美金剛治療癡呆機制及臨床證據(jù)

美金剛治療癡呆機制及臨床證據(jù)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

ABC學(xué)說AD的發(fā)病機制的ABC學(xué)說：A（aging）腦部的老化B（Aβ淀粉樣蛋白）C（channel）神經(jīng)遞質(zhì)受體通道腦部老化是癡呆發(fā)生的基礎(chǔ)，Aβ淀粉樣蛋白是發(fā)病的直接原因，神經(jīng)遞質(zhì)通道（膽堿能）是首先受到影響的靶分子，導(dǎo)致神經(jīng)元信號傳導(dǎo)環(huán)路失衡，影響了大腦的整體功能障礙。2癡呆的治療方法癡呆治療病因治療β、γ分泌酶抑制劑過度磷酸化Tau蛋白抑制劑免疫治療基因治療對癥治療改善認(rèn)知功能的藥物治療膽堿能制劑非膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑

（NMDA受體拮抗劑）腦部血液循環(huán)改善劑腦能量代謝激活劑改善精神行為的治療心理干預(yù)藥物治療3改善認(rèn)知功能的藥物膽堿能制劑乙酰膽堿前體膽堿酒石酸氫脂卵磷脂乙酰肉堿乙酰膽堿酯酶抑制劑他克林（已停用）石杉堿甲（無效）多奈哌齊（安理申）卡巴拉?。ò寄埽┘犹m他敏美曲磷脂（敵敵畏）乙酰膽堿受體激動劑

（毒性大，副作用多，臨床使用少）占諾美林沙可美林米拉美林他沙利定4改善認(rèn)知功能的藥物非膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑NMDA受體拮抗劑美金剛單胺氧化酶抑制劑司來吉蘭拉扎貝胺腺苷受體拮抗劑丙戊茶堿登布茶堿5-羥色胺受體拮抗劑奧丹西隆鉀通道阻滯劑4-氨基吡啶阿米利定5診療指南：推薦用藥1.《中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》2010年主編：賈建平編制單位：中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會癡呆與認(rèn)知障礙學(xué)組，中國阿爾茨海默病協(xié)會（ADC）2.《中國癡呆診療指南》2012年主編：田金洲編制單位：中國癡呆臨床實踐指南工作組6診療指南：推薦用藥阿爾茨海默?。ˋD）輕度-中度：膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊）中度-重度：鹽酸美金剛，鹽酸美金剛+膽堿酯酶抑制劑血管性癡呆（VaD）輕度-中度：膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊）鹽酸美金剛7美金剛的作用機理美金剛的作用機理先了解一下大腦信號傳導(dǎo)系統(tǒng)9美金剛的作用機理NMDA受體AMPA受體谷氨酸鎂離子+-突觸前神經(jīng)元突觸后神經(jīng)元CaCaNa正常人10美金剛的作用機理NMDA受體AMPA受體谷氨酸鎂離子+-突觸前神經(jīng)元突觸后神經(jīng)元CaCaNaAD患者CaCaCaCaCa11美金剛的作用機理NMDA受體AMPA受體谷氨酸鎂離子+-突觸前神經(jīng)元突觸后神經(jīng)元CaCaNa使用美金剛CaCaCaCa美金剛12阿爾茨海默病正常狀態(tài)阿爾茨海默病+美金剛AD患者大腦內(nèi)部谷氨酸濃度過高，導(dǎo)致NMDA受體過分活躍，引起了神經(jīng)元內(nèi)Ca離子濃度過高，造成神經(jīng)元毒性，同時產(chǎn)生“干擾信號”美金剛的使用降低了NMDA活性，降低了神經(jīng)元內(nèi)Ca濃度，減少信號干擾。由于美金剛是電壓依賴型的，所以不會影響正常信號的傳導(dǎo)。美金剛的作用機理13易倍清-臨床研究結(jié)果研發(fā)背景鹽酸美金剛是第一個用于治療中、重度AD的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑。1984年，德國Merz公司以Akatinol為商品名在德國上市鹽酸美金剛，用于治療“癡呆綜合癥”。

2002年，丹麥靈北藥廠獲得德國Merz公司授權(quán)生產(chǎn)，商品名為Ebixa（易倍申，片劑），在歐洲上市使用

。2003年10月17日，鹽酸美金剛成為FDA第一個批準(zhǔn)用于治療中、重度AD的藥物。2006年9月，易倍申獲得我國進(jìn)口藥品許可。15研發(fā)背景2013年，聯(lián)邦制藥研制的鹽酸美金剛片劑和口服溶液成功上市！16多中心臨床觀察數(shù)據(jù)研究起止時間：2006年9月-2008年1月*本臨床試驗啟動時，進(jìn)口鹽酸美金剛在中國尚未上市臨床情況組長單位：天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院程

焱組員單位：衛(wèi)生部北京醫(yī)院陳海波上海市精神衛(wèi)生中心肖世富河北省人民醫(yī)院馮亞青第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院趙

鋼安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院高宗良廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院莫雪安廣州市腦科醫(yī)院馬崔北京迪美斯科技發(fā)展有限公司負(fù)責(zé)統(tǒng)計18研究名稱：鹽酸美金剛片治療AD的隨機、雙盲雙模擬、陽性藥對照、多中心臨床試驗。研究目的：采用隨機對照臨床試驗，評價珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司研制的化學(xué)藥品3.1類新藥“鹽酸美金剛片”治療AD的有效性和安全性。研究方法：以鹽酸多奈哌齊片為陽性對照藥，進(jìn)行1∶1隨機、雙盲雙模擬、多中心臨床試驗。研究病例數(shù)：計劃入組240例，實際入組241例。臨床情況19入選標(biāo)準(zhǔn)（1）本人或監(jiān)護(hù)人自愿參加實驗，并在進(jìn)入研究前簽署

知情同意書；（2）年齡45-80歲；（3）符合美國《精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊》第四版

（DSM-Ⅳ）以及NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)診斷；（4）MMSE評分：3-24分；（5）Hachinski缺血積分評分（HIS）≤4分；（6）漢密爾頓抑郁量表（HAMD）≤17分；20整體終點的改善：印象變化(CIBIC-Plus)量表認(rèn)知能力的改善：ADAS-cog量表日常生活能力的改善：ADL量表主要療效21神經(jīng)精神癥狀的改善：NPI量表簡易智力狀態(tài)檢查量表：MMSE量表次要療效22分組ADAS-cogADLNPIMMSE例數(shù)評分例數(shù)評分例數(shù)評分例數(shù)評分鹽酸美金剛組基線12142.2±15.012141.6±12.812111.0±12.212112.8±5.724周-基線12137.5±15.812139.2±13.51215.2±6.812114.5±6.6鹽酸多奈哌齊組基線11741.0±15.611740.6±13.51179.6±10.911713.0±5.824周-基線11636.4±15.811538.5±13.81166.6±10.611614.8±6.3P1值（檢驗值）a0.0000（t=-8.88）0.0002（t=-3.84）0.0000（z=-1654.50）0.0000（t=5.87）P2值（檢驗值）b0.0000（t=-7.55）0.0000（t=-4.54）0.0000（z=-1150.00）0.0000（t=6.93）注：a鹽酸美金剛組基線與24周-基線間比較；b鹽酸多奈哌齊組基線與24周-基線間比較表l兩組治療前后各量表評分的變化(分)表2兩組治療終點各量表評分變化的比較(分)分組CIBIC-PlusADAS-cogADLNPIMMSE例數(shù)評分變化例數(shù)評分變化例數(shù)評分變化例數(shù)評分變化例數(shù)評分變化鹽酸美金剛組1183.4±0.8121-4.7±5.8121-2.4±6.7121-5.8±9.01211.7±3.1鹽酸多奈哌齊組1133.5±0.8116-4.6±6.5115-2.2±5.3116-3.1±8.51161.8±2.8檢驗值F=1.25F=0.04F=0.00Z=3.20t=-0.43P值0.26430.84470.95610.07380.6670亞組結(jié)果分析

根據(jù)基線MMSE量表評分結(jié)果，將人群劃分為兩個亞組：輕中度（16<=MMSE<=24）中重度（3<=MMSE<=15）25表3兩組治療后輕中度和中重度亞組各量表評分變化的比較(分)分組CIBIC-PlusADAS-cogADLNPIMMSE例數(shù)評分變化例數(shù)評分變化例數(shù)評分變化例數(shù)評分變化例數(shù)評分變化輕中度鹽酸

美金剛組383.2±0.639-5.0±5.839-2.7±6.239-4.2±4.9391.7±3.3鹽酸多奈哌齊組383.4±0.940-4.5±5.740-2.2±4.640-3.5±6.8401.5±2.6P1值

（檢驗值）a0.3369（F=0.94）0.7547（F=0.10）0.5862（F=0.30）0.1376（Z=2.21）0.7723（t=0.29）P2值

（檢驗值）b0.5948（F=0.28）0.7812（F=0.08）0.9325（F=0.01）0.1535（Z=2.04）0.4593（t=-0.74）表3兩組治療后輕中度和中重度亞組各量表評分變化的比較(分)分組CIBIC-PlusADAS-cogADLNPIMMSE例數(shù)評分變化例數(shù)評分變化例數(shù)評分變化例數(shù)評分變化例數(shù)評分變化中重度鹽酸

美金剛組803.5±0.882-4.6±5.982-2.2±7.082-6.6±10.3821.7±3.0鹽酸

多奈哌齊組753.5±0.876-4.6±6.975-2.3±5.776-2.9±9.2762.0±3.0P1值

（檢驗值）0.3369（F=0.94）0.7547（F=0.10）0.5862（F=0.30）0.1376（Z=2.21）0.7723（t=0.29）P2值

（檢驗值）0.5948（F=0.28）0.7812（F=0.08）0.9325（F=0.01）0.1535（Z=2.04）0.4593（t=-0.74）對輕中度患者的療效探討國外研究證實鹽酸美金剛對輕中度患者的療效。國外一項24周的多中心隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究證實，鹽酸美金剛可以顯著改善輕中度AD患者的認(rèn)知功能、總體功能和行為。

（PeskindER，PotkinSG，PomaraN.etal．MemantinetreatmentinmildtomoderateAlzheimerdisease：a24·weekrandomized，controlledtrial．AmJGeriatrPsychiatry．2006，14：704-715）

本試驗對對輕中度和中重度AD患者的亞組分析顯示，鹽酸美金剛和鹽酸多奈哌齊對輕中度和中重度AD均有較好療效，且療效相當(dāng)。28對輕中度患者的療效探討鹽酸美金剛是否將繼鹽酸多奈哌齊后成為第二個治療輕至重度各階段AD的藥物，有待更多的研究證實。29不良事件不良事件總結(jié)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

試驗組

對照組

項目

──────────────

──────────────

例數(shù)

例次

發(fā)生率(%)例數(shù)

例次

發(fā)生率(%)──────────────────────────────────────────────

不良事件375030.58499141.88

與藥物相關(guān)不良事件

11129.09122310.26

嚴(yán)重不良事件443.31665.13

導(dǎo)致脫落的不良事件

443.318116.84━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━與研究藥物相關(guān)：含與研究藥物關(guān)系為“肯定”、“很可