醫(yī)學免疫學21-移植免疫精課件

移植免疫移植免疫1一.基本概念移植（器官組織細胞）自體移植同種同基因移植同種異基因移植異種移植同卵雙生子、近交系動物人人豬人不排斥排斥一.基本概念移植（器官自體移植同種同基因移植同種異基因移2二.同種異基因移植排斥的免疫本質本質是對同種異型抗原的免疫應答，具有免疫應答的所有特征宿主抗移植物反應移植物抗宿主反應Hostversusgraftreaction,HVGRGraftversushostreaction,GVHR靶抗原被識別細胞識別機制二.同種異基因移植排斥的免疫本質本質是對同種異型抗原的免31.靶抗原主要組織相容性抗原MHC抗原次要組織相容性抗原mH抗原MajorhistocompatibilitycomplexMinorhistocompatibilitysystem引起快而強烈的排斥反應引起的排斥反應一般較弱是引起移植排斥的主要抗原，也稱移植抗原如H-Y為Y染色體連鎖1.靶抗原主要組織相容性抗原MHC抗原42.細胞識別與被識別組織細胞血管內皮細胞MHCIIIMHCI過路細胞（過客細胞）：移植物內供者APCMHCIII主要由受者T細胞介導：CD8+T、CD4+T2.細胞識別與被識別組織細胞血管內皮細胞MHC5醫(yī)學免疫學21-移植免疫[精]課件6醫(yī)學免疫學21-移植免疫[精]課件7直接識別是如何跨越MHC約束？為什么直接識別引起的排斥特別強？TCR識別表位MHC的某些aa殘基抗原肽的aa殘基直接識別是如何跨越MHC約束？TCR識別表位MHC的某些aa8自身MHC分子抗原肽Y同種MHC分子抗原肽XTCR對同種MHC分子間交叉識別自身MHC分子抗原肽Y同種MHC分子抗原肽XTCR對同種MH9排斥反應特別強可識別供者MHC的TCR數(shù)量很大供者MHC與受者MHC的差異有多個aa，可模擬多種可被不同TCR識別的表位供者MHC與不同的抗原肽組合，可模擬不同的受者TCR表位正常情況下，自身APC表面只有很小比例的自身MHC分子與外來抗原肽結合（其它大部分結合的是自身抗原肽，不會激活TCR）而供者表面很多MHC都能模擬TCR激活的表位排斥反應特別強可識別供者MHC的TCR數(shù)量很大供者MHC與受10三.同種異基因移植排斥反應的類型及效應機制超急性排斥反應急性排斥反應慢性排斥反應血管接通后數(shù)分鐘至數(shù)小時移植后數(shù)天至2周移植后數(shù)月至數(shù)年HVGR三.同種異基因移植排斥反應的類型及效應機制超急性排斥反應急性111.超急性排斥反應預存抗體（ABO血型抗體；術前反復輸血、懷孕、再次移植等）抗原（血管內皮細胞表面）激活補體直接破壞靶細胞活性片段引起血管通透性增高和中性粒細胞浸潤和損傷纖維蛋白沉積和大量血小板聚集血管炎癥反應、血管內凝血出血器官不可逆性缺血、變性、壞死1.超急性排斥反應預存抗體（ABO血型抗體；術前反復輸血122.急性排斥反應細胞免疫排斥體液免疫排斥CD4+Th介導的遲發(fā)型超敏反應性損傷CD8+CTL的細胞毒效應補體激活急性間質炎急性血管炎2.急性排斥反應細胞免疫排斥體液免疫排斥CD4+Th介133.慢性排斥反應由多因素參與急性排斥反應的延續(xù)CD4+Th和巨噬細胞相關的慢性炎癥反復多次抗體或細胞介導的內皮損傷細胞損傷誘發(fā)持續(xù)分泌多種生長因子(如胰島素樣生長因子、血小板源性生長因子、轉化生長因子等）導致血管壁增厚、間質纖維化間質纖維化、移植物內血管硬化3.慢性排斥反應由多因素參與急性排斥反應的延續(xù)CD4+T14Graftversushostreaction,GVHR供者T細胞導致宿主皮膚、肝臟、腸道上皮細胞等損害Graftversushostreaction,GV15四.同種異基因移植排斥反應的防治1.紅細胞血型2.細胞毒試驗（受者血清+供者細胞）超急性排斥四.同種異基因移植排斥反應的防治1.紅細胞血型2.細163.HLA配型：供者和受者均HLA定型，以便選擇最匹配的供受者。在HLA-A、B、C、DR、DQ、DP六個位點中一般主要做DR、A、B，其中II抗原比I類抗原更重要一些。3.HLA配型：供者和受者均HLA定型，以便選擇最匹配的17國外統(tǒng)計：3位點6個抗原均匹配時，移植腎的10年存活率為62%，5抗原為47%，4抗原為45%，3抗原為40%，無1匹配時為33%，說明HLA配型可減少移植物的同種異型抗原性，有助于提高移植物的長期存活率。國外統(tǒng)計：3位點6個抗原均匹配時，移植腎的10年存活率為6218醫(yī)學免疫學21-移植免疫[精]課件1910090807060504030201001年2年同卵雙生子（N=12）HLA一致的同胞（N=765）尸體捐獻者（N=3974）HLA不一致的同胞（N=951）移植物存活率%1001年2年同204.使用免疫抑制劑環(huán)保菌素A（CsA）抑制T細胞活化過程中IL-2基因的轉錄FK506、雷帕霉素抗代謝藥：硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺抗炎藥：糖皮質激素抗體：抗CD3、CD25、CD4、CD8、粘附分子、TCR4.使用免疫抑制劑環(huán)保菌素A（CsA）抑制T細胞活化過程215.誘導對移植物的免疫耐受大量輸入可溶性供者MHC分子或其中的關鍵性基序，誘導特異性T細胞凋亡乃至耐受大量輸入可溶性CTLA-4，以阻斷B7與CD28的相互作用，誘導T細胞無能6.移植物預處理阻斷協(xié)同刺激分子誘導無能5.誘導對移植物的免疫耐受大量輸入可溶性供者MHC分子或其22五.骨髓移植術前大劑量化療或放療，強化抑制受者免疫系統(tǒng)移植物抗宿主反應免疫缺陷：免疫重建不完全五.骨髓移植術前大劑量化療或放療，強化抑制受者免疫系統(tǒng)移23六.異種移植天然抗體MHC異種抗原六.異種移植天然抗體24移植免疫移植免疫25一.基本概念移植（器官組織細胞）自體移植同種同基因移植同種異基因移植異種移植同卵雙生子、近交系動物人人豬人不排斥排斥一.基本概念移植（器官自體移植同種同基因移植同種異基因移26二.同種異基因移植排斥的免疫本質本質是對同種異型抗原的免疫應答，具有免疫應答的所有特征宿主抗移植物反應移植物抗宿主反應Hostversusgraftreaction,HVGRGraftversushostreaction,GVHR靶抗原被識別細胞識別機制二.同種異基因移植排斥的免疫本質本質是對同種異型抗原的免271.靶抗原主要組織相容性抗原MHC抗原次要組織相容性抗原mH抗原MajorhistocompatibilitycomplexMinorhistocompatibilitysystem引起快而強烈的排斥反應引起的排斥反應一般較弱是引起移植排斥的主要抗原，也稱移植抗原如H-Y為Y染色體連鎖1.靶抗原主要組織相容性抗原MHC抗原282.細胞識別與被識別組織細胞血管內皮細胞MHCIIIMHCI過路細胞（過客細胞）：移植物內供者APCMHCIII主要由受者T細胞介導：CD8+T、CD4+T2.細胞識別與被識別組織細胞血管內皮細胞MHC29醫(yī)學免疫學21-移植免疫[精]課件30醫(yī)學免疫學21-移植免疫[精]課件31直接識別是如何跨越MHC約束？為什么直接識別引起的排斥特別強？TCR識別表位MHC的某些aa殘基抗原肽的aa殘基直接識別是如何跨越MHC約束？TCR識別表位MHC的某些aa32自身MHC分子抗原肽Y同種MHC分子抗原肽XTCR對同種MHC分子間交叉識別自身MHC分子抗原肽Y同種MHC分子抗原肽XTCR對同種MH33排斥反應特別強可識別供者MHC的TCR數(shù)量很大供者MHC與受者MHC的差異有多個aa，可模擬多種可被不同TCR識別的表位供者MHC與不同的抗原肽組合，可模擬不同的受者TCR表位正常情況下，自身APC表面只有很小比例的自身MHC分子與外來抗原肽結合（其它大部分結合的是自身抗原肽，不會激活TCR）而供者表面很多MHC都能模擬TCR激活的表位排斥反應特別強可識別供者MHC的TCR數(shù)量很大供者MHC與受34三.同種異基因移植排斥反應的類型及效應機制超急性排斥反應急性排斥反應慢性排斥反應血管接通后數(shù)分鐘至數(shù)小時移植后數(shù)天至2周移植后數(shù)月至數(shù)年HVGR三.同種異基因移植排斥反應的類型及效應機制超急性排斥反應急性351.超急性排斥反應預存抗體（ABO血型抗體；術前反復輸血、懷孕、再次移植等）抗原（血管內皮細胞表面）激活補體直接破壞靶細胞活性片段引起血管通透性增高和中性粒細胞浸潤和損傷纖維蛋白沉積和大量血小板聚集血管炎癥反應、血管內凝血出血器官不可逆性缺血、變性、壞死1.超急性排斥反應預存抗體（ABO血型抗體；術前反復輸血362.急性排斥反應細胞免疫排斥體液免疫排斥CD4+Th介導的遲發(fā)型超敏反應性損傷CD8+CTL的細胞毒效應補體激活急性間質炎急性血管炎2.急性排斥反應細胞免疫排斥體液免疫排斥CD4+Th介373.慢性排斥反應由多因素參與急性排斥反應的延續(xù)CD4+Th和巨噬細胞相關的慢性炎癥反復多次抗體或細胞介導的內皮損傷細胞損傷誘發(fā)持續(xù)分泌多種生長因子(如胰島素樣生長因子、血小板源性生長因子、轉化生長因子等）導致血管壁增厚、間質纖維化間質纖維化、移植物內血管硬化3.慢性排斥反應由多因素參與急性排斥反應的延續(xù)CD4+T38Graftversushostreaction,GVHR供者T細胞導致宿主皮膚、肝臟、腸道上皮細胞等損害Graftversushostreaction,GV39四.同種異基因移植排斥反應的防治1.紅細胞血型2.細胞毒試驗（受者血清+供者細胞）超急性排斥四.同種異基因移植排斥反應的防治1.紅細胞血型2.細403.HLA配型：供者和受者均HLA定型，以便選擇最匹配的供受者。在HLA-A、B、C、DR、DQ、DP六個位點中一般主要做DR、A、B，其中II抗原比I類抗原更重要一些。3.HLA配型：供者和受者均HLA定型，以便選擇最匹配的41國外統(tǒng)計：3位點6個抗原均匹配時，移植腎的10年存活率為62%，5抗原為47%，4抗原為45%，3抗原為40%，無1匹配時為33%，說明HLA配型可減少移植物的同種異型抗原性，有助于提高移植物的長期存活率。國外統(tǒng)計：3位點6個抗原均匹配時，移植腎的10年存活率為6242醫(yī)學免疫學21-移植免疫[精]課件4310090807060504030201001年2年同卵雙生子（N=12）HLA一致的同胞（N=765）尸體捐獻者（N=3974）HLA不一致的同胞（N=951）移植物存活率%1001年2年同444.使用免疫抑制劑環(huán)保菌素A（CsA）抑制T細胞活化過程中IL-2基因的轉錄FK506、雷帕霉素抗代謝藥：硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺抗炎藥：糖皮質激素抗體：抗CD3、CD25、CD4、CD8、粘附分子、TCR4.使用免疫抑制劑環(huán)保菌素A（CsA）抑制T細胞活化過程455