細胞因子研課程2學時

1細胞因子

Cytokine

免疫學與微生物學系

王利2主要內容細胞因子的特性和分類細胞因子功能細胞因子受體趨化性細胞因子和受體細胞因子3細胞因子（cytokine）：

是一類由細胞產(chǎn)生的具有生物活性的小分子可溶性蛋白，能影響這些細胞及其他細胞的行為和特征。在免疫系統(tǒng)中，細胞因子介導免疫細胞間的相互作用，能調節(jié)細胞生長分化、調節(jié)免疫功能、參與炎癥發(fā)生和創(chuàng)傷愈合等。細胞因子4NomenclatureofcytokinesName abbreviationexamplesinterleukins IL IL-1,IL-2etcinterferons IFN IFN-α,IFN-β,IFN-γtumornecrosisfactors TNF TNF-α,TNF-βgrowthfactors GF NGF,EGFcolonystimulatingfactors CSFM-CSF,G-CSF,GM-CSFchemokines - MCP-1,MIP,IP-10transforminggrowthfactorsTGFTGF-β細胞因子5細胞因子的特性和分類

一、細胞因子的共同特性二、細胞因子的結構與分類細胞因子61.一般特點2.分泌形式3.作用方式和功能4.生物學效應特點一、細胞因子的共同特性細胞因子71.一般特點

蛋白低分子量多數(shù)為(10-25kDa),多數(shù)以單體形式存在。高親和力(pmol/L),半壽期短,一般在局部顯示生物學效應功能。細胞因子可被誘導產(chǎn)生半衰期短效應范圍小可溶性高效性小分子蛋白質可結合細胞

表面受體細胞因子基本特征：細胞因子9

Cytokinesexhibitionaction2.分泌形式

大多以旁分泌、自分泌的形式，少數(shù)以內分泌的形式發(fā)揮作用。其分泌是一個短時自限的過程。細胞因子103.作用方式和功能

細胞因子高親和力與細胞表面受體結合，可對靶細胞產(chǎn)生顯著的生物學作用。

①誘導蛋白表達;

②促進細胞增殖;

③釋放效應分子。114.生物學效應特點多向性、多員性、協(xié)同性、拮抗性相互調節(jié)、形成網(wǎng)絡細胞因子12多向性：一種細胞細胞因子可作用于多種靶細胞，產(chǎn)生多種生物學效應。多員性：幾種不同的細胞因子可作用于同一種靶細胞，產(chǎn)生相同或相似的生物學效應。協(xié)同性：一種細胞因子強化另一種細胞因子的功能(協(xié)同效應）。拮抗性：一種細胞因子抑制其它細胞因子的功能。多向性、多員性、協(xié)同性、拮抗性參見圖6-113相互調節(jié)、形成網(wǎng)絡細胞因子15二、細胞因子的分類

根據(jù)細胞因子的結構和功能可分為:

1.白細胞介素

已報道的從IL-1到IL-35(參見附表-1)。2.集落刺激因子

包括GM-CSF、M-CSF、G-CSF、EPO等(參見表6-1和圖6-4)。3.干擾素

可分為IFN-、和(參見表6-2)。4.腫瘤壞死因子

TNF、TNF(LT-)和LT-165.轉化生長因子

轉化生長因子(TGF-)其家族由多種細胞產(chǎn)生。6.趨化因子家族

為一8~12KD的小分子肽，可分為C-X-C（亞族）,主要趨化中性粒細胞、C-C（亞族），主要趨化單核細胞、XC（有淋巴細胞趨化因子）、C-X3-C（Fractalkines）四個亞家族(參見本章第四節(jié))。7.其他細胞因子表皮細胞生長因子(EGF)、血管內皮細胞生長因子(VEGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)等。17M造血干細胞內皮細胞纖維母細胞NK細胞內皮細胞BNKT嗜酸粒細胞中性粒細胞骨髓基質細胞下丘腦CTLTh1Th2單核細胞IL-4IL-10IL-13IL-4IL-4IL-4IL-5IL-6IL-13IL-10TGF-IL-6IL-4IL-4IL-1IL-6IL-11TNF-GM-CSFG-CMFM-CSFIL-1IL-6IL-7SCFTNF-IL-1IL-6IL-2IL-2IFN-IL-2IFN-IL-4IL-1TNF-IL-1IL-8TNF-

M-CSFGM-CSFIL-1TNF-TGF-PDGFFGFIL-4IL-2IFN-IL-2IL-12IL-12G-CMFIFN-GM-CSFIL-4IL-4IL-1IL-4IL-6IL-10IL-13TGF-IL-4M-CSFGM-CSFIL-1TNF-白細胞介素18各類細胞因子在造血過程中的作用中性粒細胞嗜酸粒細胞嗜堿粒細胞單核巨噬細胞血小板紅細胞造血干細胞（HSC）淋巴樣干細胞髓樣干細胞BTNK干細胞因子（SCF）SCFSCFEPOTPOIL-3IL-5IL-3IL-4IL-7IL-11IL-7IL-3IL-12IL-15G-CSFM-CSF集落刺激因子

19TypeIIFNs(IFN-,IFN-)areproducedbyvirus-infectedcellsandmacrophages(norshown).TypeIIFNsinhibitvirusinfectionandenhanceCTLactivityagainstvirus-infectedcells.抗病毒作用BiologicactionsoftypeIinterferons促進細胞增殖、分化IFN-

IFN-R

IFN-R

干擾素20BiologicalactionsofTNF促進炎癥作用TNFTNFRTNFRTNFR腫瘤壞死因子21細胞因子的功能一、主要由固有免疫細胞產(chǎn)生的細胞因子二、主要與獲得性免疫細胞相關的細胞因子1.Th1型細胞因子與介導細胞免疫的細胞因子2.Th2型細胞因子與介導體液免疫的細胞因子3.Treg相關的細胞因子與介導免疫抑制的細胞因子4.Th17型細胞因子和介導炎癥反應的細胞因子細胞因子22

在病原體或者組織損傷的刺激下，固有免疫細胞包括單核-巨噬細胞、粒細胞、樹突細胞和NK細胞等分泌產(chǎn)生多種細胞因子,具有促進炎癥的作用，還能參與對適應性免疫應答的調節(jié)。一、主要由固有免疫細胞產(chǎn)生的細胞

因子細胞因子23*病原體模式分子（如LPS）能夠有效地誘導巨噬細胞分泌IL-1，IL-1能夠作用于抗原提呈細胞，誘導其上調MHCⅡ類分子、各種黏附分子以及IFN-受體的表達水平。*除單核-巨噬細胞外，活化的T和B細胞、上皮細胞、內皮細胞、纖維母細胞等也能產(chǎn)生IL-6。IL-6誘導Th細胞表達IL-2R，故能夠與IL-1和TNF協(xié)同刺激T細胞。IL-6與IL-1均在全身性炎癥反應過程中發(fā)揮重要作用。*肝Kupffer細胞和巨噬細胞是IL-18的主要分泌者。IL-18能夠誘導T細胞和NK細胞產(chǎn)生IFN-、加強NK細胞殺傷活性，促進Th1細胞分化等。IL-18和IFN-之間有明顯的協(xié)同作用。*IL-15由單核巨噬細胞分泌，是NK細胞發(fā)育成熟不可或缺的細胞因子，此外還能夠激活成熟NK細胞、B細胞和某些T和T細胞。24促進炎癥作用細胞因子25參與對適應性免疫應答的調節(jié)26細胞因子參與CD4T細胞亞群的分化初始CD4T細胞接受APC提交的雙重信號后活化，在不同細胞因子的作用下,激活相應的轉錄因子，完成細胞亞群的分化。各亞群通過分泌專一性細胞因子，發(fā)揮效應功能和調節(jié)作用。二、主要與獲得性免疫細胞相關的細胞因子27IL-4IL-1IL-2IL-10細胞因子28TGF-β對T細胞和B細胞的調節(jié)作用

A.對T細胞，TGF-通過Smad3信號途徑抑制T細胞增殖；通過Foxp3途徑誘導Treg產(chǎn)生；同時對T-bet、Gata-3、c-myc有阻抑作用。B.對B細胞，TGF-促進SOCS1/3、CD72和Smad3/4，抑制NF-B和c-myc。AB29IL-10的免疫抑制作用IL-10以同源二聚體形式發(fā)揮效應，可抑制Th1細胞應答及其細胞因子合成，抑制巨噬細胞的抗原提呈功能及其細胞因子合成，促進B細胞增殖分化及抗體產(chǎn)生。細胞因子30ProposedmodelfortheroleofIL-17A,IL-17F,IL-25(IL-17E)duringallergicinflammation.InvadedpathogensorallergenscantriggerinflammatoryresponsethatinducethedifferentiationorinfiltrationofIL-17-producingTcells.IL-17A,IL-17FandIL-22caninducestructuralcellsandinfiltratedinnatecellstoproducelargeamountofinflammatorycytokinesandchemokines,therebyaugmentinginflammatoryresponses.Duringchronicinflammation,infiltratedmastcells,eosinophils,basophils,andinjuredstructuralcellsproduceIL-25thatcanenhanceTh2cytokinesproduction,inparticularIL-5andIL-13byDC-activatedTh2memorycells.(FromWangetal.Cur.Opin.inImmunol.2008,20:697-702)

IL-17具有強大的招募中性粒細胞、促進多種細胞釋放炎性因子、促進細胞增殖及抑制部分腫瘤生長等多種生物學作用。IL-6和TGF-是誘導Th17細胞的主要細胞因子。細胞因子31細胞因子受體細胞因子發(fā)揮生物學功能需先與靶細胞上特異性受體相結合。細胞因子所能顯示的作用范圍和生物學效應，取決于細胞表面細胞因子受體的表達和相應細胞的分布。

細胞因子32一、細胞因子受體的結構細胞因子受體的共同特點幾種重要的細胞因子受體家族二、細胞因子受體介導的信號轉導受體相關性蛋白酪氨酸激酶介導的信號途徑細胞因子受體酪氨酸激酶介導的信號途徑G蛋白結合受體介導的信號途徑細胞因子33結構上，細胞因子受體分子由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內區(qū)三部分構成。多數(shù)受體分子的胞外區(qū)含有若干結構域或不同基序組成的重復單位。細胞因子受體往往由一條以上的跨膜分子結合起來共同行使功能，其中會有一條多肽鏈負責與細胞因子結合，稱為細胞因子受體結合鏈；其它多肽鏈用于傳遞信號，稱為細胞因子受體信號轉導鏈。細胞因子受體的鏈往往是顯示專一性的結合鏈，但負責信號轉導的/鏈結構變化較小，可與不同的鏈的組合，因而是一些細胞因子有相似生物學活性的結構基礎。細胞因子受體的共同特點34各種細胞因子受體的結構差異很大，根據(jù)胞外區(qū)的類型將細胞因子受體分為不同的家族。同一家族成員的氨基酸序列相似程度從15％到50％以上不等。細胞因子受體的胞外區(qū)主要由三種不同類型的結構域組成。

(1)細胞因子（Ck）型結構域：含有Cys-x-Trp基序和另外三個保守的半胱氨酸殘基；

(2)III型纖連蛋白(FNIII)型結構域：含有Trp-Ser-x-Trp-Ser（WSXWS）的保守序列，是結合配體和信號轉導的基礎；

(3)免疫球蛋白C2型樣（Ig樣）結構域。每一個結構域大約有100個氨基酸殘基。Ck和FNIII結構域與Ig樣結構域的空間結構相似。幾種重要的細胞因子受體家族35細胞因子36Interactionsbetweencytokine-specificsubunitsandacommonsignal-transducingsubunitofcytokinereceptors(a)Thelow-affinityandhigh-affinityreceptorforIL-3,IL-5,andGM-CSF.(b)Thegenerationofthesamesignalbythedifferentcytokinereceptors.(c)Competitionofligand-bindingchainsofdifferentreceptorsforacommonsubunitcanproduceantagonisticeffectsbetweencytokines.（C）37二、細胞因子受體介導的信號轉導受體相關性蛋白酪氨酸激酶介導的信號途徑：大部分細胞因子受體分子胞內區(qū)不帶有啟動信號轉導的蛋白酪氨酸激酶（PTK）結構域，但可通過相應胞內區(qū)連接的PTK起作用。細胞因子受體酪氨酸激酶介導的信號途徑：一些細胞因子受體胞漿部分有具有顯示PTK活性的結構域，直接起著受體型PTK的作用，可激活多條信號轉導途徑。G蛋白結合受體介導的信號途徑：G蛋白結合受體屬于七次跨膜受體家族，主要的配體為趨化因子。38受體相關性蛋白酪氨酸激酶介導的信號途徑

大部分細胞因子受體分子胞內區(qū)不帶有啟動信號轉導的蛋白酪氨酸激酶（PTK）結構域，但可通過相應胞內區(qū)連接的PTK起作用。39CK受體

結合的Jak激活的StatIL-2R Jak1,Jak3 Stat5IL-4R Jak1,Jak3 Stat6IL-5R Jak2 Stat1,Stat3,Stat5IL-6R Jak1,Jak2,Tyk2Stat1,Stat3,Stat5IL-10R Jak1,Tyk2 Stat3IL-12R Jak2,Tyk2 Stat4IFN-γR Jak1,Jak2 Stat1G-CSFR Jak2 Stat1,Stat3,Stat5GM-CSFR Jak2 Stat3細胞因子受體信號轉導中Jak及Stat家族成員的分布細胞因子40細胞因子受體酪氨酸激酶介導的信號途徑

一些細胞因子受體胞漿部分有具有顯示PTK活性的結構域，直接起著受體型PTK的作用，可激活多條信號轉導途徑。41細胞因子42

趨化因子受體介導的信號轉導

趨化因子受體屬七次跨膜受體家族（STSR-F）,七個跨膜片段由長短不一的肽鏈環(huán)接，組成氨基端在外羧基端在內的迂回狀表面受體。該受體未激活時（左側），胞內異源三聚體G蛋白與GDP結合，不顯示活性。趨化因子受體與配體趨化因子結合后，GDP被GTP取代，G蛋白分解為由及組成的兩個亞單位（右側），它們分別結合胞膜內側其它蛋白，啟動信號轉導，其中有磷脂酶C及cAMP的參與。G蛋白結合受體介導的信號途徑G蛋白結合受體屬于七次跨膜受體家族，主要的配體為趨化因子。43Viralmimicsofcytokinesandcytokinereceptors可溶性細胞因子受體：大部分細胞因子的受體除跨膜蛋白形式外，還存在著分泌游離的形式，即可溶性細胞因子受體。可作為細胞因子的運載體，也可與相應的膜受體競爭配體而起抑制作用。

細胞因子受體拮抗劑：一些細胞因子的受體存在天然拮抗劑（IL-1Rα）和某些病毒表達產(chǎn)物。44

趨化因子（chemokine）是一組小分子量(8～11kD)蛋白的集合，是細胞因子家族中唯一作用于G蛋白偶聯(lián)受體超家族的成員。它們直接參與白細胞特別是吞噬細胞和淋巴細胞的游走和活化，激活炎癥反應并在其中起核心作用；并且具有其他多效性功能，如對腫瘤生長的調節(jié)，參與免疫系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育等。趨化性因子及其受體一、趨化因子的結構、分類和功能

二、趨化因子受體45四類趨化因子的結構特點C類趨化因子CC類趨化因子CXC類趨化因子CX3C類趨化因子CCNH2COOH二硫鍵CCCCCOOHNH2C-螺旋-片層CXCCCOOHNH2COOH細胞膜CXXXCC粘蛋白樣結構域胞漿區(qū)羧基尾端NH2C根據(jù)前兩個半胱氨酸

(1,2)在氨基酸序列中的位置，趨化因子分為4種類型（C、CC、CXC、CX3C）。功能參見表6-5一、趨化因子的結構46

體內趨化因子的表達狀況分類組成性表達的趨化因子：絕大部分與其受體一一對應，即一種趨化因子專一性結合一種趨化因子受體；反之亦然。誘導性表達的趨化因子：呈現(xiàn)共享性或多員性,即一種趨化因子受體可結合多種誘導性趨化因子。細胞因子47

Patternsofexpressionofsomeprincipalchemokinereceptorsondifferentclassesofhumanleucocytes.二、趨化因子受體

趨化因子受體