非清髓性異基因造血干細(xì)胞移植講解課件

非清髓性異基因造血干細(xì)胞移植NonmyeloablativeAllogeneicHematopoieticStemCellTransplantation非清髓性異基因造血干細(xì)胞移植Nonmyeloablative1背景（1）傳統(tǒng)的造血干細(xì)胞移植：超劑量放化療以最大限度清除體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，再用供者造血干細(xì)胞重建患者造血和免疫功能。這種清髓性預(yù)處理常伴較高的各種并發(fā)癥及移植相關(guān)死亡率，對(duì)年齡較大、全身狀況較差或某些臟器功能缺陷者又不能耐受移植。背景（1）傳統(tǒng)的造血干細(xì)胞移植：超劑量放化療以最2背景（2）移植后復(fù)發(fā)率:（1）異基因低于同基因（2）發(fā)生GVHD者較未發(fā)生者低（3）去T細(xì)胞異基因移植者較高（4）異基因低于自體強(qiáng)烈提示移植時(shí)大劑量放化療不能完全殺滅體內(nèi)殘留腫瘤細(xì)胞，移植療效與移植物抗腫瘤效應(yīng)（GVT）密切相關(guān)。背景（2）移植后復(fù)發(fā)率:（1）異基因低于同基因（2）發(fā)生GV3背景（3）移植后復(fù)發(fā)患者接受供者淋巴細(xì)胞輸注（DLI）可再次獲得緩解。背景（3）移植后復(fù)發(fā)患者接受供者淋巴細(xì)胞輸注（DLI）可再次4非清髓性異基因造血干細(xì)胞移植應(yīng)用骨髓非清除性預(yù)處理強(qiáng)度，達(dá)到誘導(dǎo)受者對(duì)供者造血細(xì)胞的免疫耐受，使供者細(xì)胞順利植入，并充分發(fā)揮植入供者T細(xì)胞的抗瘤效應(yīng)，從而達(dá)到根治腫瘤的目的。非清髓性異基因造血干細(xì)胞移植應(yīng)用骨髓非清除性預(yù)處理強(qiáng)度，達(dá)到5非清髓性移植概念的要點(diǎn)骨髓非清除性預(yù)處理供者細(xì)胞植入強(qiáng)調(diào)免疫治療:1.GVT效應(yīng)2.加強(qiáng)免疫耐受處理非清髓性移植概念的要點(diǎn)骨髓非清除性預(yù)處理6非清髓性移植的基礎(chǔ)一.異基因移植卓越療效的關(guān)鍵主要源于供體淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的GVL而非大劑量預(yù)處理:1.供體細(xì)胞介導(dǎo)的GVL可以根治白血?。?.Allo-BMT>ABMT,同基因或去T細(xì)胞二.采用非清髓性預(yù)處理十高效移植后免疫治療（供受者雙向免疫耐受)亦可使干細(xì)胞持續(xù)植入非清髓性移植的基礎(chǔ)71.DLI可使移植后復(fù)發(fā)的白血病再CR及供者細(xì)胞再植活；2.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：TBI9GY--穩(wěn)定植入率90%，4GY--46%，2GY--不能穩(wěn)定植入，TBI2GY+移植后免疫治療(CSA/MTX:60%,CSA+MMF:96%)；3.腎或肝移植后輸注供者BMC+移植前后免疫處理：不但可增加腎或肝移植成功率，而且可檢測(cè)到持續(xù)的供體細(xì)胞植活。1.DLI可使移植后復(fù)發(fā)的白血病再CR及供者細(xì)胞再植活；8充滿希望的臨床資料充滿希望的臨床資料9Slavin等：22例惡性血液病(CML8,ALL2,AML8,NHL2,MM1,RAEB1)與4例非惡性血液病(SAA1、地中海貧血1、范可尼貧血1、高雪病1）預(yù)處理:氟達(dá)拉濱(Fludarabine)30mg/M2×6d+ATG5-10mg/Kg/D×4d+busulfan4mg/Kg/D×2d9例形成混合嵌合體17例形成100%供者嵌合體ANC>0.5×109/L的中位數(shù)為15天PLT>20×109/L的中位數(shù)為12天移植后8個(gè)月無病存活率77.5%。Slavin等：22例惡性血液病(CML8,ALL2,10

Slavin等：40例惡性血液病(CMLALLAMLNHLMMMDS)與8例非惡性血液病(SAA、地中海貧血、范可尼貧血、高雪病）預(yù)處理方案:氟達(dá)拉濱30mg/M2×6d+ATG5-10mg/Kg/D×4d全部病例早期植活；重癥GVHD僅在惡性組發(fā)生(8/40例)，該組中7例復(fù)發(fā)，其中5例DLI后再次緩解；總體無病存活40/48。Slavin等11McSweeney等：9例CML,40—72yr預(yù)處理方案:氟達(dá)拉濱+TBI+CSA+MMF全部病例早期植活；重癥GVHD3例，治療后恢復(fù);5/9形成混合或完全供者嵌合體且3--10月達(dá)分子緩解ANC>0.5×109/L的中位數(shù)為0(0—21)。僅一例需血小板輸注McSweeney等：9例CML,40—72yr12Khouri:惰性淋巴瘤及慢淋15例預(yù)處理：氟達(dá)拉濱/環(huán)磷酰胺或氟達(dá)拉濱/阿糖胞苷/順珀移植后一月11/15形成穩(wěn)定的含50%--100%供體細(xì)胞的嵌合體，二月后或DLI.后皆轉(zhuǎn)為完全嵌合體，余4例皆恢復(fù)自體造血。移植后形成嵌合體者病情均有所改善，其中8例CR，最大療效出現(xiàn)在數(shù)月甚或一年。Khouri:惰性淋巴瘤及慢淋15例13Giralt等：晚期MM13例預(yù)處理：馬法蘭140mg/M2

+氟達(dá)拉濱30mg/M2×4d7/13獲CRGiralt等：晚期MM13例14法國(guó)Fuacher等：17例晚期惡性血液病(ALLAMLNHLMMMDS)中位年齡52預(yù)處理方案:氟達(dá)拉濱+ATG+馬利蘭重癥GVHD4例全部植活并在移植后15--30天形成90%—100%供者嵌合體ANC>0.5×109/L的中位數(shù)為12天PLT>20×109/L的中位數(shù)為17天中位隨訪166天近半數(shù)病例無病存活法國(guó)Fuacher等：17例晚期惡性血液病(ALLAM15Giralt等：15例難治復(fù)發(fā)患者(13例AML,2例MDS)中位年齡59(27—71)預(yù)處理方案:氟達(dá)拉濱30mg/M2×4d+Ara-C2g/M2×4d+去甲氧柔紅12mg/M2×3d13例植活,1例恢復(fù)自身造血,1例死亡6例在移植后15--39天形成90%—100%供者嵌合體ANC>0.5×109/L的中位數(shù)為10天(8—17)PLT>20×109/L的中位數(shù)為13天(7—78)8例CRGiralt等：15例難治復(fù)發(fā)患者(13例AML,2例M16Kottaridis等(London)：44例惡性血液病(ALL,AML,Mantlecelllymphoma,MM,MDS)中位年齡41預(yù)處理:氟達(dá)拉濱30mg/M2×5d+馬法蘭140mg/M231例形成混合嵌合體18/31例形成100%供者嵌合體33例CR,隨訪9月(3—29)Kottaridis等(London)：44例惡性血液病(17Childs(NIH):31metasticrenalcellcarcinomapatientsHLA-identical(n=28)Singleantigenmismatched(n=3)15例PRCR4例CR:32M,29M,19M,14MChilds(NIH):18目的1.觀察非清髓性干細(xì)胞移植是否有利于防止惡性血液病復(fù)發(fā)，改善生存期，是否可進(jìn)一步根治微小殘留病變。2.了解體內(nèi)供者細(xì)胞的植入、GVHD、GVT情況。3.探索供受體嵌合狀態(tài)與腫瘤殘留病的關(guān)系。目的1.觀察非清髓性干細(xì)胞移植是否有利于防止惡性血液病復(fù)發(fā)，19常見適應(yīng)證CMLMMNHLAMLALLCLLMDSSAA常見適應(yīng)證CML20預(yù)處理方案原則三弱一強(qiáng)：強(qiáng)度減輕，TBI減輕或不用，造血抑制減輕，免疫抑制(耐受)加強(qiáng)。預(yù)處理方案原則三弱一強(qiáng)：強(qiáng)度減輕，TBI減輕或不用，造血抑制21常用預(yù)處理方案Slavin:Fludarabine+ATGChamplin(MDAnderson):Fludarabine+CTX/orMelphalanStorb(西雅圖):Fludarabine+TBI200cGy常用預(yù)處理方案Slavin:Fludarabine+ATG22供者外周血干細(xì)胞動(dòng)員和采集G-CSF5ug/Kg/d皮下注射共5天，第6天或加第7天用CS-3000Plus采集外周血單個(gè)核細(xì)胞，每次循環(huán)血量10000ml。采集量要求：MNC≥3×108/Kg

CD34+≥4×106/Kg

供者外周血干細(xì)胞動(dòng)員和采集G-CSF5ug/Kg/d皮下注射23預(yù)防GVHDCSA+MTX(or+MMF)預(yù)防GVHDCSA+MTX(or+MMF)24嵌合體評(píng)價(jià)細(xì)胞遺傳學(xué)：XY染色體DNA：選擇二對(duì)以上供患者明顯有多態(tài)性的微衛(wèi)星做realtime熒光定量PCR分析嵌合體評(píng)價(jià)細(xì)胞遺傳學(xué)：XY染色體25臨床觀察疾病常規(guī)免疫學(xué)指標(biāo)GVHD微小殘留病變檢測(cè)臨床觀察疾病常規(guī)26預(yù)期結(jié)果小移植可使異基因供者的細(xì)胞迅速植入，產(chǎn)生較強(qiáng)的GVT反應(yīng)，進(jìn)一步根治微小殘留病變，防止復(fù)發(fā)，改善預(yù)后。預(yù)期結(jié)果小移植可使異基因供者的細(xì)胞迅速植入，產(chǎn)生較強(qiáng)的GVT27幾個(gè)關(guān)鍵問題為保證植入，輸入的造血干細(xì)胞應(yīng)足夠多預(yù)處理方案中免疫抑制應(yīng)加強(qiáng)，利于形成穩(wěn)定嵌合體進(jìn)行小移植并不容易，應(yīng)加強(qiáng)GVHD等的防治小移植僅對(duì)那些有較強(qiáng)免疫原性和抗原性的腫瘤有效，而對(duì)那些無免疫原性或生長(zhǎng)迅速的腫瘤可能療效較差進(jìn)行供者淋巴細(xì)胞輸注的最適時(shí)機(jī)及輸注細(xì)胞量?是否需要100%的嵌合體，或是混合嵌合體即可？幾個(gè)關(guān)鍵問題為保證植入，輸入的造血干細(xì)胞應(yīng)足夠多28進(jìn)一步設(shè)想對(duì)MM、淋巴瘤、或急性白血病先行自體移植(以盡可能減少腫瘤負(fù)荷)，再行小移植(以進(jìn)一步根治微小殘留病變)。進(jìn)一步設(shè)想對(duì)MM、淋巴瘤、或急性白血病先行自體移植(以盡可能29急需解決的問題無菌層流室急需解決的問題無菌層流室30非清髓性異基因造血干細(xì)胞移植NonmyeloablativeAllogeneicHematopoieticStemCellTransplantation非清髓性異基因造血干細(xì)胞移植Nonmyeloablative31背景（1）傳統(tǒng)的造血干細(xì)胞移植：超劑量放化療以最大限度清除體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，再用供者造血干細(xì)胞重建患者造血和免疫功能。這種清髓性預(yù)處理常伴較高的各種并發(fā)癥及移植相關(guān)死亡率，對(duì)年齡較大、全身狀況較差或某些臟器功能缺陷者又不能耐受移植。背景（1）傳統(tǒng)的造血干細(xì)胞移植：超劑量放化療以最32背景（2）移植后復(fù)發(fā)率:（1）異基因低于同基因（2）發(fā)生GVHD者較未發(fā)生者低（3）去T細(xì)胞異基因移植者較高（4）異基因低于自體強(qiáng)烈提示移植時(shí)大劑量放化療不能完全殺滅體內(nèi)殘留腫瘤細(xì)胞，移植療效與移植物抗腫瘤效應(yīng)（GVT）密切相關(guān)。背景（2）移植后復(fù)發(fā)率:（1）異基因低于同基因（2）發(fā)生GV33背景（3）移植后復(fù)發(fā)患者接受供者淋巴細(xì)胞輸注（DLI）可再次獲得緩解。背景（3）移植后復(fù)發(fā)患者接受供者淋巴細(xì)胞輸注（DLI）可再次34非清髓性異基因造血干細(xì)胞移植應(yīng)用骨髓非清除性預(yù)處理強(qiáng)度，達(dá)到誘導(dǎo)受者對(duì)供者造血細(xì)胞的免疫耐受，使供者細(xì)胞順利植入，并充分發(fā)揮植入供者T細(xì)胞的抗瘤效應(yīng)，從而達(dá)到根治腫瘤的目的。非清髓性異基因造血干細(xì)胞移植應(yīng)用骨髓非清除性預(yù)處理強(qiáng)度，達(dá)到35非清髓性移植概念的要點(diǎn)骨髓非清除性預(yù)處理供者細(xì)胞植入強(qiáng)調(diào)免疫治療:1.GVT效應(yīng)2.加強(qiáng)免疫耐受處理非清髓性移植概念的要點(diǎn)骨髓非清除性預(yù)處理36非清髓性移植的基礎(chǔ)一.異基因移植卓越療效的關(guān)鍵主要源于供體淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的GVL而非大劑量預(yù)處理:1.供體細(xì)胞介導(dǎo)的GVL可以根治白血病；2.Allo-BMT>ABMT,同基因或去T細(xì)胞二.采用非清髓性預(yù)處理十高效移植后免疫治療（供受者雙向免疫耐受)亦可使干細(xì)胞持續(xù)植入非清髓性移植的基礎(chǔ)371.DLI可使移植后復(fù)發(fā)的白血病再CR及供者細(xì)胞再植活；2.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：TBI9GY--穩(wěn)定植入率90%，4GY--46%，2GY--不能穩(wěn)定植入，TBI2GY+移植后免疫治療(CSA/MTX:60%,CSA+MMF:96%)；3.腎或肝移植后輸注供者BMC+移植前后免疫處理：不但可增加腎或肝移植成功率，而且可檢測(cè)到持續(xù)的供體細(xì)胞植活。1.DLI可使移植后復(fù)發(fā)的白血病再CR及供者細(xì)胞再植活；38充滿希望的臨床資料充滿希望的臨床資料39Slavin等：22例惡性血液病(CML8,ALL2,AML8,NHL2,MM1,RAEB1)與4例非惡性血液病(SAA1、地中海貧血1、范可尼貧血1、高雪病1）預(yù)處理:氟達(dá)拉濱(Fludarabine)30mg/M2×6d+ATG5-10mg/Kg/D×4d+busulfan4mg/Kg/D×2d9例形成混合嵌合體17例形成100%供者嵌合體ANC>0.5×109/L的中位數(shù)為15天PLT>20×109/L的中位數(shù)為12天移植后8個(gè)月無病存活率77.5%。Slavin等：22例惡性血液病(CML8,ALL2,40

Slavin等：40例惡性血液病(CMLALLAMLNHLMMMDS)與8例非惡性血液病(SAA、地中海貧血、范可尼貧血、高雪?。╊A(yù)處理方案:氟達(dá)拉濱30mg/M2×6d+ATG5-10mg/Kg/D×4d全部病例早期植活；重癥GVHD僅在惡性組發(fā)生(8/40例)，該組中7例復(fù)發(fā)，其中5例DLI后再次緩解；總體無病存活40/48。Slavin等41McSweeney等：9例CML,40—72yr預(yù)處理方案:氟達(dá)拉濱+TBI+CSA+MMF全部病例早期植活；重癥GVHD3例，治療后恢復(fù);5/9形成混合或完全供者嵌合體且3--10月達(dá)分子緩解ANC>0.5×109/L的中位數(shù)為0(0—21)。僅一例需血小板輸注McSweeney等：9例CML,40—72yr42Khouri:惰性淋巴瘤及慢淋15例預(yù)處理：氟達(dá)拉濱/環(huán)磷酰胺或氟達(dá)拉濱/阿糖胞苷/順珀移植后一月11/15形成穩(wěn)定的含50%--100%供體細(xì)胞的嵌合體，二月后或DLI.后皆轉(zhuǎn)為完全嵌合體，余4例皆恢復(fù)自體造血。移植后形成嵌合體者病情均有所改善，其中8例CR，最大療效出現(xiàn)在數(shù)月甚或一年。Khouri:惰性淋巴瘤及慢淋15例43Giralt等：晚期MM13例預(yù)處理：馬法蘭140mg/M2

+氟達(dá)拉濱30mg/M2×4d7/13獲CRGiralt等：晚期MM13例44法國(guó)Fuacher等：17例晚期惡性血液病(ALLAMLNHLMMMDS)中位年齡52預(yù)處理方案:氟達(dá)拉濱+ATG+馬利蘭重癥GVHD4例全部植活并在移植后15--30天形成90%—100%供者嵌合體ANC>0.5×109/L的中位數(shù)為12天PLT>20×109/L的中位數(shù)為17天中位隨訪166天近半數(shù)病例無病存活法國(guó)Fuacher等：17例晚期惡性血液病(ALLAM45Giralt等：15例難治復(fù)發(fā)患者(13例AML,2例MDS)中位年齡59(27—71)預(yù)處理方案:氟達(dá)拉濱30mg/M2×4d+Ara-C2g/M2×4d+去甲氧柔紅12mg/M2×3d13例植活,1例恢復(fù)自身造血,1例死亡6例在移植后15--39天形成90%—100%供者嵌合體ANC>0.5×109/L的中位數(shù)為10天(8—17)PLT>20×109/L的中位數(shù)為13天(7—78)8例CRGiralt等：15例難治復(fù)發(fā)患者(13例AML,2例M46Kottaridis等(London)：44例惡性血液病(ALL,AML,Mantlecelllymphoma,MM,MDS)中位年齡41預(yù)處理:氟達(dá)拉濱30mg/M2×5d+馬法蘭140mg/M231例形成混合嵌合體18/31例形成100%供者嵌合體33例CR,隨訪9月(3—29)Kottaridis等(London)：44例惡性血液病(47Childs(NIH):31metasticrenalcellcarcinomapatientsHLA-identical(n=28)Singleantigenmismatched(n=3)15例PRCR4例CR:32M,29M,19M,14MChilds(NIH):48目的1.觀察非清髓性干細(xì)胞移植是否有利于防止惡性血液病復(fù)發(fā)，改善生存期，是否可進(jìn)一步根治微小殘留病變。2.了解體內(nèi)供者細(xì)胞的植入、GVHD、GVT情況。3.探索供受體嵌合狀態(tài)與腫瘤殘留病的關(guān)系。目的1.觀察非清髓性干細(xì)胞移植是否有利于防止惡性血