降糖藥物使用及注意事項(xiàng)

是由多種病因引起以慢性高血糖為特征的代謝紊亂。糖尿病定義2022/12/211第一頁(yè)，共六十六頁(yè)。疾病分類(lèi)1型糖尿病2型糖尿病妊娠期糖尿病繼發(fā)性糖尿病2022/12/212第二頁(yè)，共六十六頁(yè)。2022/12/213第三頁(yè)，共六十六頁(yè)。1型糖尿病

1型糖尿病是一種自身免疫疾病。

1型糖尿病多發(fā)生于青少年，因胰島素分泌缺乏，依賴(lài)外源性胰島素補(bǔ)充以維持生命。

2022/12/214第四頁(yè)，共六十六頁(yè)。1型糖尿病特點(diǎn)

青少年多見(jiàn)發(fā)病較急，癥狀明顯容易發(fā)生急性酮癥酸中毒多為免疫介導(dǎo)發(fā)生口服藥治療無(wú)效需終身胰島素治療2022/12/215第五頁(yè)，共六十六頁(yè)。2型糖尿病

2型糖尿病是成人發(fā)病型糖尿病，多在35~40歲之后發(fā)病，占糖尿病患者90%以上。2022/12/216第六頁(yè)，共六十六頁(yè)。2型糖尿病的特點(diǎn)成年人多見(jiàn)，但目前有年輕化趨勢(shì)起病緩慢，癥狀常不明顯多為遺傳因素加不良生活方式引起初期口服藥治療有效2022/12/217第七頁(yè)，共六十六頁(yè)。1型糖尿病2型糖尿病遺傳易感有關(guān)聯(lián)強(qiáng)環(huán)境病毒感染危險(xiǎn)因素機(jī)制胰島素絕對(duì)不足胰島素抵抗、分泌缺陷胰腺病理殘存10%β細(xì)胞殘存30%β細(xì)胞以上年齡青少年成年人癥狀三多一少明顯不明顯體型少肥胖肥胖/脂分布異常酮癥易發(fā)生不易發(fā)生治療胰島素口服藥，胰島素2022/12/218第八頁(yè)，共六十六頁(yè)。妊娠糖尿病

妊娠糖尿病是指婦女在懷孕期間患上的糖尿病?；颊咴谌焉镏筇悄虿∽詣?dòng)消失。妊娠糖尿病更容易發(fā)生在肥胖和高齡產(chǎn)婦。有將近30%的妊娠糖尿病婦女以后可能發(fā)展為2型糖尿病。繼發(fā)性糖尿病

胰腺炎、癌、胰大部切除長(zhǎng)期大量使用糖皮質(zhì)激素

2022/12/219第九頁(yè)，共六十六頁(yè)。臨床表現(xiàn)三多一少2022/12/2110第十頁(yè)，共六十六頁(yè)。2022/12/2111第十一頁(yè)，共六十六頁(yè)。2022/12/2112第十二頁(yè)，共六十六頁(yè)。并發(fā)癥急性并發(fā)癥糖尿病酮癥酸中毒高滲性非酮癥糖尿病昏迷2022/12/2113第十三頁(yè)，共六十六頁(yè)。慢性并發(fā)癥大血管病變微血管病變神經(jīng)病變眼的病變糖尿病足

2022/12/2114第十四頁(yè)，共六十六頁(yè)。糖尿病的治療原則：早期治療、長(zhǎng)期治療、綜合治療、治療措施個(gè)體化。治療目標(biāo)：使血糖達(dá)到或接近正常水平，糾正代謝紊亂，消除糖尿病癥狀，防止或延緩并發(fā)癥。方案：“五輛馬車(chē)”飲食、運(yùn)動(dòng)、藥物、糖尿病教育、自我血糖血測(cè)2022/12/2115第十五頁(yè)，共六十六頁(yè)。2022/12/2116第十六頁(yè)，共六十六頁(yè)。藥物治療

胰島素治療胰島素治療胰島素治療2022/12/2117第十七頁(yè)，共六十六頁(yè)。降糖藥物口服降糖藥物GLP-1受體激動(dòng)劑胰島素第十八頁(yè)，共六十六頁(yè)。口服降糖藥物分類(lèi)雙胍類(lèi)磺酰脲類(lèi)格列奈類(lèi)α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類(lèi)DPP-VI抑制劑陳新謙,金有豫,湯光.新編藥物學(xué)[M].第15版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2003,609-619.第十九頁(yè)，共六十六頁(yè)。各類(lèi)口服降糖藥物作用機(jī)理糖苷酶抑制劑延緩腸道碳水化合物吸收噻唑烷二酮類(lèi)增加骨骼肌細(xì)胞攝取葡萄糖，減少脂肪組織中的脂肪分解磺脲類(lèi)促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌胰島素格列奈類(lèi)促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌胰島素二甲雙胍減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生增加葡萄糖攝取20第二十頁(yè)，共六十六頁(yè)。雙胍類(lèi)藥物：二甲雙胍、苯乙雙胍作用機(jī)制：促進(jìn)脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用降低葡萄糖在腸的吸收抑制肝糖原的分解及糖的異生抑制胰高血糖素的釋放第二十一頁(yè)，共六十六頁(yè)。雙胍類(lèi)作用特點(diǎn)：降低糖尿病患者的血糖對(duì)正常人的空腹血糖無(wú)影響，但可降餐后血糖。對(duì)胰島功能喪失者仍有效第二十二頁(yè)，共六十六頁(yè)。雙胍類(lèi)作用特點(diǎn)：降低糖尿病患者的血糖對(duì)正常人的空腹血糖無(wú)影響，但可降餐后血糖。對(duì)胰島功能喪失者仍有效適應(yīng)癥：輕癥糖尿病患者，尤其適用于肥胖及單用飲食控制無(wú)效者。第二十三頁(yè)，共六十六頁(yè)。雙胍類(lèi)不良反應(yīng)：嚴(yán)重的是乳酸性酸血癥苯乙雙胍（70年后棄用）胃腸道反應(yīng)肝、腎損害第二十四頁(yè)，共六十六頁(yè)。雙胍類(lèi)禁用于：血肌酐水平男性>1.5mg/dL，女性>1.4mg/dL或腎小球?yàn)V過(guò)率<60ml/min/1.73m2肝功能不全嚴(yán)重感染缺氧或接受大手術(shù)的患者中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南征求意見(jiàn)稿.2013.第二十五頁(yè)，共六十六頁(yè)?；酋ｋ孱?lèi)第一代甲磺丁脲（tolbutamide）氯磺丙脲（chlorpropamide）格列本脲（glibenclamide）格列吡嗪(glipizide)格列美脲(glimepride)第二代格列齊特(gliclazipe)格列喹酮(gliquidone)第三代宋滇平,胡睿婷.磺脲類(lèi)藥物的低血糖風(fēng)險(xiǎn)[J].藥品評(píng)價(jià).2012,9(4):28-32.楊文英.磺脲類(lèi)應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)[J].中華內(nèi)分泌雜志,2004,20(4):4a1-4.第二十六頁(yè)，共六十六頁(yè)。磺酰脲類(lèi)作用機(jī)制：1、降血糖作用刺激胰島素β細(xì)胞釋放胰島素增加胰島素與靶組織的結(jié)合能力通過(guò)激活糖原合成酶和3-磷酸甘油脂肪酰轉(zhuǎn)移酶，

促進(jìn)葡萄糖的利用及糖原和脂肪的合成。特點(diǎn)：對(duì)胰島功能喪失者（1型糖尿病和胰腺切除）無(wú)效對(duì)正常人及糖尿病患者均有降糖作用第二十七頁(yè)，共六十六頁(yè)。2.對(duì)水排泄的影響（格列本脲、氯磺丙脲）促進(jìn)ADH分泌和增強(qiáng)ADH作用抗利尿作用尿崩癥對(duì)腎性尿崩癥無(wú)效磺酰脲類(lèi)第二十八頁(yè)，共六十六頁(yè)?；酋ｋ孱?lèi)第二十九頁(yè)，共六十六頁(yè)?；酋ｋ孱?lèi)不適合于以下情況：1、1型糖尿病。2、妊娠及哺乳期。3、嚴(yán)重肝、腎功能不全。輕度腎功能不全只能使用格列喹酮、瑞格列奈，不能使用其他磺脲類(lèi)降糖藥。4、糖尿病病人發(fā)生嚴(yán)重感染、急性心肌梗死、嚴(yán)重創(chuàng)傷及手術(shù)期間。5、糖尿病發(fā)生急性代謝紊亂，如酮癥酸中毒或高滲性昏迷期間。6、已出現(xiàn)嚴(yán)重的糖尿病性視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變及腎臟病變。第三十頁(yè)，共六十六頁(yè)。磺酰脲類(lèi)適合服用磺脲類(lèi)降糖藥治療的患者：1、經(jīng)飲食和運(yùn)動(dòng)治療，血糖控制仍不好的患者。2、有一定胰島素分泌的2型糖尿病患者。3、體重正?；蛘咂p的患者。

第三十一頁(yè)，共六十六頁(yè)。不良反應(yīng)：

1.低血糖癥。2.體重增加。

3.其它，如消化道反應(yīng)、皮膚過(guò)敏反應(yīng)、血細(xì)胞減少、頭暈、視力模糊、身體平衡功能發(fā)生障礙等神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。

新型磺酰脲類(lèi)降糖藥較少引起低血糖藥物過(guò)量→持久的低血糖(氯磺丙脲)磺酰脲類(lèi)第三十二頁(yè)，共六十六頁(yè)。格列奈類(lèi)瑞格列奈是第一個(gè)餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥。非磺酰脲類(lèi)口服降糖藥，但作用機(jī)制同磺酰脲類(lèi)。主要用于治療2型糖尿病。低血糖發(fā)生率較磺酰脲類(lèi)低；不易致過(guò)敏反應(yīng)。第三十三頁(yè)，共六十六頁(yè)。格列奈類(lèi)常見(jiàn)副作用是低血糖和體重增加，但低血糖的發(fā)生頻率和程較磺脲類(lèi)藥物輕。第三十四頁(yè)，共六十六頁(yè)。格列奈類(lèi)適用于２型糖尿病患者。但下列患者禁用：1、并發(fā)糖尿病酮癥酸中毒的患者；2、１型糖尿病患者；3、伴有肝腎功能?chē)?yán)重受損的糖尿病患者；4、處于孕期或哺乳期的女性第三十五頁(yè)，共六十六頁(yè)。α-糖苷酶抑制劑作用機(jī)制：通過(guò)與α-葡萄糖苷酶相互競(jìng)爭(zhēng)，從而抑制寡糖分解為單糖，減少小腸中碳水化合物的吸收，控制餐后血糖的升高。阻止腸道對(duì)多糖的吸收和利用，一般不會(huì)引起低血糖反應(yīng)。主要不良反應(yīng)為腹脹、排氣多等，一般服用3～4周后可自行緩解。胃腸道有病變者不宜服用。第三十六頁(yè)，共六十六頁(yè)。α-糖苷酶抑制劑此類(lèi)藥物適用于１型、２型糖尿病患者。下列糖尿病患者不宜使用：1、18歲以下的糖尿病患者；2、孕期及哺乳期的女性糖尿病患者；3、有肝、腎功能損害的糖尿病患者；4、伴有酮癥酸中毒或重癥感染的糖尿病患者。目前，常用的α葡萄糖苷酶抑制劑是阿卡波糖片。第三十七頁(yè)，共六十六頁(yè)。噻唑烷二酮類(lèi)羅格列酮吡格列酮曲格列酮(肝毒性大)環(huán)格列酮恩格列酮胰島素增敏藥------噻唑烷酮類(lèi)化合物第三十八頁(yè)，共六十六頁(yè)。噻唑烷二酮類(lèi)作用機(jī)制：為PPAR-γ激動(dòng)劑。在多種水平降低機(jī)體胰島素抵抗，增強(qiáng)胰島素的敏感性。增強(qiáng)組織攝取和氧化葡萄糖，增加糖原和脂肪的合成，減少糖原分解和肝糖輸出，降低血糖和血漿游離脂肪酸，減輕對(duì)β細(xì)胞的“糖毒性”和“脂毒性”作用。

第三十九頁(yè)，共六十六頁(yè)。作用機(jī)制第四十頁(yè)，共六十六頁(yè)。噻唑烷二酮類(lèi)藥理作用：1、改善胰島素抵抗、降低高血糖2、改善脂肪代謝紊亂（TG↓TC↑HDL↑FAA↓）3、對(duì)2型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用

4、改善胰島β細(xì)胞的功能

第四十一頁(yè)，共六十六頁(yè)。提高靶組織對(duì)胰島素敏感性改善胰島素抵抗降低血糖減少脂肪動(dòng)員FAA生成減少(血脂降低)改善高胰島素血癥改善脂質(zhì)代謝紊亂防治2型糖尿病血管并發(fā)癥（抗AS）減輕高胰島素血癥及FAA所致胰腺毒性

保護(hù)β細(xì)胞改善胰島β細(xì)胞的功能第四十二頁(yè)，共六十六頁(yè)。噻唑烷二酮類(lèi)適應(yīng)癥：主要用于治療胰島素抵抗和2型糖尿病。不良反應(yīng)：呼吸道感染、頭痛、輕度貧血、體液潴留、體重增加、肌痛、增加心血管風(fēng)險(xiǎn)，可引起程度不等的肝毒性。第四十三頁(yè)，共六十六頁(yè)。噻唑烷二酮類(lèi)下列病人禁用格列酮類(lèi)藥物：伴有水腫的糖尿病患者；伴有嚴(yán)重肝臟病變的糖尿病患者；１型糖尿病患者；伴有糖尿病酮癥酸中毒的患者；孕期及哺乳期的女性糖尿病患者；18歲以下的糖尿病患者。第四十四頁(yè)，共六十六頁(yè)。DPP-VI抑制劑DPP-VI抑制劑通過(guò)抑制DPP-VI而減少GLP-1在體內(nèi)的失活，增加GLP-1在體內(nèi)的水平。GLP-1以葡萄糖濃度依賴(lài)的方式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌。第四十五頁(yè)，共六十六頁(yè)。GLP-1激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑第四十六頁(yè)，共六十六頁(yè)。DPP-VI抑制劑通過(guò)調(diào)節(jié)α及β細(xì)胞功能降低血糖食物攝入胃胃腸道腸α細(xì)胞：β細(xì)胞:DPP4抑制劑胰島素釋放增加和延長(zhǎng)GLP-1和GIP對(duì)β細(xì)胞的作用：增加和延長(zhǎng)GLP-1對(duì)α細(xì)胞的作用:胰高血糖素分泌腸促胰素第四十七頁(yè)，共六十六頁(yè)。DPP-VI抑制劑目前已上市藥物：西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀、阿格列汀。適應(yīng)癥：適用于成人2型糖尿病患者的血糖控制；不能用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒患者；不推薦用于妊娠期、哺乳期婦女和兒童。特點(diǎn)：?jiǎn)为?dú)使用不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，不

增加體重。第四十八頁(yè)，共六十六頁(yè)。DPP-VI抑制劑不良反應(yīng)：常見(jiàn)不良反：有惡心、嘔吐、咽炎、頭痛、上呼吸道感染等；少見(jiàn)不良反應(yīng)：超敏反應(yīng)、血管神經(jīng)水腫、肝酶升高、腹瀉咳嗽等，另有研究發(fā)現(xiàn)沙格列汀可明顯增加糖尿病患者的心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。

第四十九頁(yè)，共六十六頁(yè)。GLP-1受體激動(dòng)劑GLP-1：一種由31個(gè)氨基酸組成的肽鏈。由胃腸道L細(xì)胞分泌。通過(guò)進(jìn)食反應(yīng)分泌(直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激)?？勺饔糜谝认佴?/p>

細(xì)胞和

α

細(xì)胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等。BarnettAH.TheroleofGLP-1mimeticsandbasalinsulinanaloguesintype2diabetesmellitus:guidancefromstudiesofliraglutide.DiabetesObesMetab.2012,14(4):304-314.

第五十頁(yè)，共六十六頁(yè)。GLP-1對(duì)胰島細(xì)胞作用葡萄糖依賴(lài)性胰島素分泌胰高糖素分泌生長(zhǎng)抑素分泌肝糖輸出胰島素合成胰島細(xì)胞:β-細(xì)胞-細(xì)胞-細(xì)胞第五十一頁(yè)，共六十六頁(yè)。保護(hù)與改善功能胃排空與胃酸分泌GLP-1飽食感食物攝取學(xué)習(xí)和記憶功能神經(jīng)保護(hù)作用Kieffer,Habener.EndocrRev1999;20:876–913.Flintetal.JClinInvest1998;101:515–20.Wettergrenetal.DigDisSci1993;38:665–73.GLP-1對(duì)胃腸、心臟以及神經(jīng)系統(tǒng)的作用第五十二頁(yè)，共六十六頁(yè)。ZhaoT,ParikhP,BhashyamS,etal.Directeffectsofglucagon-likepeptide-1onmyocardialcontractilityandglucoseuptakeinnormalandpostischemicisolatedrathearts.JPharmacolExpTher,2006,317(3):1106–1113.

GLP-1可能對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生的作用心臟

(心肌)增加葡萄糖攝入

(非胰島素機(jī)制)

一氧化氮合成p38MAP激酶活性GLUT-1轉(zhuǎn)運(yùn)活化凋亡激酶血管系統(tǒng)一氧化氮依賴(lài)性血管舒張?jiān)谂囵B(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞中減少由TNF介導(dǎo)的PAI-1分泌腎當(dāng)鈉過(guò)載以及容量擴(kuò)張時(shí)增加排鈉和利尿

GLP-1第五十三頁(yè)，共六十六頁(yè)。血糖逐漸惡化，低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加心血管風(fēng)險(xiǎn)增加體重增加β細(xì)胞功能逐漸減退GLP-1藥理作用心血管保護(hù)作用，降低收縮壓第五十四頁(yè)，共六十六頁(yè)。利拉魯肽與艾塞那肽比較利拉魯肽艾塞那肽用法qdbid同源性高（97%）低（53%）抗體是否影響降糖療效無(wú)影響高滴度影響降糖惡心持續(xù)時(shí)間短長(zhǎng)HbA1C降幅大較小第五十五頁(yè)，共六十六頁(yè)。GLP-1受體激動(dòng)劑不良反應(yīng)常見(jiàn)不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良、食欲下降、低血糖等。罕見(jiàn)不良反應(yīng)：胰腺炎、皮疹等。第五十六頁(yè)，共六十六頁(yè)。胰島素的結(jié)構(gòu)胰島素由胰島β細(xì)胞分泌，是由51個(gè)氨基酸組成的雙鏈多肽激素。A鏈：21個(gè)氨基酸B鏈：30個(gè)氨基酸A鏈與B鏈由三條二硫鍵連接而成B鏈A鏈ssssss第五十七頁(yè)，共六十六頁(yè)。

胰島素分泌的正常生理狀態(tài)（1）

基礎(chǔ)分泌：24h在非進(jìn)食狀態(tài)下，受升糖激素的影響，主要受腎上腺糖皮質(zhì)激素及生長(zhǎng)激素分泌影響。第五十八頁(yè)，共六十六頁(yè)。胰島素分泌的正常生理狀態(tài)（2）

餐后分泌：β細(xì)胞的胰島素分泌受葡萄糖傳感器調(diào)控。第五十九頁(yè)，共六十六頁(yè)。

正常人群胰島素和血糖特征10胰島素血糖早餐午餐晚餐79111357302010081224689a.m.p.m.7550250基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)血糖胰島素(μU/mL)血糖(mg/dL)時(shí)間第六十頁(yè)，共六十六頁(yè)。

胰島素的分泌時(shí)相第一時(shí)相：快速分泌相

β細(xì)胞接受靜脈注射葡萄糖刺激，在0.5-1

分鐘的潛伏期后出現(xiàn)快速分泌峰，持續(xù)5-10分鐘后減弱。

第二時(shí)相：延遲分泌相快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰，峰值在刺激后30分鐘出現(xiàn)。0204060801000306090Time(mins)第一時(shí)相第二時(shí)相時(shí)間(分鐘)血漿胰島素mU/L靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌胰島素分泌的正常生理狀態(tài)（3）第六十一頁(yè)，共六十六頁(yè)。胰島素的分類(lèi)(1)按來(lái)源分類(lèi)：動(dòng)物胰島素人胰島素胰