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文檔簡介

成人Ph陰性淋巴母細(xì)胞淋巴瘤/白血病

診斷、治療白血病診斷治療中心林冬成人Ph陰性淋巴母細(xì)胞淋巴瘤/白血病

診斷、治療白血病診斷治LBL/ALL的臨床表現(xiàn)

兒童最常見的惡性腫瘤;

發(fā)病高峰年齡:2~4歲,≥65歲(成人中位年齡30~40歲)

兒童:ALL/AML=5/1,成人:ALL/AML=1/4

LBL

ALLT系85~90%兒童15%;成人25%B系10~15%85%

正常造血抑制,髓外浸潤(淋巴結(jié)、脾、胸腺、CNS……)

起源:造血干細(xì)胞?B袓細(xì)胞?分化阻滯于前體B、T細(xì)胞發(fā)育階段

形態(tài)特點

L1 L2 L3LBL/ALL的臨床表現(xiàn)兒童最常見的惡性腫瘤;發(fā)病B細(xì)胞成熟過程中抗原的表達(dá)

Pro-BPre/immature-B Na?veBMatureB淋巴細(xì)胞的發(fā)育與免疫表型(B細(xì)胞)B細(xì)胞成熟過程中抗原的表達(dá) Pro-BT細(xì)胞成熟過程中抗原的表達(dá)淋巴細(xì)胞的發(fā)育與免疫表型(T細(xì)胞)T細(xì)胞成熟過程中抗原的表達(dá)淋巴細(xì)胞的發(fā)育與免疫表型(T細(xì)Lancet2013;381:1943–55前體(B)細(xì)胞腫瘤致病與復(fù)發(fā)機制Lancet2013;381:1943–55前體(B)B系A(chǔ)LL的免疫表型分類 TdT

CD19/CD22/CD79a

CD10

Cyμ

SmIgPro-B + + - - -Common-B + + + - -Pre-B + + -/+ +-Burkitt

- + -/+-/+ +T系A(chǔ)LL的免疫表型分類

CD34 TdT CD7 CyCD3 CD3

CD2 CD1aPro-T +/- + + + - - -Pre-T +/- + + + - + -CorticalT - + + + - + +MedullaryT - -/+ + + + + -LBL/ALL的細(xì)胞免疫表型

按分化阻滯學(xué)說,白血病細(xì)胞是一群分化阻滯于某一特定發(fā)育階段的細(xì)胞群;

存在抗原不同步表達(dá)、跨系表達(dá)、表達(dá)強度變異等特點,界定白血病細(xì)胞群;B系A(chǔ)LL的免疫表型分類 TdTCD19/CD22/C抗原表達(dá)混亂-----系列模糊的急性白血病

急性未分化型白血病

雙克隆型、雙表型、系列轉(zhuǎn)換型急性白血病形態(tài)不能確定MPO和NBE陰性;CD34、HLA-DR、CD38、TdT常陽性;無任何特異性髓系和淋系標(biāo)志。EGIL積分系統(tǒng)1998≥2.5分值髓系抗原B系抗原T系抗原2MPOCyCD22CyμCyCD79aCyCD3Anti-TCRα/βAnti-TCRγ/δ1CD117CD13CD33CD65CD19CD20CD10CD2CD5CD8CD100.5CD14CD15CD64TdTCD24TdTCD7CD1a抗原表達(dá)混亂-----系列模糊的急性白血病急性未分化型白

混合表型急性白血?。∕PAL,MixedphenotypeAL)

不能分類的急性白血?。╝cuteunclassifiableleukemias)

前體NK淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤(暫定)確定一類原始細(xì)胞混合表達(dá)造血系列抗原所需的標(biāo)記髓系

MPO陽性(流式細(xì)胞術(shù)、免疫組化、細(xì)胞化學(xué)染色);或單核細(xì)胞分化標(biāo)志(NSE、CD11c、CD14、CD64和溶菌酶)至少2種陽性T系

CyCD3陽性;或sCD3陽性(MPAL中罕見陽性);B系

CD19強陽性,伴CD79a、CyCD22和CD10至少1種強陽性:或CD19弱陽性,伴CD79a、CyCD22和CD10至少2種強陽性;混合表型急性白血?。∕PAL,MixedphenotyALL的遺傳學(xué)特征兒童ALL成人ALLALL的遺傳學(xué)特征兒童ALL(1)B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤,非特指型;(2)伴重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤:①B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL;②B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23);MLL重排;③B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(12;21)(13;q22);TEL-AML1;④B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴超二倍體核型;⑤B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴亞二倍體核型;⑥B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(5;14)(q31;q32);IL3-IgH;⑦B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(1;19)(q23;p13.3);E2A-PBX1;(3)T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤。ALL的診斷、分型-----WHO2008(1)B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤,非特指型;ALL的診斷、分成人ALL的療效HematologyAmSocHematolEducProgram.2006:133-141.Review.成人ALL的療效HematologyAmSocHema成人LBL/ALL

預(yù)后相關(guān)因素成人LBL/ALL

預(yù)后相關(guān)因素年齡越大,療效越差6組CALGB臨床試驗1059例成人ALL

(1988-2007)年齡越大,療效越差6組CALGB臨床試驗MRCUKALLXII/ECOGE2993Blood2005;106,3760–3767.MRCUKALLXII/ECOGE2993Blood初診WBC數(shù)高,療效差Blood1988;71:123–131CumulativeincidenceofrelapseafterunrelateddonortransplantationsforPh-ALLinCR1.BasedonCIBMTRdata.Blood.2008;112,426–434初診WBC數(shù)高,療效差Blood1988;71:123–1ProbabilityofCCRforpatientshavingvaryingimmunologicalsubtypeswithorwithoutadversefactors.GMALLstudy.Blood1988;71,123–131.Overallsurvivalbyimmunophenotype.MRCUKALLXII/ECOG2993trial.Blood.2005;106,3760–3767.T系療效好于B系ProbabilityofCCRforpatientOverallsurvivalbyCNSinvolvementatdiagnosis.MRCUKALLXII/ECOG2993trial.Blood.2006;108,465–472.初診時中樞侵犯的療效差OverallsurvivalbyCNSinvolvOverallsurvivalbycytogeneticsforALLstheMRCUKALLXII/ECOG2993trial.HeH–highhyperdiploidy;Ho/Tr–hypodiploidy/near-triploidy.Blood.2007.109,3189–3197.BritishJournalofHaematology2010;150:389遺傳特征與療效顯著相關(guān)Overallsurvivalbycytogeneti遺傳特征與療效----復(fù)雜核型(CK)和單體核型(MK)ThePETHEMAGroup.Cancer2014;120:3958-64.遺傳特征與療效----復(fù)雜核型(CK)和單體核型(MK)T分子突變與療效BritishJournalofHaematology2010;150:389分子突變與療效BritishJournalofHaemOverallsurvivalaccordingtoNOTCH1and/orFBXW7mutations.

Blood,2009;113,3918–3924NOTCH1activationplaysacriticalroleatmultiplestagesofT-celldevelopment;FBXW7:E3ubiquitinligaseHDmutation----leadingtoligand-independentcleavagePESTtruncatingmutation-----bindingtothenegativeregulatorFBXW7isdisrupted,prolonginghalf-lifeofintracellularNOTCH1(ICN1)FBXW7

mutation分子突變與療效(T-ALL)OverallsurvivalaccordingtoPh-likeALL療效較差NEnglJMed.2014;371:1005NEnglJMed.2014;371:2235Ph-likeALL療效較差NEnglJMed.2NEnglJMed.2014;371:1005聯(lián)合TKI可能改善Ph-likeALL療效NEnglJMed.2014;371:1005聯(lián)合T治療反應(yīng)評價BJH2010,150:389–405治療反應(yīng)評價BJH2010,150:389–405

未達(dá)分子緩解或分子復(fù)發(fā)的Ph-成人ALL預(yù)后差GMALL06/99,07/03Blood2012120:1868-1876MRD監(jiān)測未達(dá)分子緩解或分子復(fù)發(fā)的Ph-成人ALL預(yù)后差GMALLProbabilityofCCRSRpatientsinweak16HRpatientsinweak16SRpatientsinweak16HRpatientsinweak16P<0.0001P<0.0001P<0.0001P<0.0001Blood2012120:1868-1876ProbabilityofCCRProbabilityofsurvivalProbabilityofCCRSRpatientsMRD監(jiān)測----分子復(fù)發(fā)者預(yù)后差MRD監(jiān)測----分子復(fù)發(fā)者預(yù)后差需考慮:1.MRD檢測時機和頻率的優(yōu)化;2.MRD檢測技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化Blood2012;120:4470-4481成人ALL中,MRD監(jiān)測能否替代其他的預(yù)后指標(biāo)?需考慮:1.MRD檢測時機和頻率的優(yōu)化;2.成人LBL/ALL的預(yù)后分層(1)避免治療不足,或過度治療成人LBL/ALL的預(yù)后分層(1)避免治療不足,或過度治療成人LBL/ALL的預(yù)后分層(2)成人LBL/ALL的預(yù)后分層(2)BJH2010,150:389–405預(yù)后更依賴遺傳特征治療反應(yīng)治療方法治療毒性------BJH2010,150:389–405預(yù)后更依賴初診LBL/ALL的整體治療誘導(dǎo)治療鞏固/強化治療維持治療2月2-4月2-3年CNSL預(yù)防

PhaseIPhaseII

降低腫瘤負(fù)荷恢復(fù)正常造血

清除耐藥白血病細(xì)胞清除微小殘留?。∕RD)

阻止誘導(dǎo)和鞏固治療后白血病復(fù)發(fā)初診LBL/ALL的整體治療誘導(dǎo)治療鞏固/強化治療維持治誘導(dǎo)治療VCR+Pred(VP)CR36–67%VCR+DNR+PredCR70–85%(St.JudeChildren’sResearchHospital)

VCR+DNR+L-Asp+Pred—ProlongedCRVCR+DNR+CTX+PredL-ASP2.Hyper-CVAD/MA(M.D.AndersonCancerCenter)AML-styleregimen:MA(MemorialSloan-KetteringCancerCenter)

ALL-2regimenMTZ80mg/m2,d3Cytarabine3g/m2,d1-5Cancer2013;119:1186-94.誘導(dǎo)治療ALL-2regimenCancer20鞏固治療鞏固治療誘導(dǎo)治療到鞏固治療開始的間隔時間過長影響療效Leukemia&Lymphoma,2008;49(8):1560Atimeintervalfrominductionchemotherapy(IC)topost-remissionTherapy(PRT)6.6weekswasassociatedwithastatisticallyworseprogression-freeandoverallsurvival誘導(dǎo)治療到鞏固治療開始的間隔時間過長影響療效Leukemia

沒有公認(rèn)、一致的“標(biāo)準(zhǔn)”方案;

未明確強化治療有助于提高療效,但基于兒童ALL的

治療經(jīng)驗,仍將其列為緩解后的標(biāo)準(zhǔn)治療;

常用HDAC、HDMTX、蒽環(huán)/蒽醌類和Lasp等,但最佳劑量

和療程數(shù)仍不清楚;

基于危險分層來確定治療方法(移植or化療);鞏固治療特點沒有公認(rèn)、一致的“標(biāo)準(zhǔn)”方案;鞏固治療特點維持治療

取消維持治療可降低長期療效;

需維持2~2.5年,男長于女;MM(MTX20mg/m2.w,MP75~100mg/m2.d)。

治療強度應(yīng)以達(dá)到WBC≤3.0×109/L、PMN0.5~1.5×109/L

為佳。

維持階段間斷強化治療并不提高療效,可予VP。

按臨床亞型和MRD水平確定維持治療。

成熟B-ALL不需維持;Ph/BCR-ABL陽性可予TKI維持;

前體B-ALL維持治療意義比T-ALL更大。維持治療取消維持治療可降低長期療效;成熟B-ALL中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病診斷、預(yù)防與治療

發(fā)生率高:初診~5%,復(fù)發(fā)7~15%(孤立性復(fù)發(fā)0~11%)

預(yù)后差(CNS復(fù)發(fā)者5y-OS為0)

易患因素:

按CSF確定CNS狀態(tài)(1990’s)

年齡較輕;T系、成熟B-表型;Ph/BCR-ABL陽性、11q23/MLL易位;

腫瘤負(fù)荷大、增殖快、侵襲力強;CSF發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞;1.CNS1—腦脊液未發(fā)現(xiàn)原始細(xì)胞;2.CNS2—腦脊液WBC<5/ul,RBC<10/ul,原始細(xì)胞(+);CNS3—腦脊液WBC≥5/ul,RBC<10/ul,原始細(xì)胞(+);

顱內(nèi)占位或顱神經(jīng)麻痹且CSF發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞;TLP

—RBC≥10/ul,原始細(xì)胞(+);-------CNS1與CNS2預(yù)后相當(dāng);TLP意義尚不明確。MediterrJHematolInfectDis.2014;6(1):e2014075中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病診斷、預(yù)防與治療發(fā)生率高:初診

如何確定CNSL?

臨床表現(xiàn)?不特異

影像檢查?CSF檢查?

CT----敏感性25%;MRI---敏感性44%;

假陰性60-65%,假陽性10%;

CSF是診斷ALL中樞侵襲的最有效的實驗室方法。

CSF中發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞對CNS侵襲具有診斷價值;只要臨床和技術(shù)條件許可,一定要做CSF檢查。

3.常規(guī)細(xì)胞學(xué)(CC)----敏感性<50%,特異性>95%;流式(FCM)---10-4,~100%;如何確定CNSL?臨床表現(xiàn)?不特異CT樣本應(yīng)立即送檢,1h內(nèi)檢測;CC時,WBC>10/ul時,可直接涂片染色查找原始細(xì)胞,否則需先離心沉淀(200g×15min,4℃);

FCM陽性:多色FCM檢測下,CSF需至少鑒定出13個(也有認(rèn)為B細(xì)胞9個,T細(xì)胞12個)具有同樣白血病表型的原始細(xì)胞;

§CC陰性時,對FCM陽性是否能影響臨床療效仍有爭議;需多中心大樣

本隨機對照研究。

樣本應(yīng)立即送檢,1h內(nèi)檢測;

如何預(yù)防CNSL?

不預(yù)防,成人ALL的CNS復(fù)發(fā)高達(dá)30%;預(yù)防,則降至7%以下。

方法:全身化療----HDAC,HDMTX,Dex,MP,VP16,Lasp;最佳劑量、療程不詳;IT----MTX,AraC,Dex;最佳次數(shù)不詳;CI/CSI----18-24grays,已較少用。如何治療CNSL?

成人ALL10%終將發(fā)展為CNSL;

方法:IT----morefrequent;全身化療----intensification;CI/CSI----pre-transplantCIof15-20grays.IntheabsenceofHSCT,receiveda24graysCI.MediterrJHematolInfectDis2014,6(1):e2014075如何預(yù)防CNSL?不預(yù)防,成人ALL的CNS復(fù)發(fā)高成人ALL治療存在的問題長期療效不佳,隨年齡遞增而遞減缺少隨機對照研究評價治療方案或藥物與兒童方案相比治療強度偏弱方案依從性較差:劑量和時間Rowe,J.M.etal.Blood2005;106:3760-7成人ALL治療存在的問題長期療效不佳,隨年齡遞增而遞減Ro改善成人ALL療效的策略異基因造血干細(xì)胞移植采取兒童化療方案抗體藥物,CD22,CD19-CD3新的靶向藥物改善成人ALL療效的策略異基因造血干細(xì)胞移植GuptaVetal.Blood2013;121:339-350AAllogeneic,butnotautologous,stemcelltransplantationimprovessurvivalonlyamongyoungeradultswithALLinremission:anindividualpatientdatameta-analysis--Datafrom13studiesincluding2962patients,excludingPh+PtsAutograftversuschemotherapy自體移植與化療相比未改善OSGuptaVetal.Blood2013;121:與化療/自體移植相比,異基因移植顯著改善OS與化療/自體移植相比,異基因移植顯著改善OS亞組分析:異基因移植顯著改善35歲以下患者的OS<35ys≥35ysTRMDonor19%32%Nodonor8%14%5y-OSDonor55%39%Nodonor45%37%p.00030.9亞組分析:<35ys≥35ysTRMDonor19%32%N回顧性分析:與成人方案相比,兒童方案顯著改善成人ALL的OSStockW.HematologyASHEducProgram.2010;21-9.Review回顧性分析:與成人方案相比,兒童方案顯著改善成人ALL的OSRiberaJetal.JCO2008;26:1843-1849

ProspectiveTrials----ComparisonoftheResultsoftheTreatmentofAdolescentsandYoungAdultsWithStandard-RiskALLWiththePETHEMAPediatric-BasedProtocolALL-96Event-freesurvivalOverallsurvival(19to30years)(15to18years)(15to18years)(19to30years)RiberaJetal.JCO2008;26:18TheGRAALL-2003pediatricprotocolforPh-negativeadultALLs2003--2005,225adultPts(15~60ys,median31ys),CRrate93.5%Theincidenceofchemotherapy-relateddeaths,theCRrate,andtheEFSandOScomparedfavorablywiththosefrompreviouslyreportedadultprograms,especiallyforpatientsaged<45years..JClinOncol2009;27:911-918.TheGRAALL-2003pediatricprotwhatarethemajordifferencesbetweenadultandpediatricregimens?1.Greaterdoseintensityofnon-myelosuppressivedrugsinpediatricregimens-----vincristine,l-asparaginase,andsteroidinpediatricregimens2.EarlierandmoreintensiveCNStherapyinpediatricregimens-----Continuesduringlong-termmaintenance3.Longerdurationofmaintenancetherapyinpediatricregimens-----Doseadjustmenttoachievemyelosuppression,particularlyimportantforadolescents.Schmiegelowetal,Leukemia2009;24:715-20

Asparaginase:pancreatitis,thromobosis,anaphylaxisDexamethasone:osteonecrosisMethotrexate:nephrotoxicity,mucositisVincristine:neuropathyToxicitiesimprovedwhentreatedwithpediatricregimenswhatarethemajordifferencesImmunoconjugatebindingandinternalization.RicartAD,ClinCancerRes,2011,17:6417-6427InB-ALL/Lymphoma:

~50%CD20>90%CD19>80%CD22ImmunoconjugatebindingandinChemoimmunotherapyWithaModifiedHyper-CVADandRituximabRegimenImprovesOutcomeinDeNovoPh–PrecursorB-LineageALLincaseswithCD20-positive:hyper-CVAD+Rituximab375mg/m2d1andd11high-doseMTXwithcytarabine+Rituximab375mg/m2d1andd8Olderpatients(≥60years)withCD20-positiveALLdidnotbenefitfromrituximab-basedchemoimmunotherapy,relatedinparttodeathsinCR

ratesofCRD45%v50%P=NSOS28%v32%P=NSJClinOncol2010;28:3880-3889

Inotuzumabozogamicin,ananti-CD22–calecheamicinconjugate,forrefractoryandrelapsedacutelymphocyticleukaemia:aphase2study

49例復(fù)發(fā)、難治ALL第一次挽救治療13例,第2次24例,第三次及以上12例染色體核型:二倍體12例,Ph+7例,t(4;11)5例,超二倍體5例,復(fù)雜核型9例,5或7染色體異常4例,其它7例前期Allo-SCT7例1.3-18mg/m2,IV,單用,每3-4周1次中位治療療程為2,患者數(shù)量CR9(18%)CRp14(29%)CRi5(10%)PR0NR19(39%)4周內(nèi)死亡2(4%)KantarjianH,TheLancetOncology2012;13:403-411,中位生存5·1月毒性:發(fā)熱,低血壓,肝損ItshouldalsobetestedincombinationwithstandardALLchemotherapiesandwithotheractivemonoclonalantibodies,inbothsalvageandfront-linesettings.

Blinatumomab(MT103),一種雙特異性的T細(xì)胞橋聯(lián)抗體ToppMS,etal.Blood.2010;116:Abstract174.Blinatumomab(MT103),一種雙特異性的T

TargetedTherapyWiththeT-Cell–EngagingAntibodyBlinatumomabofChemotherapy-RefractoryMinimalResidualDiseaseinB-LineageALLsResultsinHighResponseRateandProlongedLeukemia-FreeSurvival

Ⅱ期單臂開放研究21例血液學(xué)CR的成人ALL分子學(xué)耐藥:MRD持續(xù)陽性分子學(xué)復(fù)發(fā):GMALL方案第一周期鞏固治療后任何時間點MRD轉(zhuǎn)陽,≥1×10-4

分子學(xué)檢測:RQ-PCR,Ig/TCR,Bcr-Abl,MLL-AF4

Blinatumomab:5μg/m2/24h

連續(xù)輸注,治療4周,間歇2周反應(yīng)類型入組例數(shù)反應(yīng)例數(shù)可評價2016分子學(xué)耐藥1512分子學(xué)復(fù)發(fā)54治療前MRD≥10-21110<10-2-≥10-354<10-3-≥10-442ToppMSetal.JCO2011;29:2493-98

ToppMSetal.JCO2011;29:2493-98Atamedianobservationtimeof405days(range,78to655days),16of20patientseligibleforfollow-upareinongoinghematologicremission(Fig1),correspondingtoaKaplan-Meiersurvivalestimateforrelapse-freesurvivalprobabilityof78%.ToppMSetal.JCO2011;29:24ALL:TreatmentinfutureInductionConsolidationMaintenanceOveraperiodofmonths2-3yearsCNSProphylaxis(IT-MTX)Induction,consolidation,maintenancephasesCNSprophylaxiswithIT-MTXCD22MRD監(jiān)測MRD陽性CD19-CD3PediatricregimensALL:TreatmentinfutureInduct謝謝!謝謝!成人Ph陰性淋巴母細(xì)胞淋巴瘤/白血病

診斷、治療白血病診斷治療中心林冬成人Ph陰性淋巴母細(xì)胞淋巴瘤/白血病

診斷、治療白血病診斷治LBL/ALL的臨床表現(xiàn)

兒童最常見的惡性腫瘤;

發(fā)病高峰年齡:2~4歲,≥65歲(成人中位年齡30~40歲)

兒童:ALL/AML=5/1,成人:ALL/AML=1/4

LBL

ALLT系85~90%兒童15%;成人25%B系10~15%85%

正常造血抑制,髓外浸潤(淋巴結(jié)、脾、胸腺、CNS……)

起源:造血干細(xì)胞?B袓細(xì)胞?分化阻滯于前體B、T細(xì)胞發(fā)育階段

形態(tài)特點

L1 L2 L3LBL/ALL的臨床表現(xiàn)兒童最常見的惡性腫瘤;發(fā)病B細(xì)胞成熟過程中抗原的表達(dá)

Pro-BPre/immature-B Na?veBMatureB淋巴細(xì)胞的發(fā)育與免疫表型(B細(xì)胞)B細(xì)胞成熟過程中抗原的表達(dá) Pro-BT細(xì)胞成熟過程中抗原的表達(dá)淋巴細(xì)胞的發(fā)育與免疫表型(T細(xì)胞)T細(xì)胞成熟過程中抗原的表達(dá)淋巴細(xì)胞的發(fā)育與免疫表型(T細(xì)Lancet2013;381:1943–55前體(B)細(xì)胞腫瘤致病與復(fù)發(fā)機制Lancet2013;381:1943–55前體(B)B系A(chǔ)LL的免疫表型分類 TdT

CD19/CD22/CD79a

CD10

Cyμ

SmIgPro-B + + - - -Common-B + + + - -Pre-B + + -/+ +-Burkitt

- + -/+-/+ +T系A(chǔ)LL的免疫表型分類

CD34 TdT CD7 CyCD3 CD3

CD2 CD1aPro-T +/- + + + - - -Pre-T +/- + + + - + -CorticalT - + + + - + +MedullaryT - -/+ + + + + -LBL/ALL的細(xì)胞免疫表型

按分化阻滯學(xué)說,白血病細(xì)胞是一群分化阻滯于某一特定發(fā)育階段的細(xì)胞群;

存在抗原不同步表達(dá)、跨系表達(dá)、表達(dá)強度變異等特點,界定白血病細(xì)胞群;B系A(chǔ)LL的免疫表型分類 TdTCD19/CD22/C抗原表達(dá)混亂-----系列模糊的急性白血病

急性未分化型白血病

雙克隆型、雙表型、系列轉(zhuǎn)換型急性白血病形態(tài)不能確定MPO和NBE陰性;CD34、HLA-DR、CD38、TdT常陽性;無任何特異性髓系和淋系標(biāo)志。EGIL積分系統(tǒng)1998≥2.5分值髓系抗原B系抗原T系抗原2MPOCyCD22CyμCyCD79aCyCD3Anti-TCRα/βAnti-TCRγ/δ1CD117CD13CD33CD65CD19CD20CD10CD2CD5CD8CD100.5CD14CD15CD64TdTCD24TdTCD7CD1a抗原表達(dá)混亂-----系列模糊的急性白血病急性未分化型白

混合表型急性白血?。∕PAL,MixedphenotypeAL)

不能分類的急性白血?。╝cuteunclassifiableleukemias)

前體NK淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤(暫定)確定一類原始細(xì)胞混合表達(dá)造血系列抗原所需的標(biāo)記髓系

MPO陽性(流式細(xì)胞術(shù)、免疫組化、細(xì)胞化學(xué)染色);或單核細(xì)胞分化標(biāo)志(NSE、CD11c、CD14、CD64和溶菌酶)至少2種陽性T系

CyCD3陽性;或sCD3陽性(MPAL中罕見陽性);B系

CD19強陽性,伴CD79a、CyCD22和CD10至少1種強陽性:或CD19弱陽性,伴CD79a、CyCD22和CD10至少2種強陽性;混合表型急性白血?。∕PAL,MixedphenotyALL的遺傳學(xué)特征兒童ALL成人ALLALL的遺傳學(xué)特征兒童ALL(1)B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤,非特指型;(2)伴重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤:①B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL;②B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23);MLL重排;③B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(12;21)(13;q22);TEL-AML1;④B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴超二倍體核型;⑤B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴亞二倍體核型;⑥B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(5;14)(q31;q32);IL3-IgH;⑦B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴t(1;19)(q23;p13.3);E2A-PBX1;(3)T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤。ALL的診斷、分型-----WHO2008(1)B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤,非特指型;ALL的診斷、分成人ALL的療效HematologyAmSocHematolEducProgram.2006:133-141.Review.成人ALL的療效HematologyAmSocHema成人LBL/ALL

預(yù)后相關(guān)因素成人LBL/ALL

預(yù)后相關(guān)因素年齡越大,療效越差6組CALGB臨床試驗1059例成人ALL

(1988-2007)年齡越大,療效越差6組CALGB臨床試驗MRCUKALLXII/ECOGE2993Blood2005;106,3760–3767.MRCUKALLXII/ECOGE2993Blood初診WBC數(shù)高,療效差Blood1988;71:123–131CumulativeincidenceofrelapseafterunrelateddonortransplantationsforPh-ALLinCR1.BasedonCIBMTRdata.Blood.2008;112,426–434初診WBC數(shù)高,療效差Blood1988;71:123–1ProbabilityofCCRforpatientshavingvaryingimmunologicalsubtypeswithorwithoutadversefactors.GMALLstudy.Blood1988;71,123–131.Overallsurvivalbyimmunophenotype.MRCUKALLXII/ECOG2993trial.Blood.2005;106,3760–3767.T系療效好于B系ProbabilityofCCRforpatientOverallsurvivalbyCNSinvolvementatdiagnosis.MRCUKALLXII/ECOG2993trial.Blood.2006;108,465–472.初診時中樞侵犯的療效差OverallsurvivalbyCNSinvolvOverallsurvivalbycytogeneticsforALLstheMRCUKALLXII/ECOG2993trial.HeH–highhyperdiploidy;Ho/Tr–hypodiploidy/near-triploidy.Blood.2007.109,3189–3197.BritishJournalofHaematology2010;150:389遺傳特征與療效顯著相關(guān)Overallsurvivalbycytogeneti遺傳特征與療效----復(fù)雜核型(CK)和單體核型(MK)ThePETHEMAGroup.Cancer2014;120:3958-64.遺傳特征與療效----復(fù)雜核型(CK)和單體核型(MK)T分子突變與療效BritishJournalofHaematology2010;150:389分子突變與療效BritishJournalofHaemOverallsurvivalaccordingtoNOTCH1and/orFBXW7mutations.

Blood,2009;113,3918–3924NOTCH1activationplaysacriticalroleatmultiplestagesofT-celldevelopment;FBXW7:E3ubiquitinligaseHDmutation----leadingtoligand-independentcleavagePESTtruncatingmutation-----bindingtothenegativeregulatorFBXW7isdisrupted,prolonginghalf-lifeofintracellularNOTCH1(ICN1)FBXW7

mutation分子突變與療效(T-ALL)OverallsurvivalaccordingtoPh-likeALL療效較差NEnglJMed.2014;371:1005NEnglJMed.2014;371:2235Ph-likeALL療效較差NEnglJMed.2NEnglJMed.2014;371:1005聯(lián)合TKI可能改善Ph-likeALL療效NEnglJMed.2014;371:1005聯(lián)合T治療反應(yīng)評價BJH2010,150:389–405治療反應(yīng)評價BJH2010,150:389–405

未達(dá)分子緩解或分子復(fù)發(fā)的Ph-成人ALL預(yù)后差GMALL06/99,07/03Blood2012120:1868-1876MRD監(jiān)測未達(dá)分子緩解或分子復(fù)發(fā)的Ph-成人ALL預(yù)后差GMALLProbabilityofCCRSRpatientsinweak16HRpatientsinweak16SRpatientsinweak16HRpatientsinweak16P<0.0001P<0.0001P<0.0001P<0.0001Blood2012120:1868-1876ProbabilityofCCRProbabilityofsurvivalProbabilityofCCRSRpatientsMRD監(jiān)測----分子復(fù)發(fā)者預(yù)后差MRD監(jiān)測----分子復(fù)發(fā)者預(yù)后差需考慮:1.MRD檢測時機和頻率的優(yōu)化;2.MRD檢測技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化Blood2012;120:4470-4481成人ALL中,MRD監(jiān)測能否替代其他的預(yù)后指標(biāo)?需考慮:1.MRD檢測時機和頻率的優(yōu)化;2.成人LBL/ALL的預(yù)后分層(1)避免治療不足,或過度治療成人LBL/ALL的預(yù)后分層(1)避免治療不足,或過度治療成人LBL/ALL的預(yù)后分層(2)成人LBL/ALL的預(yù)后分層(2)BJH2010,150:389–405預(yù)后更依賴遺傳特征治療反應(yīng)治療方法治療毒性------BJH2010,150:389–405預(yù)后更依賴初診LBL/ALL的整體治療誘導(dǎo)治療鞏固/強化治療維持治療2月2-4月2-3年CNSL預(yù)防

PhaseIPhaseII

降低腫瘤負(fù)荷恢復(fù)正常造血

清除耐藥白血病細(xì)胞清除微小殘留病(MRD)

阻止誘導(dǎo)和鞏固治療后白血病復(fù)發(fā)初診LBL/ALL的整體治療誘導(dǎo)治療鞏固/強化治療維持治誘導(dǎo)治療VCR+Pred(VP)CR36–67%VCR+DNR+PredCR70–85%(St.JudeChildren’sResearchHospital)

VCR+DNR+L-Asp+Pred—ProlongedCRVCR+DNR+CTX+PredL-ASP2.Hyper-CVAD/MA(M.D.AndersonCancerCenter)AML-styleregimen:MA(MemorialSloan-KetteringCancerCenter)

ALL-2regimenMTZ80mg/m2,d3Cytarabine3g/m2,d1-5Cancer2013;119:1186-94.誘導(dǎo)治療ALL-2regimenCancer20鞏固治療鞏固治療誘導(dǎo)治療到鞏固治療開始的間隔時間過長影響療效Leukemia&Lymphoma,2008;49(8):1560Atimeintervalfrominductionchemotherapy(IC)topost-remissionTherapy(PRT)6.6weekswasassociatedwithastatisticallyworseprogression-freeandoverallsurvival誘導(dǎo)治療到鞏固治療開始的間隔時間過長影響療效Leukemia

沒有公認(rèn)、一致的“標(biāo)準(zhǔn)”方案;

未明確強化治療有助于提高療效,但基于兒童ALL的

治療經(jīng)驗,仍將其列為緩解后的標(biāo)準(zhǔn)治療;

常用HDAC、HDMTX、蒽環(huán)/蒽醌類和Lasp等,但最佳劑量

和療程數(shù)仍不清楚;

基于危險分層來確定治療方法(移植or化療);鞏固治療特點沒有公認(rèn)、一致的“標(biāo)準(zhǔn)”方案;鞏固治療特點維持治療

取消維持治療可降低長期療效;

需維持2~2.5年,男長于女;MM(MTX20mg/m2.w,MP75~100mg/m2.d)。

治療強度應(yīng)以達(dá)到WBC≤3.0×109/L、PMN0.5~1.5×109/L

為佳。

維持階段間斷強化治療并不提高療效,可予VP。

按臨床亞型和MRD水平確定維持治療。

成熟B-ALL不需維持;Ph/BCR-ABL陽性可予TKI維持;

前體B-ALL維持治療意義比T-ALL更大。維持治療取消維持治療可降低長期療效;成熟B-ALL中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病診斷、預(yù)防與治療

發(fā)生率高:初診~5%,復(fù)發(fā)7~15%(孤立性復(fù)發(fā)0~11%)

預(yù)后差(CNS復(fù)發(fā)者5y-OS為0)

易患因素:

按CSF確定CNS狀態(tài)(1990’s)

年齡較輕;T系、成熟B-表型;Ph/BCR-ABL陽性、11q23/MLL易位;

腫瘤負(fù)荷大、增殖快、侵襲力強;CSF發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞;1.CNS1—腦脊液未發(fā)現(xiàn)原始細(xì)胞;2.CNS2—腦脊液WBC<5/ul,RBC<10/ul,原始細(xì)胞(+);CNS3—腦脊液WBC≥5/ul,RBC<10/ul,原始細(xì)胞(+);

顱內(nèi)占位或顱神經(jīng)麻痹且CSF發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞;TLP

—RBC≥10/ul,原始細(xì)胞(+);-------CNS1與CNS2預(yù)后相當(dāng);TLP意義尚不明確。MediterrJHematolInfectDis.2014;6(1):e2014075中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病診斷、預(yù)防與治療發(fā)生率高:初診

如何確定CNSL?

臨床表現(xiàn)?不特異

影像檢查?CSF檢查?

CT----敏感性25%;MRI---敏感性44%;

假陰性60-65%,假陽性10%;

CSF是診斷ALL中樞侵襲的最有效的實驗室方法。

CSF中發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞對CNS侵襲具有診斷價值;只要臨床和技術(shù)條件許可,一定要做CSF檢查。

3.常規(guī)細(xì)胞學(xué)(CC)----敏感性<50%,特異性>95%;流式(FCM)---10-4,~100%;如何確定CNSL?臨床表現(xiàn)?不特異CT樣本應(yīng)立即送檢,1h內(nèi)檢測;CC時,WBC>10/ul時,可直接涂片染色查找原始細(xì)胞,否則需先離心沉淀(200g×15min,4℃);

FCM陽性:多色FCM檢測下,CSF需至少鑒定出13個(也有認(rèn)為B細(xì)胞9個,T細(xì)胞12個)具有同樣白血病表型的原始細(xì)胞;

§CC陰性時,對FCM陽性是否能影響臨床療效仍有爭議;需多中心大樣

本隨機對照研究。

樣本應(yīng)立即送檢,1h內(nèi)檢測;

如何預(yù)防CNSL?

不預(yù)防,成人ALL的CNS復(fù)發(fā)高達(dá)30%;預(yù)防,則降至7%以下。

方法:全身化療----HDAC,HDMTX,Dex,MP,VP16,Lasp;最佳劑量、療程不詳;IT----MTX,AraC,Dex;最佳次數(shù)不詳;CI/CSI----18-24grays,已較少用。如何治療CNSL?

成人ALL10%終將發(fā)展為CNSL;

方法:IT----morefrequent;全身化療----intensification;CI/CSI----pre-transplantCIof15-20grays.IntheabsenceofHSCT,receiveda24graysCI.MediterrJHematolInfectDis2014,6(1):e2014075如何預(yù)防CNSL?不預(yù)防,成人ALL的CNS復(fù)發(fā)高成人ALL治療存在的問題長期療效不佳,隨年齡遞增而遞減缺少隨機對照研究評價治療方案或藥物與兒童方案相比治療強度偏弱方案依從性較差:劑量和時間Rowe,J.M.etal.Blood2005;106:3760-7成人ALL治療存在的問題長期療效不佳,隨年齡遞增而遞減Ro改善成人ALL療效的策略異基因造血干細(xì)胞移植采取兒童化療方案抗體藥物,CD22,CD19-CD3新的靶向藥物改善成人ALL療效的策略異基因造血干細(xì)胞移植GuptaVetal.Blood2013;121:339-350AAllogeneic,butnotautologous,stemcelltransplantationimprovessurvivalonlyamongyoungeradultswithALLinremission:anindividualpatientdatameta-analysis--Datafrom13studiesincluding2962patients,excludingPh+PtsAutograftversuschemotherapy自體移植與化療相比未改善OSGuptaVetal.Blood2013;121:與化療/自體移植相比,異基因移植顯著改善OS與化療/自體移植相比,異基因移植顯著改善OS亞組分析:異基因移植顯著改善35歲以下患者的OS<35ys≥35ysTRMDonor19%32%Nodonor8%14%5y-OSDonor55%39%Nodonor45%37%p.00030.9亞組分析:<35ys≥35ysTRMDonor19%32%N回顧性分析:與成人方案相比,兒童方案顯著改善成人ALL的OSStockW.HematologyASHEducProgram.2010;21-9.Review回顧性分析:與成人方案相比,兒童方案顯著改善成人ALL的OSRiberaJetal.JCO2008;26:1843-1849

ProspectiveTrials----ComparisonoftheResultsoftheTreatmentofAdolescentsandYoungAdultsWithStandard-RiskALLWiththePETHEMAPediatric-BasedProtocolALL-96Event-freesurvivalOverallsurvival(19to30years)(15to18years)(15to18years)(19to30years)RiberaJetal.JCO2008;26:18TheGRAALL-2003pediatricprotocolforPh-negativeadultALLs2003--2005,225adultPts(15~60ys,median31ys),CRrate93.5%Theincidenceofchemotherapy-relateddeaths,theCRrate,andtheEFSandOScomparedfavorablywiththosefrompreviouslyreportedadultprograms,especiallyforpatientsaged<45years..JClinOncol2009;27:911-918.TheGRAALL-2003pediatricprotwhatarethemajordifferencesbetweenadultandpediatricregimens?1.Greaterdoseintensityofnon-myelosuppressivedrugsinpediatricregimens-----vincristine,l-asparaginase,andsteroidinpediatricregimens2.EarlierandmoreintensiveCNStherapyinpediatricregimens-----Continuesduringlong-termmaintenance3.Longerdurationofmaintenancetherapyinpediatricregimens-----Doseadjustmenttoachievemyelosuppression,particularlyimportantforadolescents.Schmiegelowetal,Leukemia2009;24:715-20

Asparaginase:pancreatitis,thromobosis,anaphylaxisDexamethasone:osteonecrosisMethotrexate:nephrotoxicity,mucositisVincristine:neuropathyToxicitiesimprovedwhentreatedwithpediatricregimenswhatarethemajordifferencesImmunoconjugatebindingandinternalization.Ricar

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