氣霧劑、噴霧劑與粉霧劑-課件

第十四章氣（粉）霧劑噴霧劑

第十四章氣（粉）霧劑噴霧劑第一節(jié)概述一、定義氣霧劑(aerosols)、粉霧劑(sprays)、噴霧劑(powderaerosols)是將藥物通過特殊的給藥裝置給藥，藥物進(jìn)入呼吸道深部、腔道粘膜或皮膚等體表發(fā)揮全身或局部作用的給藥系統(tǒng)。氣霧劑（aerosols）——借助拋射劑產(chǎn)生的壓力將藥物噴出噴霧劑（spays）——借助手動(dòng)機(jī)械泵將藥物噴出粉霧劑（poweraerosols）——由患者自主吸入或借助適宜裝置噴出第一節(jié)概述二、氣霧劑發(fā)展最早應(yīng)用于殺蟲用氣霧劑，1947年上市；50年代用于皮膚病、創(chuàng)傷、燒傷、局部感染等1955年開始用于呼吸道給藥。近年來比較注目的是用于多肽與蛋白質(zhì)類給藥；如降鈣素制成鼻腔給藥系統(tǒng)已經(jīng)上市，胰島素的幾種肺部、鼻腔等給藥系統(tǒng)也已進(jìn)入臨床研究階段二、氣霧劑發(fā)展三、氣霧劑的肺部吸收特點(diǎn)★吸收速度快★肺部吸收面積巨大★肺泡囊是氣體與血液交換部位

三、氣霧劑的肺部吸收特點(diǎn)★吸收速度快肺部結(jié)構(gòu)特點(diǎn)氣霧劑主要通過肺部吸收：吸收速度快→速效肺部吸收迅速的原因主要是由于肺部吸收面積巨大。肺泡囊的數(shù)目估計(jì)達(dá)3億～4億，總表面積可70～100m2，為體表面積的25倍。肺泡囊壁由單層上皮細(xì)胞構(gòu)成，這些細(xì)胞緊靠著致密的毛細(xì)血管網(wǎng)（毛細(xì)血管總表面積約為90m2,且血流量大），細(xì)胞壁或毛細(xì)血管壁的厚度只有0.5~1μm，藥物到達(dá)肺泡囊即可迅速吸收顯效

肺部結(jié)構(gòu)特點(diǎn)三、氣霧劑的肺部吸收

影響吸收的因素：呼吸的氣流微粒的大小藥物的性質(zhì)沉積率與呼吸量成正比，而與呼吸頻率呈反比。通常緩慢而長時(shí)間的吸氣可獲得較大的肺泡沉積率。較粗——吸收少且慢；太細(xì)——肺沉積率低；較好——一般在0.5-5μm

分子量——小分子藥物吸收快；脂溶性——LogP較大的藥物吸收迅速；吸濕性——吸濕性大妨礙藥物吸收溶解性——在呼吸系統(tǒng)有適當(dāng)溶解度的藥物吸收較好

三、氣霧劑的肺部吸收沉積率與呼吸量成正比，而與呼吸頻率呈反比第二節(jié)氣霧劑（aerosol）一、定義：是含藥溶液、乳狀液或混懸液與適宜拋射劑共同封裝于具有特殊閥門系統(tǒng)的耐壓容器中制成的制劑。噴出狀態(tài)：霧狀氣溶膠，<50μm

給藥途徑:呼吸道皮膚腔道（空間消毒與殺蟲）第二節(jié)氣霧劑（aerosol）（一）氣霧劑的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)不足1.具速效和定位作用；2.可保持清潔無菌狀態(tài)，增加穩(wěn)定性；3.使用方便，避免胃腸破壞和肝首過效應(yīng)；4.定量準(zhǔn)確（定量閥門）1.需特殊裝置及設(shè)備，成本高；2.受傷皮膚多次使用可引起不適和刺激；3.有一定危險(xiǎn)性和毒性。（一）氣霧劑的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)不足1.具速效和定位作用；1.需特殊裝（二）分類按用藥途徑：吸入型、非吸入型、外用型按相組成：二相氣霧劑、三相氣霧劑按給藥劑量：定量氣霧劑、非定量氣霧劑

借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物呈霧狀物噴出，吸入肺部的制劑借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物呈霧狀噴出，用于皮膚和黏膜及空間消毒的制劑借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物直接噴至腔道黏膜的制劑（二）分類借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物呈霧狀物噴出，吸入肺部的制按相的組成分類①二相氣霧劑在容器內(nèi)存在著氣體和液體兩相，氣相是拋射劑所產(chǎn)生的氣體；液相為藥物溶于拋射劑中所形成的溶液。按相的組成分類①二相氣霧劑在容器內(nèi)存在著氣體和液體兩相，②三相氣霧劑二相氣霧劑一般為溶液系統(tǒng)，三相氣霧劑一般為混懸系統(tǒng)或乳劑系統(tǒng)。三相氣體:拋射劑所產(chǎn)生的氣體固體/液體:固體/液體藥物不溶于拋射劑液體:拋射劑/藥液②三相氣霧劑三相氣體:拋射劑所產(chǎn)生的氣體固體/液體:固體/按給藥途徑呼吸道吸入氣霧劑治療哮喘、抗心絞痛、降壓等皮膚和黏膜用氣霧劑清潔消毒空間消毒用氣霧劑用于空間消毒按是否定量定量氣霧劑用于口腔和鼻腔非定量氣霧劑用于局部治療按醫(yī)療用途分類1．呼吸道吸入用氣霧劑

藥物分散成微?；蜢F滴，經(jīng)呼吸道吸入發(fā)揮局部或全身治療作用。2．皮膚和粘膜用氣霧劑3．空間消毒和殺蟲用氣霧劑按給藥途徑二、氣霧劑的基本組成拋射劑（噴射藥物的動(dòng)力，有時(shí)兼溶劑）藥物與附加劑耐壓容器閥門系統(tǒng)二、氣霧劑的基本組成(一)拋射劑拋射劑（Propellents）是噴射藥液的動(dòng)力，有時(shí)兼有藥物溶劑的作用。拋射劑多為液化氣體，在常壓下沸點(diǎn)低于室溫。因此，需裝入耐壓容器中，由閥門系統(tǒng)控制。在閥門開啟時(shí)，借拋射劑的壓力將容器內(nèi)的藥液以霧狀噴出達(dá)到用藥部位。拋射劑的噴射能力的大小直接受其種類和用量的影響，同時(shí)也要根據(jù)氣霧劑用藥目的和要求加以合理的選擇。(一)拋射劑拋射劑（Propellents）是噴射藥液的動(dòng)力分液化氣體和壓縮氣體兩類，主要是液化氣體理想的拋射劑適宜的沸點(diǎn)常溫下蒸氣壓大于大氣壓無毒、不易燃易爆、無色無臭性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥物容器發(fā)生反應(yīng)價(jià)廉易得無色無臭無味

原理：液化氣體常壓下沸點(diǎn)低于大氣壓，閥門系統(tǒng)開放時(shí)，壓力突然降低，拋射劑迅速氣化，將容器內(nèi)藥液分散成極細(xì)的微粒，通過閥門系統(tǒng)釋放，達(dá)到作用部位發(fā)揮療效。原理：液化氣體常壓下沸點(diǎn)低于大氣壓，閥門系統(tǒng)開放時(shí)，壓力突然拋射劑分類（1）氟氯烷烴氟氯烷烴類（CFCs）亦稱氟里昂(freon)，是常用拋射劑，其特點(diǎn)是沸點(diǎn)低，在常溫下的蒸氣壓略高于大氣壓，易控制；性質(zhì)穩(wěn)定，不易燃燒；液化后密度大，無味，基本無臭，毒性??；不溶于水，可作為脂溶性藥物的溶劑。常用的拋射劑F11F12F114拋射劑分類（1）氟氯烷烴（2）碳?xì)浠衔镱惐?、異丁烷、正丁烷等價(jià)廉易得，基本無毒，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定不含鹵素，可用于含水的氣霧劑沒有環(huán)境保護(hù)問題，但是易燃易爆主要用于局部用氣霧劑（2）碳?xì)浠衔镱悮浞韧闊N類與氫氟烷烴類（HFA）美國安萬特公司的NasacortHFA鼻用氣霧劑是美國FDA批準(zhǔn)的首個(gè)以(HFA)替代CFCs的糖皮質(zhì)激素干粉氣霧劑，治療過敏性鼻炎。（3）壓縮氣體二氧化碳、氮?dú)?、一氧化氮化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、不與藥物反應(yīng)，不燃燒氫氟氯烷烴類與氫氟烷烴類（HFA）拋射劑用量用量越大，蒸氣壓越高，噴射能力越強(qiáng)，液滴越細(xì)。溶液型氣霧劑：拋射劑用量20%~70%混懸型氣霧劑：拋射劑用量30%~45%乳劑型氣霧劑：拋射劑用量8%~10%一般采用混合拋射劑，通過調(diào)整用量和蒸氣壓來達(dá)到調(diào)整噴射能力的目的。噴射能力取決于拋射劑用量及自身蒸汽壓c拋射劑用量用量越大，蒸氣壓越高，噴射能力越噴射能力取決于拋射（二）藥物與附加劑藥物——呼吸道、心血管、解痙藥、燒傷用藥、多肽類等附加劑——潛溶劑、潤濕劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑等

二相型氣霧劑→溶液型:可加乙醇、丙二醇等作潛溶劑

三相型氣霧劑混懸型：可加固體潤濕劑如滑石粉乳劑型：應(yīng)加乳化劑（二）藥物與附加劑二相型氣霧劑→溶液型:可加乙醇、丙二醇等（三）氣霧劑的裝置耐壓容器玻璃容器：性質(zhì)穩(wěn)定，但耐壓和耐撞擊性差。金屬容器：耐壓性強(qiáng)，但對(duì)藥液不穩(wěn)定。閥門系統(tǒng)

要求：不與藥物和拋射劑起作用，耐壓，輕便，價(jià)廉等。功能：密封和提供藥液噴射的通道。要求：對(duì)內(nèi)容物惰性，具有并保持適當(dāng)強(qiáng)度，所有部件需加工精密。（三）氣霧劑的裝置要求：不與藥物和拋射劑起作用，耐壓閥門系統(tǒng)封杯外墊圈內(nèi)墊圈閥桿閥室彈簧吸管閥門系統(tǒng)推動(dòng)鈕裝配好的閥門系統(tǒng)推動(dòng)鈕裝配好的閥門系統(tǒng)定量閥門系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與組成：封帽閥門桿(軸芯)

內(nèi)孔(出藥孔)

膨脹室橡膠封圈彈簧定量杯(室)

浸入管推動(dòng)鈕

定量閥門系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與組成：氣霧劑、噴霧劑與粉霧劑-課件氣霧劑、噴霧劑與粉霧劑-課件三、氣霧劑的制備PreparationofAerosols（一）氣霧劑的處方設(shè)計(jì)1.溶液型氣霧劑如果藥物能夠溶解于拋射劑中可制成溶液型氣霧劑輔助性溶劑既可與拋射劑混溶，又可增加藥物溶解度，這類溶劑被稱為潛溶劑(cosolvent)，潛溶劑作用是要讓藥物溶解得到澄明的勻相溶液乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、乙酸乙酯、丙酮等可作為潛溶劑，但須要注意其毒性和刺激性乙醇、甘油可用于口腔、吸人或鼻腔用氣霧劑三、氣霧劑的制備PreparationofAeroso

溶液型氣霧劑處方設(shè)計(jì)與給藥途徑有關(guān)局部麻醉、消炎、噴保護(hù)膜、口腔、吸入、鼻腔給藥局部用：拋射劑用量為50-90%

口、鼻腔用：拋射劑用量可達(dá)99.5%吸入氣霧劑需要較高的分散度且藥物劑量要小拋射劑用量越大，噴出的液滴越細(xì)吸入氣霧劑的液滴：5-10μm局部氣霧劑的液滴：50-100μm溶液型氣霧劑處方設(shè)計(jì)與給藥途徑有關(guān)

制備溶液型氣霧劑時(shí)注意的問題：拋射劑與潛溶劑對(duì)藥物溶解度與穩(wěn)定性的影響；噴出液滴的大小與表面張力對(duì)用藥部位的影響；抗氧劑、防腐劑、潛溶劑對(duì)用藥部位的刺激性；吸入劑中各種附加劑是否能在肺部代謝或滯留。制備溶液型氣霧劑時(shí)注意的問題：

2.混懸型氣霧劑當(dāng)藥物成分不溶于拋射劑或拋射劑與潛溶劑混合液，或潛溶劑不符合臨床用藥要求時(shí)，可制成混懸型氣霧劑這類氣霧劑常需要加入一些表面活性劑或分散劑混懸型氣霧劑成功例子：鎮(zhèn)喘藥、甾體類激素、抗生素制備有一定的難度：顆粒變大、聚集、結(jié)塊、堵塞閥門2.混懸型氣霧劑

水分含量：混懸型氣霧劑含水量<0.02%微粒粒度：—般在微米的數(shù)量級(jí)吸入:1-5μm，<10μm。局部:40-50μm藥物的溶解度：為防止藥物顆粒長大，一般應(yīng)選用在拋射劑中溶解度最小的衍生物（如不同的鹽基）；衍生物不影響藥效的發(fā)揮。例：腎上腺素重酒石酸鹽與其鹽酸鹽相比，在拋射劑中溶解度更小、而且在肺部組織中有一定的溶解度，故腎上腺素的重酒石酸鹽被用于制備吸入型氣霧劑水分含量：混懸型氣霧劑含水量<0.02%

多晶型藥物一般不能用于制備氣霧劑口腔、吸入或鼻腔

用一些表面活性劑，以降低表面張力，有利于藥物分散表面活性劑吐溫-85、卵磷脂衍生物、乙醇表面活性劑無毒、可生物降解、對(duì)用藥部位（如呼吸道、食管和鼻腔粘膜等）無刺激性局部用氣霧劑可選用礦物油或肉豆蔻異丙酯作為分散劑多晶型藥物一般不能用于制備氣霧劑

3.乳劑型氣霧劑

藥物拋射劑表面活性劑（乳化劑）水性/油性介質(zhì)藥物可根據(jù)其性質(zhì)不同溶于水性或油性介質(zhì)中拋射劑不能與水混溶，但可以與處方中的油性介質(zhì)混溶，成為乳劑的內(nèi)相(O/W型)或外相(W/O型)。組成3.乳劑型氣霧劑組成

當(dāng)拋射劑作為乳劑的內(nèi)相時(shí)噴出物為泡沫狀當(dāng)拋射劑作為乳劑的外相時(shí)噴出物為霧狀拋射劑作為內(nèi)相乳劑更常用拋射劑用量7%-10%拋射劑與水密度相差較大一般用混合型拋射劑穩(wěn)定的泡沫優(yōu)點(diǎn)噴射的面積容易控制快速破裂的泡沫噴射于皮膚表面后可較快地形成液膜當(dāng)拋射劑作為乳劑的內(nèi)相時(shí)噴出

乳劑型氣霧劑處方設(shè)計(jì)表面活性劑的選用是關(guān)鍵：可選單一、混合表面活性劑在泡沫型的配方選非離子型表面活性劑

聚山梨酯類脂肪酸山梨坦類脂肪酸酯類乳劑型氣霧劑處方設(shè)計(jì)

乳劑型氣霧劑局部用口服用泡沫型氣霧劑

兒童和老年病人用

止咳藥、補(bǔ)鈣劑、抗酸藥、維生素將藥物溶解于或混懸于植物油中，選用一種食用乳化劑如單硬脂酸甘油酯拋射劑可用碳?xì)浠衔锘驂嚎s氣體，以獲得穩(wěn)定的泡沫乳劑型氣霧劑局部用乳劑型氣霧劑的典型組成藥物溶于脂肪酸、植物油或甘油乳化劑皂類(如三乙醇胺硬脂酸酯)、吐溫類、可乳化臘類，其他表面活性劑其他附加劑柔軟劑、潤滑劑、防腐劑、香料拋射劑12/114、碳?xì)浠衔锞植坑萌閯┬蜌忪F劑的典型組成藥物溶于脂肪酸、植物油或甘油乳化（二）氣霧劑的制備工藝避菌環(huán)境下配制，各用具、容器須清潔和消毒（1）容器與閥門系統(tǒng)的處理和裝配1．玻璃瓶的搪塑將玻璃瓶洗凈、烘干，并預(yù)熱到125±5℃，浸入預(yù)先配好的塑料粘液中，使瓶頸以下均勻地粘上一層塑料液，倒置后于116±10℃干燥15min，備用。塑料粘液可由高分子材料、增塑劑(如苯二甲酸二丁釀成苯二甲酸二辛酯)、潤滑劑(如硬脂酸鈣或硬脂酸鋅)和色素等組成。（二）氣霧劑的制備工藝避菌環(huán)境下配制，各用具、容器須清潔和消2．閥門系統(tǒng)的處理將閥門系統(tǒng)中的塑料和尼龍制品洗凈后用95％的乙醇浸泡、備用不銹鋼彈簧先在1%—3%的堿液中煮沸10-30min，用水洗至無油膩，然后再用95％的乙醇浸泡、備用橡膠制品用75%的乙醇浸泡24h，干燥、裝配2．閥門系統(tǒng)的處理（2）藥物的配制與分裝溶液型氣霧劑藥物+附加劑潛溶劑分裝藥物+拋射劑；附加劑+潛溶劑混溶分裝混懸型氣霧劑藥物微粉化+附加劑加入部分拋射劑混勻分裝環(huán)境的濕度、原輔料、用具和容器的含水量乳劑型氣霧劑藥物+附加劑乳劑分裝（2）藥物的配制與分裝溶液型氣霧劑（3）填充拋射劑

壓灌法和冷灌法二種，壓灌法較常用

1．壓灌法壓灌法是在藥液分裝后，將閥門系統(tǒng)安裝在耐壓容器上，并用封帽扎緊，然后用壓裝機(jī)進(jìn)行拋射劑的填充。設(shè)備簡(jiǎn)單；損耗較少；對(duì)水不穩(wěn)定的藥物可用此法。

2．冷灌法冷灌法需要先通過冷灌設(shè)備將藥液冷卻至低溫(-20℃左右)，并進(jìn)行藥液的分裝，然后將冷卻至低溫(-30至-60℃)的液化拋射劑灌裝到氣霧劑的耐壓容器中，封帽扎緊。乳劑型或含水分的氣霧劑不適于用此法進(jìn)行灌裝。（3）填充拋射劑壓灌法和冷灌法二種，壓灌法較常用制備工藝容器和閥門的處理與裝配藥物的配制與分裝填充拋射劑質(zhì)量檢查包裝成品避菌環(huán)境下配制制備工藝容器和閥門的處理與裝配藥物的配制與分裝填充拋射劑質(zhì)量半自動(dòng)灌封機(jī)全自動(dòng)灌封機(jī)半自動(dòng)灌封機(jī)全自動(dòng)灌封機(jī)例1溶液型氣霧劑——鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑處方：鹽酸異丙腎上腺素2.5g

維生素C1.0g，乙醇296.5g

F12適量制成1000g制法：將鹽酸異丙腎上腺素與維生索C溶于乙醇中，分裝于耐壓容器中，安裝閥門后壓入F12，即得。用于治療哮喘及慢性氣管炎，溶液型氣霧劑，乙醇作潛溶劑；維生素C作為抗氧劑。例1溶液型氣霧劑——鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑例2蕓香草油氣霧劑[處方]精制蕓香草油2.5g

乙醇550ml

糖精適量香精適量

F121500ml

制成180瓶有松弛支氣管平滑肌作用，適用于慢性支氣管炎和支氣管哮喘等。例2蕓香草油氣霧劑2、混懸型氣霧劑例1麻黃堿重酒石酸氣霧劑[處方]麻黃堿重酒石酸(1~5m)5g

三油酸山梨坦5g

F12495g

F114495g2、混懸型氣霧劑例2沙丁胺醇?xì)忪F劑[處方]沙丁胺醇26.4g

油酸適量

F12適量

F11適量共制1000瓶治療及預(yù)防支氣管哮喘，治療伴有可逆性氣道阻塞，可用于慢性支氣管炎的維持治療，緩解急性支氣管炎痙攣和預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘。

例2沙丁胺醇?xì)忪F劑混懸型氣霧劑要注意：①水分應(yīng)在0.03%以下，通?？刂圃?.005%以下，以免遇水藥物聚結(jié)；②藥物粒徑應(yīng)小于5m，不得超過10m；③在不影響生理活性的前提下，選用在拋射劑中溶解度最小的藥物衍生物，以免藥物在儲(chǔ)存過程中藥物微晶變粗；④盡量使拋射劑和混合固體的密度相等；⑤添加適當(dāng)助懸劑?；鞈倚蜌忪F劑要注意：3、乳劑型氣霧劑例大蒜油氣霧劑[處方]大蒜油10ml

聚山梨酯8030g

油酸山梨坦35g

十二烷基磺酸鈉20g

甘油250ml

F12962.5ml

加蒸餾水至1000ml

3、乳劑型氣霧劑主要功效一、降低膽固醇及血脂，增強(qiáng)血管彈性及降低血壓，減低血小板凝集并能減少心臟病發(fā)作。二、具有強(qiáng)力殺菌作用，尤其適用肺，胃部的感染及微生物感染。三、能調(diào)節(jié)血糖，降低糖尿病發(fā)作，并減少30%的直腸癌及50%胃癌的發(fā)作。四、與脂肪結(jié)合，清腸，去毒，清血液，消除身體內(nèi)的雜質(zhì)五、有效的去除粉刺，降低感染。六、適用于發(fā)燒，止痛，咳嗽，喉痛及鼻塞等感冒癥狀。主要功效

安全、漏氣檢查裝量與異物檢查泄漏率檢查每瓶總撳次檢查每撳主藥含量檢查霧滴{粒}分布檢查噴射速率檢查噴出總量檢查微生物限度檢查

四、氣霧劑的質(zhì)量評(píng)定四、氣霧劑的質(zhì)量評(píng)定(一)安全、漏氣檢查40＋1℃水浴中1小時(shí)，或55℃水浴中0.5小時(shí)。(二)裝量與異物檢查(三)噴射總次和噴射劑量檢查取供試品4瓶，檢查噴射總次，每瓶不得少于標(biāo)示撳次。另取1瓶，進(jìn)行噴射劑量檢查，試噴5次后，正式撳壓10次或20次，計(jì)算平均每撳含藥量，檢查噴射總次，應(yīng)為規(guī)定的80%~120%。(一)安全、漏氣檢查(四)噴射試驗(yàn)和噴射總量檢查1、非定量閥門氣霧劑：取供試品4瓶，分別撳壓閥門噴射數(shù)秒后，擦凈，精密稱定，置25＋1℃水浴中半小時(shí)，取出，擦干，掀壓閥門持續(xù)準(zhǔn)確噴射5分鐘，擦凈，分別精密稱重，然后再置25＋1℃水浴中，按上法重復(fù)操作3次，以g/s為單位計(jì)算每瓶的平均噴射速率，均應(yīng)符合各該品種項(xiàng)下的規(guī)定。

(四)噴射試驗(yàn)和噴射總量檢查2、具定量閥門氣霧劑：取供試品4瓶，分別試噴數(shù)次，擦凈，精密稱定，噴射1次擦凈，再精密稱定，前后二次重量之差即為1次噴量，按上法連續(xù)測(cè)出3次噴量后，不計(jì)重量連續(xù)噴射10次；再按上法連續(xù)測(cè)出3次噴量，再不計(jì)重量連續(xù)噴射10次，最后再按上法測(cè)出4次噴量。計(jì)算每瓶前后10次噴量的平均值與標(biāo)示噴量比較，其差異限度均應(yīng)在標(biāo)示噴量的20%以內(nèi)。2、具定量閥門氣霧劑：取供試品4瓶，分別試噴數(shù)次，擦凈，精密3、噴射總量：取供試品4瓶，噴盡，數(shù)次，每瓶噴出量不得少于標(biāo)示裝量的85%。(五)噴霧的藥物粒度和霧滴大小的測(cè)定取供試品1瓶，在5cm處垂直向清潔干燥的載玻片噴射1次，用2ml四氯化碳小心次洗載玻片上的噴射物，吸干多余的四氯化碳，待干后，蓋上蓋玻片，在顯微鏡下檢視25個(gè)視野，計(jì)數(shù)粒子應(yīng)在5m左右，大于10m粒子不得超過10個(gè)。3、噴射總量：取供試品4瓶，噴盡，數(shù)次，每瓶噴出量不得少于標(biāo)(六)有效部位的藥物沉積量(體外)和藥效(體內(nèi))的評(píng)價(jià)1、體外評(píng)價(jià)RF%=2~6階臺(tái)藥物沉積量/藥物裝量100OE%=(藥物裝量-噴霧裝置中藥物剩余量)/藥物裝量100RF—吸入沉積分?jǐn)?shù)(respirablefraction，RF%)；OE—呼出率(outefficiency，OE%)。

(六)有效部位的藥物沉積量(體外)和藥效(體內(nèi))的評(píng)價(jià)2、體內(nèi)評(píng)價(jià)模型動(dòng)物為雄性豚鼠，禁食12h以上，自由飲水，通過測(cè)定不同時(shí)間點(diǎn)血藥濃度來評(píng)價(jià)藥效。2、體內(nèi)評(píng)價(jià)第三節(jié)噴霧劑（spays）一、概述定義：是指含藥溶液、乳狀液或混懸液填充于特制的裝置中，使用時(shí)節(jié)助手動(dòng)泵的壓力、高壓氣體、超聲振動(dòng)或其他方法將內(nèi)容物以霧狀等形式噴出的制劑?？煞譃閱蝿┝繃婌F劑和多劑量噴霧劑。以局部應(yīng)用為主，噴射霧滴較大，不是加壓包裝。特點(diǎn)：局部治療為主、霧滴較大，制備方便，成本較低。常見以鼻腔、體表噴霧給藥如抗組胺藥物（治療鼻腔充血、過敏等）；抗菌藥等（治療燙傷或曬傷）；含抗菌劑、除臭劑的噴霧劑（治療口臭、喉炎）第三節(jié)噴霧劑（spays）一、概述二、噴霧劑的應(yīng)用適用于溶液、乳液、混懸液或凝膠噴射給藥可用于鼻腔、口腔、喉部、眼部、耳部和體表等不同的部位，其中以鼻腔和體表的噴霧給藥比較多見。含抗菌劑、除臭劑和芳香劑的噴霧劑可用于治療口臭、喉痛和喉炎等；可用于運(yùn)動(dòng)員傷痛、淺表真菌感染等，也可以用做全身治療，如通過鼻粘膜毛細(xì)血管使藥物吸收進(jìn)人體內(nèi)。二、噴霧劑的應(yīng)用分類：

按使用方法：?jiǎn)蝿┝繃婌F劑和多劑量噴霧劑按霧化原理：噴射噴霧劑和超聲噴霧劑按用藥途徑:吸入和外用噴霧劑按分散系統(tǒng)：溶液型、乳劑型和混懸型按定量與否：定量和非定量噴霧劑分類：二、噴霧裝置噴霧用閥門系統(tǒng)（手動(dòng)泵）容器

塑料瓶（白色不透明，質(zhì)輕但強(qiáng)度高，便于攜帶）

玻璃瓶（棕色透明，強(qiáng)度差）要求：無毒、無刺激，性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥物相互作用二、噴霧裝置要求：無毒、無刺激，性質(zhì)穩(wěn)定，新型噴霧裝置：1.智能型噴射霧化器：

如Halolite噴霧器2.超聲波霧化器：具有霧化效果好，體積小、重量輕、便于攜帶、藥物降解小等優(yōu)點(diǎn)3.Respimat噴霧器：是將特定的藥物制劑與給藥系統(tǒng)結(jié)合為一體的噴霧器。新型噴霧裝置：三、處方設(shè)計(jì)溶液型：藥液應(yīng)澄清乳劑型：乳滴分散均勻混懸型：藥物粒子分散均勻且保持穩(wěn)定必要時(shí)加入適當(dāng)附加劑，如溶解、抗氧劑、穩(wěn)定劑等三、處方設(shè)計(jì)制備工藝配液灌裝裝上手動(dòng)泵一般避菌環(huán)境下配制，注意污染；燒傷等創(chuàng)面用噴霧劑應(yīng)無菌環(huán)境下配制制備工藝【實(shí)例】鮭降鈣素鼻噴霧劑處方：鮭降鈣素0.275mg氯化鈉1.5mg枸櫞酸鈉20mg苯扎氯銨0.2mgPVP-K3020mg檸檬酸20mgTween8060mg注射用水2ml【制備】精密稱取鮭降鈣素與所有輔料，分別溶于適量的注射用水，溶解后，將兩溶液混勻，加注射用水至所需配量，測(cè)PH值（3.7-4.1）。用0.22μm濾膜過濾器過濾，灌裝，充氮?dú)?，加泵閥?！緦?shí)例】鮭降鈣素鼻噴霧劑【實(shí)例】莫米松糠酸酯噴霧劑處方：莫米松糠酸酯3g

Tween80適量水（含防腐劑和增稠劑）適量適應(yīng)癥：用于治療季節(jié)性鼻炎和常年性鼻炎，對(duì)過敏性鼻炎有預(yù)防作用?！緦?shí)例】莫米松糠酸酯噴霧劑四、噴霧劑的質(zhì)量控制

《中國藥典》二部附錄規(guī)定噴霧劑應(yīng)標(biāo)明：每瓶的裝量主藥含量總噴次每噴主藥含量和貯存條件噴霧劑檢查項(xiàng)目：每瓶總噴次每撳噴量每噴主藥含量、裝量微生物限度對(duì)于燒傷、創(chuàng)傷或潰瘍用噴霧劑進(jìn)行無菌檢查四、噴霧劑的質(zhì)量控制《中國藥典》二部附錄規(guī)定噴霧第四節(jié)粉霧劑

（powderaerosols）一、概述定義：是指或一種以上的藥物，經(jīng)特殊的給藥裝置給藥后以干粉形式進(jìn)入呼吸道，發(fā)揮全身或局部作用的一種給藥系統(tǒng)，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特點(diǎn)。根據(jù)給藥部位的不同，可經(jīng)鼻用粉霧劑和經(jīng)口腔用（肺吸入）粉霧劑。PI可有效地用于低劑量和高劑量藥物的吸入或噴入給藥。粉霧劑中的藥物通過呼吸道粘膜下豐富的毛細(xì)血管吸收，因而作為呼吸道粘膜吸收制劑第四節(jié)粉霧劑

（powderaerosols）一、概述一、粉霧劑的定義

吸入型粉霧劑(powderaerosolforinhalation)和非吸入型粉霧劑。吸入型粉霧劑系指微粉化藥物或藥物與載體以膠囊、泡囊或多劑量貯庫形式，用特制的干粉吸入裝置(drypowderinhaler,DPI)，由患者主動(dòng)吸入霧化藥物至肺部的制劑。非吸入型粉霧劑系藥物或藥物與載體以膠囊或泡囊形式，采用特制干粉給藥裝置，將霧化藥物噴至腔道粘膜的制劑。一、粉霧劑的定義二、吸入型粉霧劑與氣霧劑相比的特點(diǎn)1.

粉霧劑不含拋射劑，無環(huán)保問題和毒副作用；2.

氣霧劑受閥門系統(tǒng)限制，劑量較小，一般最大劑量約為1mg；粉霧劑既可用于低、高劑量的藥物，如色甘酸鈉(用量20mg以上)，只能用粉霧劑；3.

氣霧劑要求病人在用藥時(shí)吸氣必須與撳壓閥門的動(dòng)作同步，大約有30%的患者不能正確使用氣霧劑、而粉霧劑大多由病人自己吸氣而吸入，順應(yīng)性好。應(yīng)用：吸入型粉霧劑主要用于治療哮喘和慢性氣管炎；非吸入型粉霧劑常見用于咽炎和喉炎等的治療。二、吸入型粉霧劑與氣霧劑相比的特點(diǎn)吸入型粉霧劑具有以下一些優(yōu)點(diǎn)：1．無胃腸道降解作用；2．無肝臟首過效應(yīng)；3．藥物吸收迅速，給藥后起效快；4．大分子藥物的生物利用度可以通過吸收促進(jìn)劑或其它方法的應(yīng)用來提高；5．小分子藥物尤其適用于呼吸道直接吸入或噴入給藥：6．藥物吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)，達(dá)到全身治療的目的；7.可用于胃腸道難以吸收的水溶性大的藥物；8．順應(yīng)性好，特別適用于原需進(jìn)行長期注射治療的病人；9．起局部作用的藥物，給藥劑量明顯降低，毒副作用小。吸入型粉霧劑具有以下一些優(yōu)點(diǎn)：影響粉霧劑療效的因素：1．粉末的特性及處方組成，不同的給藥部位對(duì)微粒大小的要求不同，如肺吸入粉霧劑要求主藥粒徑應(yīng)小于5μm，而鼻用粉霧劑粒徑則應(yīng)為30～150μm；含藥粉末應(yīng)具備一定的流動(dòng)性，以保證填充和吸入時(shí)劑量的準(zhǔn)確性，并在使用時(shí)可最大限度的霧化。2．吸入裝置的選擇，應(yīng)根據(jù)主藥特性選擇適宜的給藥裝置，需長期用藥的宜選用多劑量貯庫型裝置，主藥性質(zhì)不穩(wěn)定的則宜選擇單劑量給藥裝置。3.患者的生理、病理狀態(tài)，患者的年齡、性別、身高、體形及粘液分泌狀況均與療效有密切關(guān)系，并應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行粉霧劑正確使用的培訓(xùn)。影響粉霧劑療效的因素：二、吸入粉霧劑的組成（一）藥物與附加劑一般要求粒徑<10um,大多在5um左右，；粉霧劑需注意防止吸潮（陰暗處保存），必要時(shí)加入適宜附加劑常用載體：乳糖、葡聚糖、甘露醇、木糖醇等；常用潤滑劑：硬脂酸鎂和膠體二氧化硅等二、吸入粉霧劑的組成常用載體：乳糖、葡聚糖、甘露醇、木糖醇等（二）給藥裝置(1)膠囊型吸人粉霧劑給藥裝置。如：1)Spinhaler使用時(shí)膠囊被金屬刀片刺破，在吸人過程中膠囊隨刀片旋轉(zhuǎn)，粉末從膠囊壁上的孔中釋放出來，進(jìn)入相對(duì)較寬的氣道中，當(dāng)氣體流速達(dá)35L/min時(shí)，膠囊壁發(fā)生強(qiáng)烈顫動(dòng)而使釋藥完全。

2)Rotahaler。該裝置最初用于沙丁胺醇，后又用于倍氯米松二丙酸酯(BDP)的給藥。該裝置較為簡(jiǎn)單，通過裝置的轉(zhuǎn)動(dòng)，膠囊分為兩部分，藥物粉末從中釋放進(jìn)人給藥室中，在氣流的作用下進(jìn)入患者的口腔。（二）給藥裝置3)ISFHaler。ISFHaler是由ISF公司研制的一種螺旋式吸人器，使用時(shí)用小針將膠囊兩端刺破，吸人時(shí)膠囊像螺旋槳一樣在一小腔中旋轉(zhuǎn)，粉末則通過小孔進(jìn)入吸入氣流中。該吸入器常用于色甘酸鈉的給藥。4)BerotecHaler。BerotecHaler用于非諾特羅的給藥。吸人時(shí)刺孑L的膠囊呈靜態(tài)，其氣道較窄，吸氣阻力較高，故易產(chǎn)生湍流。若氣體流速適當(dāng)，則可產(chǎn)生到達(dá)肺深部的“粉霧云”。3)ISFHaler。ISFHaler是由ISF公司研制主體結(jié)構(gòu)：霧化器主體、扇葉推進(jìn)器(3)、口吸器(4)三部分。主體結(jié)構(gòu)：霧化器主體、扇葉推進(jìn)器(3)、口吸器(4)三部分。(2)泡囊型吸人粉霧劑給藥裝置。如：1)碟式吸納器。碟式吸納器是設(shè)計(jì)精美、使用方便的組合型粉末霧化器，藥碟由8個(gè)含藥的泡囊組成。刺針刺破泡囊后，由吸嘴吸人藥物，轉(zhuǎn)輪可自動(dòng)轉(zhuǎn)向下一個(gè)泡囊。2)圓盤狀吸人器。每一個(gè)給藥器具裝有8劑支氣管擴(kuò)張藥硫酸沙丁胺醇(每劑20o或400p,g)，最近該公司又上市了羥萘酸沙美特羅圓盤狀吸人劑，商品名為sereventDiskhaler，每次釋出50g藥物，可產(chǎn)生持久的氣管舒張作用。(2)泡囊型吸人粉霧劑給藥裝置。如：由Biota公司開發(fā)的Relenza(Zanamivir)于1999年5月份首次在澳大利亞上市，然后葛蘭素一威康公司從Biota公司轉(zhuǎn)讓來，于1999年9月份在它的第一個(gè)歐洲市場(chǎng)英國上市，目前已在所有歐盟國家獲得上市批準(zhǔn)。Relenza所采用的吸納器(Diskhaler)即為盤狀吸入器，藥盤是由4個(gè)含藥的泡囊組成的，一次兩吸，每日二次。由Biota公司開發(fā)的Relenza(Zanamivir)于(3)多劑量貯庫型吸人粉霧劑給藥裝置。如：1)Spims于粉吸入器。美國杜拉公司開發(fā)了肺部干粉吸人系統(tǒng)Spiros，并正在采用相同的核心技術(shù)研制3種Spiros~粉釋放系統(tǒng)，1130劑盒式、l6劑泡罩碟式釋藥系統(tǒng)和專為生物技術(shù)產(chǎn)品(如肽類和蛋白質(zhì)類藥物)設(shè)計(jì)的單劑給藥系統(tǒng)。(3)多劑量貯庫型吸人粉霧劑給藥裝置。如：Spires干粉吸人器利用了電動(dòng)機(jī)械能，有克服普通干粉吸人器在一定程度上給藥劑量不均勻的特點(diǎn)。Spiros吸人器中的藥物及相關(guān)載體首先被傳輸?shù)揭粋€(gè)帶推進(jìn)器的藥倉，在此，藥物被轉(zhuǎn)速為15000轉(zhuǎn)／分鐘的電池動(dòng)力推進(jìn)器噴出。推進(jìn)器由計(jì)量式呼

吸開關(guān)控制，當(dāng)呼吸量為15—60L／min時(shí)即可開啟。Spiros干粉吸人器雖由呼吸致動(dòng)，但并不依賴于患者的呼吸頻率，使用壽命長，且可重復(fù)利用，上面還裝有可視劑量指示器和電池情況警示器。研制這種吸人器應(yīng)注意的一個(gè)主要問題是要保證藥粉顆粒大小變化的一致性。Spires干粉吸人器利用了電動(dòng)機(jī)械能，有克服普通干粉吸人器2)Clickhaler。

Clickhalerj置用范圍廣，可釋放不同規(guī)格的劑量，為呼吸引動(dòng)式，由病人主動(dòng)吸人藥粉。它采用了許多安全裝置，如劑量計(jì)數(shù)器(dose—counter)，以預(yù)防因疏忽而誤用雙劑量或多劑量的問題。

此外，目前在研的尚有多個(gè)新穎的干粉吸人器，如Flowcaps、Uhrahaler、Novolizer、Maghaler、Twisthaler等，均為多劑量貯庫型干粉吸放器。

2)Clickhaler。醋酸奧曲肽鼻用粉霧劑【處方】醋酸奧曲肽1.39mg微晶纖維素18.61mg【制備】先將奧曲肽與四分之一量的纖維素混合，將混合物過篩；然后加入剩余的纖維素，并將物料完全混勻；最終將粉末粒徑控制在20-25μm，將粉末填裝到膠囊中，這種鼻腔用粉末局部和全身耐受良好。三、噴霧劑的處方舉例醋酸奧曲肽鼻用粉霧劑三、噴霧劑的處方舉例吸入型氣霧劑的檢查項(xiàng)目為：裝量差異、含量均勻度、排空率、每瓶總吸次、每吸主藥含量、有效部位沉積率、微生物限度。非吸入型粉霧劑的檢查項(xiàng)目為：粒徑(30—150μm)、裝量差異、含量均勻度、排空率和微生物限度。膠囊型和泡囊型粉霧劑（吸入與非吸入型）應(yīng)標(biāo)明：藥物含量、用法（如在吸入裝置中吸入，而非吞服)、有效期和貯藏條件、以確保正確使用。四、噴霧劑的質(zhì)量控制吸入型氣霧劑的檢查項(xiàng)目為：四、噴霧劑的質(zhì)量控制《中國藥典》二部附錄規(guī)定噴霧劑應(yīng)標(biāo)明：每瓶的裝量主藥含量總噴次每噴主藥含量和貯存條件噴霧劑檢查項(xiàng)目：每瓶總噴次每撳噴量每噴主藥含量、裝量微生物限度對(duì)于燒傷、創(chuàng)傷或潰瘍用噴霧劑進(jìn)行無菌檢查《中國藥典》二部附錄規(guī)定噴霧劑應(yīng)標(biāo)明：第十四章氣（粉）霧劑噴霧劑

第十四章氣（粉）霧劑噴霧劑第一節(jié)概述一、定義氣霧劑(aerosols)、粉霧劑(sprays)、噴霧劑(powderaerosols)是將藥物通過特殊的給藥裝置給藥，藥物進(jìn)入呼吸道深部、腔道粘膜或皮膚等體表發(fā)揮全身或局部作用的給藥系統(tǒng)。氣霧劑（aerosols）——借助拋射劑產(chǎn)生的壓力將藥物噴出噴霧劑（spays）——借助手動(dòng)機(jī)械泵將藥物噴出粉霧劑（poweraerosols）——由患者自主吸入或借助適宜裝置噴出第一節(jié)概述二、氣霧劑發(fā)展最早應(yīng)用于殺蟲用氣霧劑，1947年上市；50年代用于皮膚病、創(chuàng)傷、燒傷、局部感染等1955年開始用于呼吸道給藥。近年來比較注目的是用于多肽與蛋白質(zhì)類給藥；如降鈣素制成鼻腔給藥系統(tǒng)已經(jīng)上市，胰島素的幾種肺部、鼻腔等給藥系統(tǒng)也已進(jìn)入臨床研究階段二、氣霧劑發(fā)展三、氣霧劑的肺部吸收特點(diǎn)★吸收速度快★肺部吸收面積巨大★肺泡囊是氣體與血液交換部位

三、氣霧劑的肺部吸收特點(diǎn)★吸收速度快肺部結(jié)構(gòu)特點(diǎn)氣霧劑主要通過肺部吸收：吸收速度快→速效肺部吸收迅速的原因主要是由于肺部吸收面積巨大。肺泡囊的數(shù)目估計(jì)達(dá)3億～4億，總表面積可70～100m2，為體表面積的25倍。肺泡囊壁由單層上皮細(xì)胞構(gòu)成，這些細(xì)胞緊靠著致密的毛細(xì)血管網(wǎng)（毛細(xì)血管總表面積約為90m2,且血流量大），細(xì)胞壁或毛細(xì)血管壁的厚度只有0.5~1μm，藥物到達(dá)肺泡囊即可迅速吸收顯效

肺部結(jié)構(gòu)特點(diǎn)三、氣霧劑的肺部吸收

影響吸收的因素：呼吸的氣流微粒的大小藥物的性質(zhì)沉積率與呼吸量成正比，而與呼吸頻率呈反比。通常緩慢而長時(shí)間的吸氣可獲得較大的肺泡沉積率。較粗——吸收少且慢；太細(xì)——肺沉積率低；較好——一般在0.5-5μm

分子量——小分子藥物吸收快；脂溶性——LogP較大的藥物吸收迅速；吸濕性——吸濕性大妨礙藥物吸收溶解性——在呼吸系統(tǒng)有適當(dāng)溶解度的藥物吸收較好

三、氣霧劑的肺部吸收沉積率與呼吸量成正比，而與呼吸頻率呈反比第二節(jié)氣霧劑（aerosol）一、定義：是含藥溶液、乳狀液或混懸液與適宜拋射劑共同封裝于具有特殊閥門系統(tǒng)的耐壓容器中制成的制劑。噴出狀態(tài)：霧狀氣溶膠，<50μm

給藥途徑:呼吸道皮膚腔道（空間消毒與殺蟲）第二節(jié)氣霧劑（aerosol）（一）氣霧劑的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)不足1.具速效和定位作用；2.可保持清潔無菌狀態(tài)，增加穩(wěn)定性；3.使用方便，避免胃腸破壞和肝首過效應(yīng)；4.定量準(zhǔn)確（定量閥門）1.需特殊裝置及設(shè)備，成本高；2.受傷皮膚多次使用可引起不適和刺激；3.有一定危險(xiǎn)性和毒性。（一）氣霧劑的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)不足1.具速效和定位作用；1.需特殊裝（二）分類按用藥途徑：吸入型、非吸入型、外用型按相組成：二相氣霧劑、三相氣霧劑按給藥劑量：定量氣霧劑、非定量氣霧劑

借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物呈霧狀物噴出，吸入肺部的制劑借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物呈霧狀噴出，用于皮膚和黏膜及空間消毒的制劑借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物直接噴至腔道黏膜的制劑（二）分類借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物呈霧狀物噴出，吸入肺部的制按相的組成分類①二相氣霧劑在容器內(nèi)存在著氣體和液體兩相，氣相是拋射劑所產(chǎn)生的氣體；液相為藥物溶于拋射劑中所形成的溶液。按相的組成分類①二相氣霧劑在容器內(nèi)存在著氣體和液體兩相，②三相氣霧劑二相氣霧劑一般為溶液系統(tǒng)，三相氣霧劑一般為混懸系統(tǒng)或乳劑系統(tǒng)。三相氣體:拋射劑所產(chǎn)生的氣體固體/液體:固體/液體藥物不溶于拋射劑液體:拋射劑/藥液②三相氣霧劑三相氣體:拋射劑所產(chǎn)生的氣體固體/液體:固體/按給藥途徑呼吸道吸入氣霧劑治療哮喘、抗心絞痛、降壓等皮膚和黏膜用氣霧劑清潔消毒空間消毒用氣霧劑用于空間消毒按是否定量定量氣霧劑用于口腔和鼻腔非定量氣霧劑用于局部治療按醫(yī)療用途分類1．呼吸道吸入用氣霧劑

藥物分散成微?；蜢F滴，經(jīng)呼吸道吸入發(fā)揮局部或全身治療作用。2．皮膚和粘膜用氣霧劑3．空間消毒和殺蟲用氣霧劑按給藥途徑二、氣霧劑的基本組成拋射劑（噴射藥物的動(dòng)力，有時(shí)兼溶劑）藥物與附加劑耐壓容器閥門系統(tǒng)二、氣霧劑的基本組成(一)拋射劑拋射劑（Propellents）是噴射藥液的動(dòng)力，有時(shí)兼有藥物溶劑的作用。拋射劑多為液化氣體，在常壓下沸點(diǎn)低于室溫。因此，需裝入耐壓容器中，由閥門系統(tǒng)控制。在閥門開啟時(shí)，借拋射劑的壓力將容器內(nèi)的藥液以霧狀噴出達(dá)到用藥部位。拋射劑的噴射能力的大小直接受其種類和用量的影響，同時(shí)也要根據(jù)氣霧劑用藥目的和要求加以合理的選擇。(一)拋射劑拋射劑（Propellents）是噴射藥液的動(dòng)力分液化氣體和壓縮氣體兩類，主要是液化氣體理想的拋射劑適宜的沸點(diǎn)常溫下蒸氣壓大于大氣壓無毒、不易燃易爆、無色無臭性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥物容器發(fā)生反應(yīng)價(jià)廉易得無色無臭無味

原理：液化氣體常壓下沸點(diǎn)低于大氣壓，閥門系統(tǒng)開放時(shí)，壓力突然降低，拋射劑迅速氣化，將容器內(nèi)藥液分散成極細(xì)的微粒，通過閥門系統(tǒng)釋放，達(dá)到作用部位發(fā)揮療效。原理：液化氣體常壓下沸點(diǎn)低于大氣壓，閥門系統(tǒng)開放時(shí)，壓力突然拋射劑分類（1）氟氯烷烴氟氯烷烴類（CFCs）亦稱氟里昂(freon)，是常用拋射劑，其特點(diǎn)是沸點(diǎn)低，在常溫下的蒸氣壓略高于大氣壓，易控制；性質(zhì)穩(wěn)定，不易燃燒；液化后密度大，無味，基本無臭，毒性??；不溶于水，可作為脂溶性藥物的溶劑。常用的拋射劑F11F12F114拋射劑分類（1）氟氯烷烴（2）碳?xì)浠衔镱惐?、異丁烷、正丁烷等價(jià)廉易得，基本無毒，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定不含鹵素，可用于含水的氣霧劑沒有環(huán)境保護(hù)問題，但是易燃易爆主要用于局部用氣霧劑（2）碳?xì)浠衔镱悮浞韧闊N類與氫氟烷烴類（HFA）美國安萬特公司的NasacortHFA鼻用氣霧劑是美國FDA批準(zhǔn)的首個(gè)以(HFA)替代CFCs的糖皮質(zhì)激素干粉氣霧劑，治療過敏性鼻炎。（3）壓縮氣體二氧化碳、氮?dú)?、一氧化氮化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、不與藥物反應(yīng)，不燃燒氫氟氯烷烴類與氫氟烷烴類（HFA）拋射劑用量用量越大，蒸氣壓越高，噴射能力越強(qiáng)，液滴越細(xì)。溶液型氣霧劑：拋射劑用量20%~70%混懸型氣霧劑：拋射劑用量30%~45%乳劑型氣霧劑：拋射劑用量8%~10%一般采用混合拋射劑，通過調(diào)整用量和蒸氣壓來達(dá)到調(diào)整噴射能力的目的。噴射能力取決于拋射劑用量及自身蒸汽壓c拋射劑用量用量越大，蒸氣壓越高，噴射能力越噴射能力取決于拋射（二）藥物與附加劑藥物——呼吸道、心血管、解痙藥、燒傷用藥、多肽類等附加劑——潛溶劑、潤濕劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑等

二相型氣霧劑→溶液型:可加乙醇、丙二醇等作潛溶劑

三相型氣霧劑混懸型：可加固體潤濕劑如滑石粉乳劑型：應(yīng)加乳化劑（二）藥物與附加劑二相型氣霧劑→溶液型:可加乙醇、丙二醇等（三）氣霧劑的裝置耐壓容器玻璃容器：性質(zhì)穩(wěn)定，但耐壓和耐撞擊性差。金屬容器：耐壓性強(qiáng)，但對(duì)藥液不穩(wěn)定。閥門系統(tǒng)

要求：不與藥物和拋射劑起作用，耐壓，輕便，價(jià)廉等。功能：密封和提供藥液噴射的通道。要求：對(duì)內(nèi)容物惰性，具有并保持適當(dāng)強(qiáng)度，所有部件需加工精密。（三）氣霧劑的裝置要求：不與藥物和拋射劑起作用，耐壓閥門系統(tǒng)封杯外墊圈內(nèi)墊圈閥桿閥室彈簧吸管閥門系統(tǒng)推動(dòng)鈕裝配好的閥門系統(tǒng)推動(dòng)鈕裝配好的閥門系統(tǒng)定量閥門系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與組成：封帽閥門桿(軸芯)

內(nèi)孔(出藥孔)

膨脹室橡膠封圈彈簧定量杯(室)

浸入管推動(dòng)鈕

定量閥門系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與組成：氣霧劑、噴霧劑與粉霧劑-課件氣霧劑、噴霧劑與粉霧劑-課件三、氣霧劑的制備PreparationofAerosols（一）氣霧劑的處方設(shè)計(jì)1.溶液型氣霧劑如果藥物能夠溶解于拋射劑中可制成溶液型氣霧劑輔助性溶劑既可與拋射劑混溶，又可增加藥物溶解度，這類溶劑被稱為潛溶劑(cosolvent)，潛溶劑作用是要讓藥物溶解得到澄明的勻相溶液乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、乙酸乙酯、丙酮等可作為潛溶劑，但須要注意其毒性和刺激性乙醇、甘油可用于口腔、吸人或鼻腔用氣霧劑三、氣霧劑的制備PreparationofAeroso

溶液型氣霧劑處方設(shè)計(jì)與給藥途徑有關(guān)局部麻醉、消炎、噴保護(hù)膜、口腔、吸入、鼻腔給藥局部用：拋射劑用量為50-90%

口、鼻腔用：拋射劑用量可達(dá)99.5%吸入氣霧劑需要較高的分散度且藥物劑量要小拋射劑用量越大，噴出的液滴越細(xì)吸入氣霧劑的液滴：5-10μm局部氣霧劑的液滴：50-100μm溶液型氣霧劑處方設(shè)計(jì)與給藥途徑有關(guān)

制備溶液型氣霧劑時(shí)注意的問題：拋射劑與潛溶劑對(duì)藥物溶解度與穩(wěn)定性的影響；噴出液滴的大小與表面張力對(duì)用藥部位的影響；抗氧劑、防腐劑、潛溶劑對(duì)用藥部位的刺激性；吸入劑中各種附加劑是否能在肺部代謝或滯留。制備溶液型氣霧劑時(shí)注意的問題：

2.混懸型氣霧劑當(dāng)藥物成分不溶于拋射劑或拋射劑與潛溶劑混合液，或潛溶劑不符合臨床用藥要求時(shí)，可制成混懸型氣霧劑這類氣霧劑常需要加入一些表面活性劑或分散劑混懸型氣霧劑成功例子：鎮(zhèn)喘藥、甾體類激素、抗生素制備有一定的難度：顆粒變大、聚集、結(jié)塊、堵塞閥門2.混懸型氣霧劑

水分含量：混懸型氣霧劑含水量<0.02%微粒粒度：—般在微米的數(shù)量級(jí)吸入:1-5μm，<10μm。局部:40-50μm藥物的溶解度：為防止藥物顆粒長大，一般應(yīng)選用在拋射劑中溶解度最小的衍生物（如不同的鹽基）；衍生物不影響藥效的發(fā)揮。例：腎上腺素重酒石酸鹽與其鹽酸鹽相比，在拋射劑中溶解度更小、而且在肺部組織中有一定的溶解度，故腎上腺素的重酒石酸鹽被用于制備吸入型氣霧劑水分含量：混懸型氣霧劑含水量<0.02%

多晶型藥物一般不能用于制備氣霧劑口腔、吸入或鼻腔

用一些表面活性劑，以降低表面張力，有利于藥物分散表面活性劑吐溫-85、卵磷脂衍生物、乙醇表面活性劑無毒、可生物降解、對(duì)用藥部位（如呼吸道、食管和鼻腔粘膜等）無刺激性局部用氣霧劑可選用礦物油或肉豆蔻異丙酯作為分散劑多晶型藥物一般不能用于制備氣霧劑

3.乳劑型氣霧劑

藥物拋射劑表面活性劑（乳化劑）水性/油性介質(zhì)藥物可根據(jù)其性質(zhì)不同溶于水性或油性介質(zhì)中拋射劑不能與水混溶，但可以與處方中的油性介質(zhì)混溶，成為乳劑的內(nèi)相(O/W型)或外相(W/O型)。組成3.乳劑型氣霧劑組成

當(dāng)拋射劑作為乳劑的內(nèi)相時(shí)噴出物為泡沫狀當(dāng)拋射劑作為乳劑的外相時(shí)噴出物為霧狀拋射劑作為內(nèi)相乳劑更常用拋射劑用量7%-10%拋射劑與水密度相差較大一般用混合型拋射劑穩(wěn)定的泡沫優(yōu)點(diǎn)噴射的面積容易控制快速破裂的泡沫噴射于皮膚表面后可較快地形成液膜當(dāng)拋射劑作為乳劑的內(nèi)相時(shí)噴出

乳劑型氣霧劑處方設(shè)計(jì)表面活性劑的選用是關(guān)鍵：可選單一、混合表面活性劑在泡沫型的配方選非離子型表面活性劑

聚山梨酯類脂肪酸山梨坦類脂肪酸酯類乳劑型氣霧劑處方設(shè)計(jì)

乳劑型氣霧劑局部用口服用泡沫型氣霧劑

兒童和老年病人用

止咳藥、補(bǔ)鈣劑、抗酸藥、維生素將藥物溶解于或混懸于植物油中，選用一種食用乳化劑如單硬脂酸甘油酯拋射劑可用碳?xì)浠衔锘驂嚎s氣體，以獲得穩(wěn)定的泡沫乳劑型氣霧劑局部用乳劑型氣霧劑的典型組成藥物溶于脂肪酸、植物油或甘油乳化劑皂類(如三乙醇胺硬脂酸酯)、吐溫類、可乳化臘類，其他表面活性劑其他附加劑柔軟劑、潤滑劑、防腐劑、香料拋射劑12/114、碳?xì)浠衔锞植坑萌閯┬蜌忪F劑的典型組成藥物溶于脂肪酸、植物油或甘油乳化（二）氣霧劑的制備工藝避菌環(huán)境下配制，各用具、容器須清潔和消毒（1）容器與閥門系統(tǒng)的處理和裝配1．玻璃瓶的搪塑將玻璃瓶洗凈、烘干，并預(yù)熱到125±5℃，浸入預(yù)先配好的塑料粘液中，使瓶頸以下均勻地粘上一層塑料液，倒置后于116±10℃干燥15min，備用。塑料粘液可由高分子材料、增塑劑(如苯二甲酸二丁釀成苯二甲酸二辛酯)、潤滑劑(如硬脂酸鈣或硬脂酸鋅)和色素等組成。（二）氣霧劑的制備工藝避菌環(huán)境下配制，各用具、容器須清潔和消2．閥門系統(tǒng)的處理將閥門系統(tǒng)中的塑料和尼龍制品洗凈后用95％的乙醇浸泡、備用不銹鋼彈簧先在1%—3%的堿液中煮沸10-30min，用水洗至無油膩，然后再用95％的乙醇浸泡、備用橡膠制品用75%的乙醇浸泡24h，干燥、裝配2．閥門系統(tǒng)的處理（2）藥物的配制與分裝溶液型氣霧劑藥物+附加劑潛溶劑分裝藥物+拋射劑；附加劑+潛溶劑混溶分裝混懸型氣霧劑藥物微粉化+附加劑加入部分拋射劑混勻分裝環(huán)境的濕度、原輔料、用具和容器的含水量乳劑型氣霧劑藥物+附加劑乳劑分裝（2）藥物的配制與分裝溶液型氣霧劑（3）填充拋射劑

壓灌法和冷灌法二種，壓灌法較常用

1．壓灌法壓灌法是在藥液分裝后，將閥門系統(tǒng)安裝在耐壓容器上，并用封帽扎緊，然后用壓裝機(jī)進(jìn)行拋射劑的填充。設(shè)備簡(jiǎn)單；損耗較少；對(duì)水不穩(wěn)定的藥物可用此法。

2．冷灌法冷灌法需要先通過冷灌設(shè)備將藥液冷卻至低溫(-20℃左右)，并進(jìn)行藥液的分裝，然后將冷卻至低溫(-30至-60℃)的液化拋射劑灌裝到氣霧劑的耐壓容器中，封帽扎緊。乳劑型或含水分的氣霧劑不適于用此法進(jìn)行灌裝。（3）填充拋射劑壓灌法和冷灌法二種，壓灌法較常用制備工藝容器和閥門的處理與裝配藥物的配制與分裝填充拋射劑質(zhì)量檢查包裝成品避菌環(huán)境下配制制備工藝容器和閥門的處理與裝配藥物的配制與分裝填充拋射劑質(zhì)量半自動(dòng)灌封機(jī)全自動(dòng)灌封機(jī)半自動(dòng)灌封機(jī)全自動(dòng)灌封機(jī)例1溶液型氣霧劑——鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑處方：鹽酸異丙腎上腺素2.5g

維生素C1.0g，乙醇296.5g

F12適量制成1000g制法：將鹽酸異丙腎上腺素與維生索C溶于乙醇中，分裝于耐壓容器中，安裝閥門后壓入F12，即得。用于治療哮喘及慢性氣管炎，溶液型氣霧劑，乙醇作潛溶劑；維生素C作為抗氧劑。例1溶液型氣霧劑——鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑例2蕓香草油氣霧劑[處方]精制蕓香草油2.5g

乙醇550ml

糖精適量香精適量

F121500ml

制成180瓶有松弛支氣管平滑肌作用，適用于慢性支氣管炎和支氣管哮喘等。例2蕓香草油氣霧劑2、混懸型氣霧劑例1麻黃堿重酒石酸氣霧劑[處方]麻黃堿重酒石酸(1~5m)5g

三油酸山梨坦5g

F12495g

F114495g2、混懸型氣霧劑例2沙丁胺醇?xì)忪F劑[處方]沙丁胺醇26.4g

油酸適量

F12適量

F11適量共制1000瓶治療及預(yù)防支氣管哮喘，治療伴有可逆性氣道阻塞，可用于慢性支氣管炎的維持治療，緩解急性支氣管炎痙攣和預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘。

例2沙丁胺醇?xì)忪F劑混懸型氣霧劑要注意：①水分應(yīng)在0.03%以下，通?？刂圃?.005%以下，以免遇水藥物聚結(jié)；②藥物粒徑應(yīng)小于5m，不得超過10m；③在不影響生理活性的前提下，選用在拋射劑中溶解度最小的藥物衍生物，以免藥物在儲(chǔ)存過程中藥物微晶變粗；④盡量使拋射劑和混合固體的密度相等；⑤添加適當(dāng)助懸劑?；鞈倚蜌忪F劑要注意：3、乳劑型氣霧劑例大蒜油氣霧劑[處方]大蒜油10ml

聚山梨酯8030g

油酸山梨坦35g

十二烷基磺酸鈉20g

甘油250ml

F12962.5ml

加蒸餾水至1000ml

3、乳劑型氣霧劑主要功效一、降低膽固醇及血脂，增強(qiáng)血管彈性及降低血壓，減低血小板凝集并能減少心臟病發(fā)作。二、具有強(qiáng)力殺菌作用，尤其適用肺，胃部的感染及微生物感染。三、能調(diào)節(jié)血糖，降低糖尿病發(fā)作，并減少30%的直腸癌及50%胃癌的發(fā)作。四、與脂肪結(jié)合，清腸，去毒，清血液，消除身體內(nèi)的雜質(zhì)五、有效的去除粉刺，降低感染。六、適用于發(fā)燒，止痛，咳嗽，喉痛及鼻塞等感冒癥狀。主要功效

安全、漏氣檢查裝量與異物檢查泄漏率檢查每瓶總撳次檢查每撳主藥含量檢查霧滴{粒}分布檢查噴射速率檢查噴出總量檢查微生物限度檢查

四、氣霧劑的質(zhì)量評(píng)定四、氣霧劑的質(zhì)量評(píng)定(一)安全、漏氣檢查40＋1℃水浴中1小時(shí)，或55℃水浴中0.5小時(shí)。(二)裝量與異物檢查(三)噴射總次和噴射劑量檢查取供試品4瓶，檢查噴射總次，每瓶不得少于標(biāo)示撳次。另取1瓶，進(jìn)行噴射劑量檢查，試噴5次后，正式撳壓10次或20次，計(jì)算平均每撳含藥量，檢查噴射總次，應(yīng)為規(guī)定的80%~120%。(一)安全、漏氣檢查(四)噴射試驗(yàn)和噴射總量檢查1、非定量閥門氣霧劑：取供試品4瓶，分別撳壓閥門噴射數(shù)秒后，擦凈，精密稱定，置25＋1℃水浴中半小時(shí)，取出，擦干，掀壓閥門持續(xù)準(zhǔn)確噴射5分鐘，擦凈，分別精密稱重，然后再置25＋1℃水浴中，按上法重復(fù)操作3次，以g/s為單位計(jì)算每瓶的平均噴射速率，均應(yīng)符合各該品種項(xiàng)下的規(guī)定。

(四)噴射試驗(yàn)和噴射總量檢查2、具定量閥門氣霧劑：取供試品4瓶，分別試噴數(shù)次，擦凈，精密稱定，噴射1次擦凈，再精密稱定，前后二次重量之差即為1次噴量，按上法連續(xù)測(cè)出3次噴量后，不計(jì)重量連續(xù)噴射10次；再按上法連續(xù)測(cè)出3次噴量，再不計(jì)重量連續(xù)噴射10次，最后再按上法測(cè)出4次噴量。計(jì)算每瓶前后10次噴量的平均值與標(biāo)示噴量比較，其差異限度均應(yīng)在標(biāo)示噴量的20%以內(nèi)。2、具定量閥門氣霧劑：取供試品4瓶，分別試噴數(shù)次，擦凈，精密3、噴射總量：取供試品4瓶，噴盡，數(shù)次，每瓶噴出量不得少于標(biāo)示裝量的85%。(五)噴霧的藥物粒度和霧滴大小的測(cè)定取供試品1瓶，在5cm處垂直向清潔干燥的載玻片噴射1次，用2ml四氯化碳小心次洗載玻片上的噴射物，吸干多余的四氯化碳，待干后，蓋上蓋玻片，在顯微鏡下檢視25個(gè)視野，計(jì)數(shù)粒子應(yīng)在5m左右，大于10m粒子不得超過10個(gè)。3、噴射總量：取供試品4瓶，噴盡，數(shù)次，每瓶噴出量不得少于標(biāo)(六)有效部位的藥物沉積量(體外)和藥效(體內(nèi))的評(píng)價(jià)1、體外評(píng)價(jià)RF%=2~6階臺(tái)藥物沉積量/藥物裝量100OE%=(藥物裝量-噴霧裝置中藥物剩余量)/藥物裝量100RF—吸入沉積分?jǐn)?shù)(respirablefraction，RF%)；OE—呼出率(outefficiency，OE%)。

(六)有效部位的藥物沉積量(體外)和藥效(體內(nèi))的評(píng)價(jià)2、體內(nèi)評(píng)價(jià)模型動(dòng)物為雄性豚鼠，禁食12h以上，自由飲水，通過測(cè)定不同時(shí)間點(diǎn)血藥濃度來評(píng)價(jià)藥效。2、體內(nèi)評(píng)價(jià)第三節(jié)噴霧劑（spays）一、概述定義：是指含藥溶液、乳狀液或混懸液填充于特制的裝置中，使用時(shí)節(jié)助手動(dòng)泵的壓力、高壓氣體、超聲振動(dòng)或其他方法將內(nèi)容物以霧狀等形式噴出的制劑。可分為單劑量噴霧劑和多劑量噴霧劑。以局部應(yīng)用為主，噴射霧滴較大，不是加壓包裝。特點(diǎn)：局部治療為主、霧滴較大，制備方便，成本較低。常見以鼻腔、體表噴霧給藥如抗組胺藥物（治療鼻腔充血、過敏等）；抗菌藥等（治療燙傷或曬傷）；含抗菌劑、除臭劑的噴霧劑（治療口臭、喉炎）第三節(jié)噴霧劑（spays）一、概述二、噴霧劑的應(yīng)用適用于溶液、乳液、混懸液或凝膠噴射給藥可用于鼻腔、口腔、喉部、眼部、耳部和體表等不同的部位，其中以鼻腔和體表的噴霧給藥比較多見。含抗菌劑、除臭劑和芳香劑的噴霧劑可用于治療口臭、喉痛和喉炎等；可用于運(yùn)動(dòng)員傷痛、淺表真菌感染等，也可以用做全身治療，如通過鼻粘膜毛細(xì)血管使藥物吸收進(jìn)人體內(nèi)。二、噴霧劑的應(yīng)用分類：

按使用方法：?jiǎn)蝿┝繃婌F劑和多劑量噴霧劑按霧化原理：噴射噴霧劑和超聲噴霧劑按用藥途徑:吸入和外用噴霧劑按分散系統(tǒng)：溶液型、乳劑型和混懸型按定量與否：定量和非定量噴霧劑分類：二、噴霧裝置噴霧用閥門系統(tǒng)（手動(dòng)泵）容器

塑料瓶（白色不透明，質(zhì)輕但強(qiáng)度高，便于攜帶）

玻璃瓶（棕色透明，強(qiáng)度差）要求：無毒、無刺激，性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥物相互作用二、噴霧裝置要求：無毒、無刺激，性質(zhì)穩(wěn)定，新型噴霧裝置：1.智能型噴射霧化器：

如Halolite噴霧器2.超聲波霧化器：具有霧化效果好，體積小、重量輕、便于攜帶、藥物降解小等優(yōu)點(diǎn)3.Respimat噴霧器：是將特定的藥物制劑與給藥系統(tǒng)結(jié)合為一體的噴霧器。新型噴霧裝置：三、處方設(shè)計(jì)溶液型：藥液應(yīng)澄清乳劑型：乳滴分散均勻混懸型：藥物粒子分散均勻且保持穩(wěn)定必要時(shí)加入適當(dāng)附加劑，如溶解、抗氧劑、穩(wěn)定劑等三、處方設(shè)計(jì)制備工藝配液灌裝裝上手動(dòng)泵一般避菌環(huán)境下配制，注意污染；燒傷等創(chuàng)面用噴霧劑應(yīng)無菌環(huán)境下配制制備工藝【實(shí)例】鮭降鈣素鼻噴霧劑處方：鮭降鈣素0.275mg氯化鈉1.5mg枸櫞酸鈉20mg苯扎氯銨0.2mgPVP-K3020mg檸檬酸20mgTween8060mg注射用水2ml【制備】精密稱取鮭降鈣素與所有輔料，分別溶于適量的注射用水，溶解后，將兩溶液混勻，加注射用水至所需配量，測(cè)PH值（3.7-4.1）。用0.22μm濾膜過濾器過濾，灌裝，充氮?dú)?，加泵閥?！緦?shí)例】鮭降鈣素鼻噴霧劑【實(shí)例】莫米松糠酸酯噴霧劑處方：莫米松糠酸酯3g

Tween80適量水（含防腐劑和增稠劑）適量適應(yīng)癥：用于治療季節(jié)性鼻炎和常年性鼻炎，對(duì)過敏性鼻炎有預(yù)防作用?！緦?shí)例】莫米松糠酸酯噴霧劑四、噴霧劑的質(zhì)量控制

《中國藥典》二部附錄規(guī)定噴霧劑應(yīng)標(biāo)明：每瓶的裝量主藥含量總噴次每噴主藥含量和貯存條件噴霧劑檢查項(xiàng)目：每瓶總噴次每撳噴量每噴主藥含量、裝量微生物限度對(duì)于燒傷、創(chuàng)傷或潰瘍用噴霧劑進(jìn)行無菌檢查四、噴霧劑的質(zhì)量控制《中國藥典》二部附錄規(guī)定噴霧第四節(jié)粉霧劑

（powderaerosols）一、概述定義：是指或一種以上的藥物，經(jīng)特殊的給藥裝置給藥后以干粉形式進(jìn)入呼吸道，發(fā)揮全身或局部作用的一種給藥系統(tǒng)，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特點(diǎn)。根據(jù)給藥部位的不同，可經(jīng)鼻用粉霧劑和經(jīng)口腔用（肺吸入）粉霧劑。PI可有效地用于低劑量和高劑量藥物的吸入或噴入給藥。粉霧劑中的藥物通過呼吸道粘膜下豐富的毛細(xì)血管吸收，因而作為呼吸道粘膜吸收制劑第四節(jié)粉霧劑

（powderaerosols）一、概述一、粉霧劑的定義

吸入型粉霧劑(powderaerosolforinhalation)和非吸入型粉霧劑。吸入型粉霧劑系指微粉化藥物或藥物與載體以膠囊、泡囊或多劑量貯庫形式，用特制的干粉吸入裝置(drypowderinhaler,DPI)，由患者主動(dòng)吸入霧化藥物至肺部的制劑。非吸入型粉霧劑系藥物或藥物與載體以膠囊或泡囊形式，采用特制干粉給藥裝置，將霧化藥物噴至腔道粘膜的制劑。一、粉霧劑的定義二、吸入型粉霧劑與氣霧劑相比的特點(diǎn)1.

粉霧劑不含拋射劑，無環(huán)保問題和毒副作用；2.

氣霧劑受閥門系統(tǒng)限制，劑量較小，一般最大劑量約為1mg；粉霧劑既可用于低、高劑量的藥物，如色甘酸鈉(用量20mg以上)，只能用