衰期較長的藥物，需給予DL1

DL=D————=DR

1–e-k

1

若=t1/2，則DL=D—————=2D

1–e-0.693

39負荷劑量DL：期望首次給藥即達到穩(wěn)態(tài)濃度，如某些危急重癥40舉例：某藥t1/2=8h，Vd=20L，臨床要求Css.max<50g/ml，Css.min>25g/ml，若采用靜脈給藥，求最佳D、、DL解：ln[Css.max/Css.min]ln[50/25]=——————————=——————=8hk0.693/8

D=[Css.max

–Css.min]Vd=(50–25)?20=500mg

=t1/2，DL=2500=1000mg40舉例：某藥t1/2=8h，Vd=20L，臨床要求412.根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)濃度Css確定D和

FDCss=———VdKFDCssVdK=————D=—————CssVdKF

優(yōu)點：計算簡便缺點：不反映血藥濃度波動412.根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)濃度Css確定D和42舉例：患者體重50kg，口服地高辛治療心衰，欲維持平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css=1.44g/L，已知t1/2=40h,Vd=6L/kg,F=0.80,若每天給藥一次，求給藥劑量D。解：將已知各參數(shù)分別代入上述公式，得CssVdK1.446500.693/4024D=————=—————————-—-—≈224.5g

F0.80

≈0.25mg42舉例：患者體重50kg，口服地高辛治療心衰，欲維持平均穩(wěn)433.按t1/2確定給藥間隔超長t1/2的藥物（t1/2>24h）：如安定、地高辛

=24h（每天1次）長t1/2的藥物（t1/28-24h）：普萘洛爾、吡嗪酰胺

=12h（每天2次）中長t1/2的藥物（t1/24-8h）：茶堿、甲磺丁脲

=8h（每天3次）=6h（每天4次）短t1/2的藥物（t1/21-4h）：慶大霉素、度冷丁超短t1/2的藥物（t1/2<1h）：青霉素、胰島素

注射給藥或緩/控釋劑型433.按t1/2確定給藥間隔超長t1/2的藥物（t44按t1/2確定給藥間隔藥物t1/2短，為維持穩(wěn)定有效的血藥濃度，常采用靜脈滴注給藥：如利多卡因，t1/2=1.5h，一次iv100mg，僅維持有效濃度6min，故臨床采用靜注+靜滴治療t1/2較短的抗生素，毒性低：如青霉素，臨床常采用大劑量間歇給藥，有利于殺滅繁殖期細菌(抗生素后效應)t1/2較短的抗生素，毒性大：如氨基糖苷類，具腎毒、耳毒性，臨床采用谷濃度療法及治療藥物監(jiān)測，有利于減少毒性反應44按t1/2確定給藥間隔藥物t1/2短，為維持穩(wěn)定有效45給藥方案調(diào)整45給藥方案調(diào)整46個體化給藥方案（1）設計或調(diào)整給藥方案，必須明確：目標血藥濃度范圍文獻值，或根據(jù)病人對藥物的療效或毒付反應確定藥代動力學參數(shù)的確定群體藥代參數(shù)，或個體化參數(shù)46個體化給藥方案（1）設計或調(diào)整給藥方案，必須明確：47個體化給藥方案（2）穩(wěn)態(tài)一點法多次給藥達穩(wěn)態(tài)血藥濃度時，測定一次血樣以調(diào)整給藥劑量

D’=DC’/CD原劑量C’目標濃度D’校正劑量C測得濃度基本條件：血藥濃度與劑量呈線性關(guān)系在血藥濃度達穩(wěn)態(tài)后采血，通常測定偏谷濃度47個體化給藥方案（2）穩(wěn)態(tài)一點法多次給藥達穩(wěn)態(tài)血藥濃度時，48個體化給藥方案（3）穩(wěn)態(tài)一點法例：某哮喘病人口服茶堿，每8小時一次，每次100mg，兩天后測得偏谷濃度為4.2g/ml，試調(diào)整至合適劑量。解：茶堿t1/2為8h，兩天后已達穩(wěn)態(tài)濃度。茶堿的MEC一般為8g/ml，因此設C’=8g/ml，原劑量D=1003，測得濃度C=4.2g/ml，則：D’=10038/4.2=571mg

若按每日3次給藥，則每次劑量為5713=190mg

為便于臨床給藥，可每8h服藥一次，每次200mg48個體化給藥方案（3）穩(wěn)態(tài)一點法例：某哮喘病人口服茶堿，每49個體化給藥方案（4）重復一點法給兩次相同的試驗劑量，采集兩次血樣，求算兩個基本參數(shù)：消除速率常數(shù)K和表觀分布容積VdK消除速率常數(shù)K=0.693/t1/2Vd

表觀分布容積Vd=D/C

Cls=K.Vd

49個體化給藥方案（4）重復一點法給兩次相同的試驗劑量，采集50個體化給藥方案（5）重復一點法具體方法：給病人兩次相同的試驗劑量，測定兩次血樣（在消除相的同一時間采血），按下述公式求算K和Vdln（C1/C2-C1）De-kK=Vd=C1

C1和C2分別為第1次和第2次所測血藥濃度，D為試驗劑量，為給藥間隔時間50個體化給藥方案（5）重復一點法具體方法：給病人兩次相同的51個體化給藥方案（6）重復一點法例：給病人靜注某藥物試驗劑量100mg，6h后采血，然后立即給予劑量100mg，6h后采血。測得C1和C2分別為1.65g/ml

和2.5g/ml，求K和Vd解：C1=1.65g/ml，C2=2.5g/ml，=6h

ln（1.65/2.5-1.65）

K==0.111/h6

100e-0.1116

Vd==31.14L1.65

即求得該病人的K和V分別為0.111/h和31.14L51個體化給藥方案（6）重復一點法例：給病人靜注某藥物試驗劑522.疾病狀態(tài)的給藥方案調(diào)整肝功能損害腎功能損害522.疾病狀態(tài)的給藥方案調(diào)整肝功能損害53肝功能損害時給藥方案調(diào)整肝清除率：指單位時間內(nèi)有多少毫升血漿中所含藥物被肝清除

CIH=Q?E

Q：血流量；E：肝提取率，指藥物通過肝臟時被肝清除的分數(shù)其值介于0~1之間根據(jù)藥物肝清除率大小，藥物分類：1.血流限定性藥物（肝提取率>0.7）：CIH取決于肝血流量大小，藥物首過效應明顯2.能力限定性藥物（肝提取率<0.3）：CIH取決于肝內(nèi)在清除率，藥物首過效應小53肝功能損害時給藥方案調(diào)整肝清除率：指單位時間內(nèi)有多少毫升54肝損害肝疾病時，肝提取率高的藥物，口服生物利用度增大（因肝提取率下降），藥物作用增強

F=1-EE則F

注意：臨床肝功能試驗不能反映肝對藥物提取率的變化，故不能作為調(diào)整給藥方案的依據(jù)調(diào)整用藥的基本原則：慎用主要經(jīng)肝代謝且不良反應較多的藥物，禁用有肝損害的藥物，并參考藥物的肝提取率作劑量調(diào)整

權(quán)衡用藥利弊，根據(jù)用藥經(jīng)驗，結(jié)合血濃監(jiān)測54肝損害肝疾病時，肝提取率高的藥物，口服生物利用度增大（因55腎功能損害時給藥方案調(diào)整

1.Wagner法

K=Knr+Kr一級消除速率常數(shù)K等于非腎(Knr)和腎(Kr)消除速率常數(shù)之和又Kr=Clcr比例常數(shù)

Clcr

肌酐清除率則K=Knr+Clcr

腎功能損害后，Knr不變，則K’=Knr+Clcr’

式中，Knr、值、K值查表，從而根據(jù)Clcr’

計算K值，再調(diào)整劑量55腎功能損害時給藥方案調(diào)整1.Wagner法56Clcr評定腎功能，可通過血清肌酐（Ccr）濃度換算，常使用經(jīng)驗公式：

男性Clcr=antilog（2.0080-1.19logCcr）

女性Clcr=antilog（1.8883-1.20logCcr）

可用標準體表面積校正，同時考慮年齡、體重因素

（140-y)W

男性Clcr=——————y年齡，W體重(kg)

72Ccr

（140-y)W

女性Clcr=——————0.85

72Ccr56Clcr評定腎功能，可通過血清肌酐（Ccr）濃度換算，57小兒可根據(jù)Ccr及身高（H）估算

0.55×H(cm)

Clcr=————————

Ccr具體調(diào)整步驟：1.Clcr計算：采用經(jīng)驗公式或上述公式以血清肌酐換算2.查表，得、Knr及K值3.求腎衰患者K’4.求調(diào)整后D’或’

57小兒可根據(jù)Ccr及身高（H）估算

例：40歲男性腎功能損害患者，體重60kg，用慶大霉素治療感染，已知Ccr=1.8mg%，查表得Knr=0.02h-1，=0.0028，K=0.3h-1，D=80mg，=8h，求調(diào)整后劑量D’?解：將已知各數(shù)值分別代入公式計算，得：

Clcr’=（140–年齡）體重/72Ccr=（140–40）60/721.8=46.3ml/min

K’=Knr+Clcr’=0.02+0.002846.3=0.15h-1D’=K’

?D/K=0.1580/0.30=40mg

該腎功能損害患者，慶大霉素調(diào)整后劑量應為40mg.例：40歲男性腎功能損害患者，體重60kg，用慶大霉素治療感592.若已知原藥腎排泄分數(shù)(Fs)，可直接根據(jù)測得的Clcr調(diào)整劑量

具體調(diào)整步驟：1.已知腎功能正常時的治療劑量2.查表得藥物從腎臟以原藥形式排泄的%(Fs)3.測定Clcr以估計腎功能損害程度4.查表或根據(jù)下式計算劑量調(diào)整因數(shù)

劑量調(diào)整因數(shù)=1/[Fs(Kf-1)+1]

Kf=腎衰病人Clcr/120(ml/min)5.利用劑量調(diào)整因數(shù)，調(diào)整給藥劑量或給藥間隔592.若已知原藥腎排泄分數(shù)(Fs)，可直接根據(jù)測得的Cl60表需要進行TDM的藥物從尿排泄原藥的%藥物原藥從腎臟排泄的%（Fs）慶大霉素

90卡那霉素90丁胺卡那霉素90妥布霉素90地高辛75-80碳酸鋰90甲氨喋呤70-90普魯卡因胺50(N-乙酰普魯卡因胺為20-40)60表需要進行TDM的藥物從尿排泄原藥的%藥調(diào)整方法：

1.用劑量調(diào)整因數(shù)除D，計算調(diào)整后的D’，維持不變

2.用劑量調(diào)整因數(shù)乘，以調(diào)整’，維持D不變例：一肺部感染腎功衰病人，用慶大霉素治療，內(nèi)生肌酐清除率為60ml/min。如腎功能正常時肌注劑量為80mg，每8小時1次。該患者應如何調(diào)整給藥方案？解：計算得劑量調(diào)整因數(shù)為1.8，治療方案調(diào)整可用以下方法：維持不變，D減少為80/1.8=44mgD不變，應延長為8×1.8=14.4h

該患者給藥方案可調(diào)整為每8小時肌注40mg調(diào)整方法：

1.用劑量調(diào)整因數(shù)除D，計算調(diào)整后的D’，維持

1.系統(tǒng)是一種先進的管理工具，要求企業(yè)管理人員的崗位有明晰的職責，權(quán)責分明，強調(diào)責任意識和服務意識。2.在流程節(jié)點的每一個環(huán)節(jié)都實施對整個企業(yè)所有資源的計劃管理。通過系統(tǒng)流程得以優(yōu)化，對管理人員的業(yè)務行為起到約束和控制的作用。3.在實施的企業(yè)中，單位缺少對職工系統(tǒng)的培訓。職工對這一先進的系統(tǒng)管理方法不了解。部分員工認為系統(tǒng)非常難操做，處于一種抵制態(tài)度，所以只是機械地、被動地去做，缺乏應該具有的主動性。4.實際上，系統(tǒng)成功實施很大程度上依賴于全體員工的積極努力，如果員工不參與到改善生產(chǎn)經(jīng)營活動中去，生產(chǎn)中的問題就得不到及時的反饋和解決，系統(tǒng)就難以推行。5.全面質(zhì)量管理是推行系統(tǒng)的重點。實施系統(tǒng)推動生產(chǎn)模式會導致企業(yè)在制品和產(chǎn)成品存貨水平的大幅下降，在這種情況下，大批次品的出現(xiàn)很可能使企業(yè)生產(chǎn)停頓，延誤產(chǎn)品交貨時間，給企業(yè)造成不必要的損失。6.作為電話銷售人員，在沒有銷售額時，常常會出現(xiàn)恐懼電話的心理，這是很正常的?？纯聪旅娴穆?，一定會讓你受益非淺。7.要想戰(zhàn)勝電話銷售時的恐懼心理，道理與擊碎巨石的道理其實是一樣的。一錘擊不碎巨石，就多擊幾錘，一句話，堅持就是勝利。8.多打電話，并且堅持不懈地打電話，就會成功地克服與銷售有關(guān)的一切恐懼心理。實際上，撥打電話的數(shù)量與銷售額之間有著順理成章的正比關(guān)系9.抱著幫助他人成長的態(tài)度，不僅會增強自信，還能有效地減輕恐懼感。即使被客戶拒絕了，而若抱著幫助他人成長的態(tài)度，對于被拒絕就不會有過強的挫折感了。10.客戶拒絕的原因可能是不太了解銷售的具體情況，或是銷售人員推介的角度不夠好，但重要的是營銷人員要從失敗中及時總結(jié)經(jīng)驗，吸取教訓，讓下次通電話比這次通得更好。1.系統(tǒng)是一種先進的管理工具，要求企業(yè)管理人員的崗位有明

治療藥物監(jiān)測

TherapeuticDrugMonitoring(TDM)治療藥物監(jiān)測

Therapeut64概述（1）概念：

以藥代動力學原理為指導，應用先進的分析技術(shù)，測定血液或其它體液中藥物濃度，用于藥物治療的指導與評價，以實現(xiàn)臨床治療的個體化用藥目的：提高藥物療效，減少藥物不良反應2概述（1）概念：65概述（3）平均劑量給藥與個體化給藥平均劑量給予不同患者

結(jié)果可能有

不同患者對劑量需求不同

療效好療效差毒性反應3概述（3）平均劑量給藥與個體化給藥療效好66概述（4）原因：

個體差異：年齡、性別、遺傳因素；藥物因素：劑型、給藥途徑及生物利用度；疾病狀況：肝、腎功能的改變；合并用藥：產(chǎn)生藥物相互作用如酶誘導4概述（4）原因：67概述（5）

苯妥英鈉預防癲癇發(fā)作

普魯卡因胺抗心律失常

地高辛治療心衰缺少判斷的客觀指標治療的盲目性結(jié)論錯誤

劑量小——

療效差

？？？

劑量大

——

中毒

？？？5概述（5）苯妥英鈉預防癲癇發(fā)68概述（6）

臨床實踐證實TDM

：對藥物治療的指導與評價作用對提高合理用藥水平所起作用通過開展TDM及個體化給藥：癲癇發(fā)作控制率47%74%

地高辛中毒率44%5%6概述（6）臨床實踐證實TDM：69TDM的藥理學基礎(chǔ)(1)血藥濃度是作用部位藥物濃度的間接反映多數(shù)藥物，藥理作用的強弱和持續(xù)時間，與藥物在受體部位濃度呈正比無法直接測定人受體部位藥物濃度，故測定血液中藥物濃度血藥濃度與受體部位藥物濃度形成可逆的平衡，此平衡遵守質(zhì)量作用定律如地高辛，血清和心肌中濃度比1:40-507TDM的藥理學基礎(chǔ)(1)血藥濃度是作用部位藥物濃度的間接反70TDM的藥理學基礎(chǔ)(2)2.藥效與血藥濃度的相關(guān)性超過與劑量的相關(guān)性劑量血藥濃度藥理效應

(1)個體間的差異(1)個體內(nèi)的差異

(2)藥物制劑的差異及(2)疾病狀況

給藥途徑(3)合并用藥(3)疾病狀況(4)合并用藥

(5)病人的依從性8TDM的藥理學基礎(chǔ)(2)2.藥效與血藥濃度的相關(guān)性超過與劑71TDM的藥理學基礎(chǔ)(3)血藥濃度與藥理作用的相關(guān)性較好不同種屬動物，相同血藥濃度具有相似的藥理效應，如：

保泰松的抗炎有效劑量兔300mg/kg，人10mg/kg,

有效血濃均為100-150μg/ml

環(huán)戊巴比妥100mg/kg給予大鼠、小鼠、家兔，維持作用時間相差4-7倍，有效血濃均約60μg/ml9TDM的藥理學基礎(chǔ)(3)血藥濃度與藥理作用的相關(guān)性較好72TDM的藥理學基礎(chǔ)(4)血藥濃度與藥物療效和毒性相關(guān)

如水楊酸的血藥濃度與療效和毒性相關(guān)

50-100μg/ml鎮(zhèn)痛>250μg/ml抗風濕350-400μg/ml抗炎>550μg/ml中毒反應1600-1800μg/ml可致死10TDM的藥理學基礎(chǔ)(4)血藥濃度與藥物療效和毒性相關(guān)73TDM的藥理學基礎(chǔ)(5)血藥濃度與劑量的相關(guān)性較差研究報道，42例癲癇病人服用苯妥英鈉300mg/日，測血清濃度：10-20μg/ml11例（26.2%）<10μg/ml23例（54.8%）>20μg/ml8例（19%）其中3例>30μg/ml11TDM的藥理學基礎(chǔ)(5)血藥濃度與劑量的相關(guān)性較差74TDM的藥理學基礎(chǔ)(6)3.有效血藥濃度范圍（therapeuticrange）

指最低有效濃度（MEC）與最低毒副反應濃度（MTC）之間的血藥濃度范圍

苯妥英鈉

10-20μg/ml抗癲癇、抗心律失常；

20-30μg/ml眼球震顫；

30-40μg/ml運動失調(diào)；

>40μg/ml精神異常；血濃低于一定水平，不出現(xiàn)藥理效應12TDM的藥理學基礎(chǔ)(6)3.有效血藥濃度范圍（thera75TDM的藥理學基礎(chǔ)(7)

有效血藥濃度范圍作為個體化給藥的目標值

注意：有效血藥濃度范圍是統(tǒng)計學結(jié)論，并非適用于全體患者如：茶堿有效血濃10-20μg/ml，老年患者有效濃度可僅4μg/ml，當血濃達到10.7μg/ml（一般人的MEC），已出現(xiàn)中毒反應13TDM的藥理學基礎(chǔ)(7)有效血藥濃度范圍作為個體化給藥76TDM的藥理學基礎(chǔ)(8)

4.影響血藥濃度的因素(1)

-藥物因素

固體劑型的藥物吸收過程

崩解溶解吸收

溶解速度是限速步驟粒徑大小、晶型不同、賦形劑、制備工藝片劑顆粒溶液體循環(huán)14TDM的藥理學基礎(chǔ)(8)4.影響血藥濃度的因素(1)77TDM的藥理學基礎(chǔ)(8)4.影響血藥濃度的因素(2)生理因素：年齡、性別、妊娠病理因素：肝、腎、胃腸道疾病

機體因素：遺傳因素：遺傳多態(tài)性(快、慢代謝型)環(huán)境因素：藥物相互作用其他因素：吸煙、飲酒、應激狀態(tài)…15TDM的藥理學基礎(chǔ)(8)4.影響血藥濃度的因素(2)78TDM的臨床應用（1）TDM在劑量個體化中的作用

討論臨床病人的處方劑量與藥效強度之間的關(guān)系，需依次考慮以下問題：

患者依從性藥物生物利用度藥物代謝個體差異藥物相互作用（代謝）藥效差異（敏感性/耐藥性）作用部位藥物濃度TDM在哪些環(huán)節(jié)發(fā)揮作用16TDM的臨床應用（1）TDM在劑量個體化中的作用患者79

TDM的臨床應用（2）TDM臨床適用范圍(1)1.治療血藥濃度范圍狹窄的藥物強心苷類，鋰鹽2.藥代動力學個體差異較大的藥物普萘洛爾，三環(huán)類抗抑郁藥3.具有非線性藥代動力學特性的藥物苯妥英鈉，茶堿4.懷疑患者藥物中毒，尤其是藥物的中毒反應與疾病狀態(tài)類似，而臨床又不能明確辨別地高辛，普魯卡因胺，苯妥英鈉17TDM的臨床應用（2）TDM臨床適用范圍(1)80

TDM的臨床應用（3）

TDM臨床適用范圍(2)5.肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經(jīng)肝代謝消除（利多卡因，茶堿）或腎排泄（氨基糖苷類）的藥物長期用藥產(chǎn)生各種原因的藥效變化(不依從性，產(chǎn)生耐藥性，肝藥酶誘導或抑制引起藥效變化等)合并用藥產(chǎn)生相互作用（藥物代謝過程）而影響療效時常規(guī)劑量下出現(xiàn)毒性反應，診斷和處理過量中毒，以及為醫(yī)療事故提供法律依據(jù)18TDM的臨床應用（3）TDM臨床適用范圍(281

TDM的臨床應用（4）下列情況不必監(jiān)測血濃有效血藥濃度范圍很大，不需要劑量個體化有客觀、簡便的效應指標——一個良好的臨床指標總是優(yōu)于血藥濃度監(jiān)測下列情況測定血濃不能說明問題血藥濃度不能預測藥理作用強度作用于局部的藥物 19TDM的臨床應用（4）下列情況不必監(jiān)測血濃82

TDM的臨床應用（5）臨床需要進行TDM的各類藥物抗菌藥物：慶大霉素、妥布霉素等氨基糖苷類；氯霉素、萬古霉素等精神神經(jīng)系統(tǒng)藥：苯妥英鈉、卡馬西平、撲米酮、丙戊酸和乙琥胺、丙米嗪、鋰鹽等心血管系統(tǒng)藥：地高辛、洋地黃毒甙、普魯卡因胺、奎尼丁、胺碘酮和利多卡因等抗腫瘤藥：甲氨喋呤等其他：環(huán)孢素、茶堿、水楊酸等20TDM的臨床應用（5）臨床需要進行TDM的各類藥物83

TDM的臨床應用（6）決定TDM的一般性原則病人是否使用了適合病情的最佳藥物藥效是否不易于判斷血藥濃度與藥效間是否關(guān)聯(lián)藥物對該類病癥的有效范圍是否狹窄藥動學參數(shù)是否因某些因素干擾而不可預知療程長短能否使病人受益于TDM血藥濃度測定結(jié)果可否有助于臨床決策并提供更多信息21TDM的臨床應用（6）決定TDM的一般性原則84TDM的實施方法(1)TDM流程申請?zhí)顚懮暾埍砣友獫{、血清、尿液、唾液、腦脊液等測定測定方法的靈敏度、精密度、專屬性等數(shù)據(jù)處理模型擬合、參數(shù)計算、方案設計結(jié)果解釋綜合判斷22TDM的實施方法(1)TDM流程85TDM的實施方法(2)取樣時間單劑量給藥：選擇藥物在平穩(wěn)狀態(tài)時取血。如口服地高辛1-2h達到Cmax，6-8h平穩(wěn)，首次給藥后6h取樣多劑量給藥：血藥濃度達穩(wěn)態(tài)后采樣，多采“偏谷濃度”。如地高辛t1/2約36h，應在給藥1周后采樣如果懷疑病人中毒或急救，可隨時采血23TDM的實施方法(2)取樣時間86TDM的實施方法(3)—測定什麼1.原形藥物濃度

血清或血漿中濃度測定；全血中濃度測定，如環(huán)孢素、吲達帕胺2.游離藥物監(jiān)測

血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，蛋白結(jié)合率降低時監(jiān)測有意義；測定方法：平衡透析法、超速離心法、凝膠過濾法、超濾離心法24TDM的實施方法(3)—測定什麼1.原形藥物濃度87TDM的實施方法(4)—測定什麼3.活性代謝物

活性代謝物濃度高、活性強時應同時測定代謝物濃度

撲米酮轉(zhuǎn)化為苯巴比妥與苯乙基二酰胺；普魯卡因胺及N-乙酰普魯卡因胺；乙胺碘呋酮及N-去胺碘呋酮；普萘洛爾及4-羥基普萘洛爾

25TDM的實施方法(4)—測定什麼3.活性代謝物88TDM的實施方法(5)—測定什麼4.對映體監(jiān)測

優(yōu)對映體（eutomer），劣對映體（distomer）

對映體間藥效學差異：藥理作用主要有一個對映體產(chǎn)生，如萘普生主要藥效為S-萘普生(比R-強35倍)；兩對映體作用相反，如扎考比利R-為5-HT3受體拮抗劑，S-為激動劑；對映體有嚴重副作用，如氯胺酮，副作用由R-對映體產(chǎn)生；一種藥理作用具有高度選擇性，其他則少有或無，如普萘洛爾-受體阻斷活性S-型是R-型的100倍26TDM的實施方法(5)—測定什麼4.對映體監(jiān)測89TDM的實施方法（6）--血藥濃度測定方法免疫學方法色譜法光譜法微生物測定法熒光偏振免疫法（FPIA）酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）放射免疫法（RIA）熒光免疫法（FIA）色譜法（HPLC、GC）色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（LC/MS、GC/MS）紫外分光光度法熒光分光光度法原子吸收分光光度法27TDM的實施方法（6）--血藥濃度測定方法熒光偏振免90TDM的實施方法（7）--血藥濃度測定方法免疫學方法高自動化，操作簡便，分析快速、準確；儀器和試劑價格較貴，常用色譜法可同時測定原形藥物和代謝物，靈敏度高；

色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)先進，靈敏度高，可進行結(jié)構(gòu)分析樣品處理較復雜，樣品量需要較多，測定費時光譜法靈敏度低，專一性差，少用微生物測定法抗生素藥物28TDM的實施方法（7）--血藥濃度測定方法免疫學方法91TDM的實施方法（8）數(shù)據(jù)處理

采用相關(guān)軟件處理血藥濃度數(shù)據(jù)，計算參數(shù)

結(jié)果解釋

收集資料：患者基本情況、用藥情況（劑量、劑型、途徑）、采血時間、病史、用藥史、診斷、合并用藥等

分析結(jié)果：藥物特性，藥代動力學，患者病情、合并用藥等29TDM的實施方法（8）數(shù)據(jù)處理92給藥方案設計與調(diào)整給藥方案設計30給藥方案設計與調(diào)整給藥方案設計93一、概述（1）臨床給藥方案設計的意義設計新藥臨床給藥方案臨床給藥方案個體化給藥方案個體化的必要性生理狀態(tài)(小兒、老人、妊娠、遺傳缺陷等)胃腸、心血管、肝腎疾病藥物治療指數(shù)低合并用藥的藥物相互作用生物利用度改變31一、概述（1）臨床給藥方案設計的意義94一、概述（2）給藥方案個體化的依據(jù)療效與毒副反應血藥濃度水平及藥代動力學參數(shù)

可通過重復一點法、穩(wěn)態(tài)一點法或群體藥代動力學研究等方法確定藥動學參數(shù)臨床給藥方案設計的內(nèi)容給藥途徑、劑型、用法、用量、給藥間隔等32一、概述（2）給藥方案個體化的依據(jù)95二、給藥方案設計

臨床診斷及用藥確定之后，給藥方案設計主要包括給藥途徑、藥物劑型、給藥劑量及給藥間隔1.選擇給藥途徑及藥物劑型考慮：藥物的理化性質(zhì)（如溶解度、刺激性）藥物動力學特性（體內(nèi)吸收、分布、消除）患者疾病狀況（病情輕重、合并癥）僅從藥代動力學角度比較：33二、給藥方案設計臨床診斷及用藥確定之后，給藥方96

2.確定給藥劑量及給藥間隔

（1）單劑量給藥-確定給藥劑量D按照治療濃度的要求，應用藥動學參數(shù)，可計算給藥劑量D以靜注一室模型為例：根據(jù)公式C=C0e-kt=D/Vd?e-kt

得D=CVdekt

=CVde0.693/t1/2?t

=CVd2t/t1/2

式中C0為初始藥物濃度，D為藥物劑量，Vd表觀分布容積，K消除速率常數(shù)，t1/2

消除半衰期34

2.確定給藥劑量及給藥間隔

（1）單劑量給藥-確定97舉例：

某鎮(zhèn)痛藥t1/2=2h，Vd=100L，血濃低于0.1g/ml時痛覺恢復，為保持手術(shù)者術(shù)后6h不痛，求給藥劑量D?解：將t1/2=2h，Vd=100L，C=0.1g/ml代入上式

D=CVd2t/t1/2=0.1100

26/2=80mg

或采用下述公式

logC=logC0–K/2.303?t先求C0

logC0=logC+K/2.303?t再求DD=C0

Vd35舉例：某鎮(zhèn)痛藥t1/2=2h，Vd=100L98解：將K=0.693/2=0.3465h-1,t=6h,C=0.1g/ml=100g/l代入上述方程，得0.34656

logC0=log100+—————=2.9032.303

得C0=799.28g/l代入公式

D=C0

Vd=799.28100=79.9mg80mg

為保持手術(shù)者術(shù)后6h不痛，應給維持劑量為80mg.

上例：36解：將K=0.693/2=0.3465h-1,t=699方案設計：1.根據(jù)Css.max、Css.min，確定D、、DL維持劑量D：已知最低有效濃度（即Css.min），可確定有效劑量

D1Css.min=——

————

e-k→

D=Css.min?Vd(ek–1)

Vd1–e-k已知最大治療濃度（即Cssmax），可確定安全劑量

D1Css.max=——

————→

D=Css.max?

Vd(1–e-k)

Vd1–e-k（2）多劑量給藥-確定D,DL,37方案設計：1.根據(jù)Css.max、Css.min，確定100維持劑量D：Css.min和Css.max均已明確，可計算安全有效劑量DCss.max

–Css.min=——→D=[Css.max–Css.min]Vd

Vd給藥間隔：

ln[Css.max/Css.min]=———————————k注意：

計算得D、應為最大值D/=r

（給藥速率），D與應相匹配。若D減小，亦應縮短，保持r不變，才能維持血濃在

Css.max

Css.min范圍。38維持劑量D：Css.min和Css.max均已明確，可計101負荷劑量DL：期望首次給藥即達到穩(wěn)態(tài)濃度，如某些危急重癥、抗生素或半衰期較長的藥物，需給予DL1

DL=D————=DR

1–e-k

1

若=t1/2，則DL=D—————=2D

1–e-0.693

39負荷劑量DL：期望首次給藥即達到穩(wěn)態(tài)濃度，如某些危急重癥102舉例：某藥t1/2=8h，Vd=20L，臨床要求Css.max<50g/ml，Css.min>25g/ml，若采用靜脈給藥，求最佳D、、DL解：ln[Css.max/Css.min]ln[50/25]=——————————=——————=8hk0.693/8

D=[Css.max

–Css.min]Vd=(50–25)?20=500mg

=t1/2，DL=2500=1000mg40舉例：某藥t1/2=8h，Vd=20L，臨床要求1032.根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)濃度Css確定D和

FDCss=———VdKFDCssVdK=————D=—————CssVdKF

優(yōu)點：計算簡便缺點：不反映血藥濃度波動412.根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)濃度Css確定D和104舉例：患者體重50kg，口服地高辛治療心衰，欲維持平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css=1.44g/L，已知t1/2=40h,Vd=6L/kg,F=0.80,若每天給藥一次，求給藥劑量D。解：將已知各參數(shù)分別代入上述公式，得CssVdK1.446500.693/4024D=————=—————————-—-—≈224.5g

F0.80

≈0.25mg42舉例：患者體重50kg，口服地高辛治療心衰，欲維持平均穩(wěn)1053.按t1/2確定給藥間隔超長t1/2的藥物（t1/2>24h）：如安定、地高辛

=24h（每天1次）長t1/2的藥物（t1/28-24h）：普萘洛爾、吡嗪酰胺

=12h（每天2次）中長t1/2的藥物（t1/24-8h）：茶堿、甲磺丁脲

=8h（每天3次）=6h（每天4次）短t1/2的藥物（t1/21-4h）：慶大霉素、度冷丁超短t1/2的藥物（t1/2<1h）：青霉素、胰島素

注射給藥或緩/控釋劑型433.按t1/2確定給藥間隔超長t1/2的藥物（t106按t1/2確定給藥間隔藥物t1/2短，為維