生物制品的包裝-保存與運輸課件

第四章生物制品的包裝、

保存與運輸?shù)谒恼律镏破返陌b、

保存與運輸1第一節(jié)生物制品的包裝一、包裝的目的和作用1．包裝的目的：包裝：適當材料制成、成品相適應的容器→分配和組合→運輸、保管和銷售。包裝：保護商品質(zhì)量和數(shù)量，免受外來因素影響。生物制品系活性物質(zhì)活性：受光、熱、空氣、水分和微生物破壞，良好包裝顯得尤為重要。預防制劑、治療制劑或診斷制劑，各有其特殊要求。第一節(jié)生物制品的包裝一、包裝的目的和作用2通過包裝：用文字形式傳遞信息給醫(yī)生、技術人員、經(jīng)銷人員和使用者，正確地為需要者所使用。因此各種生物制品在制成后如不通過包裝工序，就無法成為有價值的商品，也就無法達到防病治病的最終目標。通過包裝：用文字形式傳遞信息給醫(yī)生、技術人員、經(jīng)銷人員和使用3２．包裝的作用1）保護內(nèi)裝物（1）防止劣化變質(zhì)生物制品生產(chǎn)之后，受客觀環(huán)境影響，將逐漸變質(zhì)，合理進行包裝可防止光線、溫度、空氣、水分和微生物等外界因素影響，減緩其物理變化和化學變化的速度。不同環(huán)境因素采用不同包裝：防潮包裝、密封包裝、避光包裝、保溫包裝等。２．包裝的作用4（2）防止破損包裝能使制品不論是在靜止狀態(tài)或是在外力作用下，都能做到破損最小。防震和固定常使用：棉紙、海綿、發(fā)泡聚苯乙烯等緩沖包裝材料。（3）防止侵入和泄漏為防止異物侵入或制品的泄漏，可根據(jù)不同的要求選用密閉容器、氣密容器或密封容器進行包裝。防止內(nèi)裝藥物不被偷換或假冒，其包裝還應包括封口措施和必要的防偽措施。（2）防止破損52）方便使用（1）單元化包裝：制品按用量單位來進行包裝，一次用完。血液制品和一些防御制品如狂犬疫苗、凍干腮腺炎活疫苗等常用此形式分包。（2）多劑量包裝：將多次劑量分裝在一個包裝單元內(nèi)。許多防疫制品都安多劑量進行分包，以利于在人群最大范圍使用，減少拆封操作，提高工作效率。（3）組合包裝：臨床診斷試劑包裝形式，將測定所需各試劑按用量比例單獨分裝，然后組成一個試劑盒。2）方便使用63）構成商品，促進銷售產(chǎn)品構成商品：符合質(zhì)量和明確效用要求，而包裝可以起到這樣的作用。總之，唯有當產(chǎn)品成為商品之后，才有可能廣為銷售，否則就無法到達使用者手中。一個獨立包裝，都有具體的品名、規(guī)格、批號、生產(chǎn)日期、有效期以及生產(chǎn)廠家的封口保證，這些內(nèi)容表明了內(nèi)容物的質(zhì)量可靠，確立消費者對產(chǎn)品的信心。另一方面，產(chǎn)品包裝除有上述文字說明外，尚有產(chǎn)品說明書。這些內(nèi)容使使用者明確產(chǎn)品效用，避免錯用或誤用危及人體健康。3）構成商品，促進銷售74)物流合理化物流：制品由工廠生產(chǎn)出來以后還需經(jīng)過儲存、運輸、批發(fā)、零售等多個環(huán)節(jié)，才能最終到達使用者手中流通過程。合理化物流，選用包裝與措施：①防震包裝；②隔熱包裝或保溫包裝；③防潮包裝；④運輸包裝；⑤銷售包裝。4)物流合理化8二、包裝材料和容器1．藥用玻璃容器主要有安瓿、西林瓶或抗菌素瓶、血漿瓶等安瓿：直頸和曲頸兩大類，曲頸安瓿又有易折和不易折這兩種。針劑藥品多使用易折安瓿包裝。西林瓶：盛裝抗生素粉劑、經(jīng)冷凍干燥的血液制品和臨床診斷試劑。由于西林瓶是直接與粉劑制品接觸，理化性能要求較高，配套膠塞和鋁蓋密封性要求嚴格。血液制劑：凍干凝血因子Ⅷ、凍干凝血酶原復合物等，因復溶時所用液體的體積較大，故常用2500ml或其他容積的血漿瓶，對玻璃質(zhì)量要求與西林瓶相同，對膠塞和鋁蓋的密封性要求也較高。二、包裝材料和容器9生物制品的包裝-保存與運輸課件102.塑料容器塑料是一種具有可塑性的高分子化合物材料，其主要成分是各種樹脂。樹脂由一些有機化合物單體聚合而成。高分子化合物本身無毒性，但其單體可能有毒性，故各國對塑料包裝材料的單體殘留量均加以限制。生物制品包裝時所用的塑料，必須先經(jīng)過檢驗，證明單體殘留量符合規(guī)定標準后方可使用2.塑料容器113.紙容器生物制品常用包裝材料：紙盒、紙箱、紙罐、紙筒等。目的：防潮、防光、防震、防蟲蛀、防毒、防熱、防寒，保證制品的安全與衛(wèi)生。普通紙質(zhì)容器缺點：易滲漏易燃和易長霉菌，所以生物制品的包裝多用加工過的紙質(zhì)材料。3.紙容器12加工時可用以下方法：用蠟、樹脂或瀝青浸漬紙或紙盒，增強其防水，防潮的性能，提高強度，紙的表面涂上一層聚乙烯、聚氯乙烯或聚酯塑料，增強其防潮、防油等性能；將紙與塑料或金屬鉑復合，增加其防潮、防水、防光、耐撕裂和耐磨的性能；將鋁、銀等在真空高溫下蒸發(fā)令其吸附在紙表面形成金屬鍍膜，達到防潮、防氣體泄漏。加工時可用以下方法：134.橡膠塞瓶裝生物制品，常用橡膠塞封口。橡膠制造加入：硫化劑、促進劑、活性劑、防老劑、穩(wěn)定劑、填充劑、增塑劑和著色劑等。瓶裝液體制劑儲存過程，會浸入制品而影響制品質(zhì)量或降低制品所含抑菌劑效用。橡膠可能吸附制品中的有效成分而降低其效價。減少影響措施：橡膠塞用環(huán)氧樹脂涂蓋或滌綸膜作襯墊。4.橡膠塞145.其他材料在生物制品生產(chǎn)過程中，常用的包裝材料還有瓶蓋、瓶蓋內(nèi)襯和鋁蓋。這些材料的質(zhì)量好壞也能影響制品的質(zhì)量。故無論哪一種材料，都應該考慮其機械性能、化學性能、耐高低溫性能和使用方便性。5.其他材料15二、生物制品的分裝生物制品分裝材料多選用中性硬質(zhì)玻璃，形式以安瓿、橡膠塞小瓶和袋裝為主。外包裝材料多選取用紙和塑料。1．分裝容器準備（包括清洗和滅菌）（1）清洗①玻璃容器清洗：60℃熱水清洗三次，清洗水源為純化水，最后一次需用無熱原注射用水沖洗。②橡膠容器清洗：橡膠組成復雜，附加劑進入藥液使藥液出現(xiàn)異物或渾濁，需要相應處理。方法：用0.1mol/L氫氧化鈉液煮沸30min至1h,再用飲用水反復洗凈，最后用注射用水沖洗。③將洗凈玻璃容器倒置潔凈盒內(nèi)，加蓋密封。二、生物制品的分裝16（2）干燥滅菌對于耐高溫玻璃容器、鋁蓋等包裝材料按規(guī)定必須用180℃干熱滅菌2h，以徹底破壞熱原。橡膠塞按規(guī)定必須用高壓蒸汽滅菌(121℃,30min)滅菌。滅菌好空瓶存放在有空氣凈化裝置柜內(nèi)，瓶子存放時間最好不超過24h。（2）干燥滅菌172.灌裝和封口灌裝：100級凈化室無菌條件下進行。藥液灌裝要準確，藥液不沾藥瓶，不受污染。注入容器量要比標示量稍多，以抵償在給藥時由于瓶壁粘附、注射器及針的吸留而造成的損失，保證用藥劑量準確。診斷試劑：裝量精確，要求使用高精度的分裝設備，以使每瓶制品的裝量達到規(guī)定的誤差要求。封口要嚴密不漏氣。安瓿頸端應圓整光滑，無尖頭和小泡。2.灌裝和封口183.分裝過程中的注意事項分裝操：100級凈化室中無菌條件下進行，嚴格按照《中國生物制品規(guī)程》分裝規(guī)程進行操作。分裝過程注意事項：①分裝前要加強對分裝制品核對，只有經(jīng)檢定合格并有完整的制造及檢定記錄和質(zhì)量管理部門的分裝通知單的制品方可進行分裝。待分裝之半成品，其最近一次無菌檢查不得超過6個月，超過6個月者，應重新抽樣檢查。3.分裝過程中的注意事項19②待分裝制品的標簽必須完整明確，品名、規(guī)格、批號等必須與分裝通知單完全符合，瓶口需包扎嚴密，容器無裂痕，制品外觀符合制品制造及檢定規(guī)程要求。③分裝過程應嚴格注意無菌操作。分裝人員操作前必須嚴格清洗和消毒雙手，穿戴無菌衣服、帽子、口罩，不得化妝和佩戴外露首飾。④制品盡量在原容器內(nèi)直接分裝。同一容器的制品必須當日分裝完畢。不同亞批制品不得使用同一套灌注用具。②待分裝制品的標簽必須完整明確，品名、規(guī)格、批號等必須與分裝20⑤含吸附劑制品或菌懸液制品分裝時必須不時攪動，務必使制品混合均一。所有制品裝量必須準確。⑥制品應隨時熔封，用瓶子分裝的制品分裝后應立即蓋橡皮塞并加鋁蓋或用火棉膠密封。凍干制品出箱后，應立即封口，避免污染或吸潮。⑤含吸附劑制品或菌懸液制品分裝時必須不時攪動，務必使制品混合21⑦分裝工作應根據(jù)制品性質(zhì)在適宜溫度下進行?；钜呙绲纫资軠囟扔绊懙闹破?，在整個分裝過程中應嚴格控制室溫及分裝制品的溫度，以免影響制品的活性。⑧不同種類或不同批號的制品，不得在同室同時分裝。制品分裝完畢后應及時徹底清場，認真填寫清場記錄，以免混淆。⑦分裝工作應根據(jù)制品性質(zhì)在適宜溫度下進行。活疫苗等易受溫度影22⑨分裝后質(zhì)量合格的制品在得到質(zhì)量管理部門的包裝通知單后方可進行貼簽包裝。⑩分裝后要進行漏檢試驗。分裝后的生物制品如封口不嚴，有毛細孔或微小的裂縫存在，則微生物或污染物可以進入安瓿內(nèi)或者瓶內(nèi)的藥物泄露出來，并損壞包裝。⑨分裝后質(zhì)量合格的制品在得到質(zhì)量管理部門的包裝通知單后方可進23儲存過程中，溫度變化將導致安瓿內(nèi)容物膨脹或收縮，如果有孔隙存在，則安瓿內(nèi)外的物質(zhì)交換就會增強。故分裝后的生物制品（安瓿、西林瓶裝者）必須經(jīng)過檢漏試驗，以剔除封口不嚴的制品。儲存過程中，溫度變化將導致安瓿內(nèi)容物膨脹或收縮，如果有孔隙存24四、包裝的管理1.分裝車間的要求用于分裝生物制品的廠房車間必須符合中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的有關規(guī)定。生產(chǎn)廠房的內(nèi)部布置必須根據(jù)制品種類、劑型以及生產(chǎn)工序、生產(chǎn)要求等合理設計和建造，并合理劃分區(qū)域。（1）潔凈區(qū)的位置選擇應選擇環(huán)境安靜，周圍空氣中塵埃濃度低，比較干凈的地方。并與鍋爐房、生活區(qū)等有一定距離。近馬路的房子，因塵埃飛揚，不宜使用。如有樓房，應選擇在樓上，因底層易受污染。但考慮到原輔料的搬運和成品的入庫等問題，也不宜設在較高樓層以減少在運輸過程中的損耗和污染機會。周圍環(huán)境開闊寬敞，整潔美化，光線充足，無泥土外露，有草坪，但不宜種易招昆蟲的花木。四、包裝的管理25（2）潔凈區(qū)的布置。分包裝車間環(huán)境必須整潔，周圍無污染源，能源、熱源和水供應良好。生產(chǎn)區(qū)人流、物流通道分開，保證生產(chǎn)安全。生產(chǎn)廠房應按工藝特點合理布局，間距適當。根據(jù)制品保冷要求，應在2-8℃冷庫和-25℃以下低溫冰箱等。分裝必須在潔凈區(qū)內(nèi)進行，潔凈度要求為一萬級，工作區(qū)局部應為100級，并定期測試。環(huán)境空氣潔凈度級別要求見表4-2。（2）潔凈區(qū)的布置。26生物制品的包裝-保存與運輸課件27（3）潔凈區(qū)的生產(chǎn)管理①潔凈區(qū)的管理潔凈區(qū)的工作人員嚴格更衣后才能入內(nèi)。10000級與100級潔凈室內(nèi)人員所穿工作服的色澤或式樣應有特殊規(guī)定。無菌衣為上下連體式，宜連襪、帽，特別是頭發(fā)不得外漏。（3）潔凈區(qū)的生產(chǎn)管理28潔凈室：每日進行，以清潔劑和消毒劑擦拭門窗、地面、墻面、室內(nèi)用具及設備外壁，每周進行室內(nèi)消毒(如用甲醛熏蒸消毒)。生產(chǎn)藥物制品潔凈區(qū)和需要消毒區(qū)域：選擇使用一種以上消毒方式，定期輪換使用，并進行檢測，以防止產(chǎn)生耐藥菌株。潔凈室主要監(jiān)測項目：溫度、濕度、風速、空氣壓力（室內(nèi)外壓差）微粒數(shù)、菌落數(shù)等。高效過濾器：每年檢測一次風量，當風量降至原風量70%時，應及時更換。潔凈室：每日進行，以清潔劑和消毒劑擦拭門窗、地面、墻面、室內(nèi)29②工藝規(guī)程每種產(chǎn)品必須制定工藝規(guī)程，全面規(guī)定該產(chǎn)品的處方、工藝操作、質(zhì)量標準、注意事項等內(nèi)容隨著生產(chǎn)技術的發(fā)展，要定期修訂，以充分發(fā)揮其對生產(chǎn)的指導作用，嚴格遵守工藝操作規(guī)程，保證產(chǎn)品質(zhì)量。③生產(chǎn)記錄生物制品的每個生產(chǎn)工序必須有詳細的生產(chǎn)記錄，這是技術分析的基礎資料，應根據(jù)工藝程序、操作要點和技術參數(shù)等內(nèi)容設計、編號。分包裝的操作人員在填寫原始記錄時，要內(nèi)容真實，及時完整，簽名負責，并保存一定時間備查。②工藝規(guī)程302.分裝設備、用具的要求生物制品生產(chǎn)分裝設備、用具等必須符合所生產(chǎn)制品的種類、劑型以及生產(chǎn)工序，并按GMP和《中國生物制品規(guī)程》的有關規(guī)定進行使用和管理。3.分裝人員的要求GMP對生產(chǎn)人員基本要求：分裝工作人員除了應具備一些基本條件外，在健康要求上應更為嚴格，凡活動性結(jié)核病、急性傳染性肝炎、乙型肝炎表面抗原攜帶者，應禁止直接參與分裝工作。有其他傳染病的患者，在傳染期中亦不能直接參與分裝工作。2.分裝設備、用具的要求314.待裝制品的要求絕大多數(shù)生物制品對溫度均較敏感，分裝前滅菌并保持其應有活性，分裝后一般不再進行滅菌。待分裝生物制品須符合下列要求：①待分裝制品，其最后一次無菌試驗不可超過6個月，超過者由有關部門重新抽檢;②標簽必須完整明確，品名、濃度、規(guī)格、批號須與分裝通知單相同，瓶口須包裝嚴密，瓶塞需完整，容器無裂痕，制品的外觀須符合各項制品制造及檢定規(guī)程的要求；③待裝制品應按要求放置于2-8℃冷庫或室溫保存。4.待裝制品的要求32第二節(jié)生物制品的保存與運輸生物制品由蛋白質(zhì)、脂肪、糖和核酸組成，須防止失活。影響因素：①水：促進化學反應②熱：T每升高10℃，反應速度加快一倍。生物活性物質(zhì)：-10℃保存；病毒-70℃保存。③氧：參與化學反應，應隔氧保存。④光：某些化學反應激發(fā)能的潛在來源。需避光保存。⑤微生物：利用活性物質(zhì)生長繁殖。第二節(jié)生物制品的保存與運輸生物制品由蛋白質(zhì)、脂肪、糖和核酸33一、生物制品的保存與運輸溫度多數(shù)生物制品都是對溫度敏感，保存和運輸生物制品時往往對溫度有一定要求。疫苗：從制造疫苗部門直至使用疫苗的現(xiàn)場之間的各個環(huán)節(jié)，疫苗均應存在規(guī)定的保冷狀態(tài)下，這一保冷系統(tǒng)，在EPI活動在中稱為冷鏈系統(tǒng)。衛(wèi)生部頒布的《計劃免疫工作技術管理規(guī)程》對不同疫苗保存運輸溫度做了統(tǒng)一規(guī)定。一、生物制品的保存與運輸溫度34生物制品的包裝-保存與運輸課件35二、冷凍干燥技術生物制品以水溶液或混懸液狀態(tài)存在并起活性作用。隨著溶液溫度升高，分子擁有較多能量，易于外界物質(zhì)起化學反應，導致變性失活。除去溶液水分常用方法：常溫或高溫下蒸發(fā)，缺點：會加速生物活性物質(zhì)破壞，改變物質(zhì)在干燥后溶解性能，故不能使用。冷凍干燥：溶液低溫干燥→降低溫度水溶液凍結(jié)→水的蒸汽壓力降低，難以揮發(fā)→降低氣壓→使結(jié)成冰的水直接升華成為水蒸氣→使其附著于一個溫度更低的金屬表面→再凝結(jié)成冰→使活性物質(zhì)中的固態(tài)水分不斷升華，不斷凝結(jié)在冷凝器上，直至干燥。二、冷凍干燥技術361.冷凍干燥的含義及優(yōu)點冷凍干燥（freeze-drying）：將含有大量水分的物料（溶液或混懸液）先凍結(jié)至冰點以下（通?！?0℃~－40℃），形成固體，然后在高真空條件下加熱，使水蒸氣直接從固體中升華出來進行干燥的方法。生物制品等對溫度敏感藥品易用此法分裝和保存。1.冷凍干燥的含義及優(yōu)點37冷凍干燥的優(yōu)點是：①可避免藥品因高熱而分解變質(zhì)；②所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解恢復藥液原有的特性；③含水量低，一般為1%~3%。干燥在真空中進行，不易氧化，有利于產(chǎn)品長期儲存；④產(chǎn)品中微粒物質(zhì)比用其他方法生產(chǎn)時少，因為污染機會相對減少；⑤產(chǎn)品劑量準確，外觀優(yōu)良。冷凍干燥的優(yōu)點是：38冷凍干燥制品不足之處是：①溶劑不能隨意選擇，故要求制備某種特殊的晶型；②有時某些產(chǎn)品重新溶解時出現(xiàn)渾濁。③本法需采用特殊設備，成本較高。冷凍干燥制品不足之處是：392.冷凍干燥的工藝冷凍干燥工藝過程分三個階段，即凍結(jié)、第一次干燥、第二次干燥及封口。①凍結(jié)制品干燥前必須進行預凍，如果不經(jīng)過預凍而直接抽真空，當壓力降到一定程度時溶于溶液中的氣體會迅速逸出而引起類似“沸騰”現(xiàn)象，部分藥液可能冒出瓶外。當一含有鹽溶液溫度降至0℃時，溶液中的純水被凍結(jié)，溶質(zhì)被濃縮，形成共熔混合物，即初次結(jié)晶。當溫度繼續(xù)降至某一點時，溶質(zhì)和溶劑都被凍結(jié)，此為二次結(jié)晶，此刻溫度稱為熔點。預凍溫度應低于共熔點10℃-20℃.如果預凍溫度不在共熔點一下，抽真空時則會有少量液體“沸騰”，使制品表面凹凸不平。2.冷凍干燥的工藝40預凍方法：速凍法和慢凍法。A、速凍法：產(chǎn)品進箱前，先把凍干箱溫度降到-45℃以下，再將制品裝入箱內(nèi)，急速冷凍，形成細微冰晶，制得產(chǎn)品疏松易清。此法不易引起蛋白質(zhì)變質(zhì)，對于酶類或活菌、活病毒的保存有利。B、慢凍法：使溶液形成大冰晶，使溶液生物活性物質(zhì)受到應力，延長了共熔混合物中鹽對生物活性的作用時間，從而增加了分子聚合機會，導致變性。預凍方法：速凍法和慢凍法。41對無細胞溶液，一般選擇速凍法來凍結(jié)；對細菌或細胞，速凍至極低溫度（-40~-70℃）將造成細胞膜破損，降低存活率，故宜用慢凍法來進行凍結(jié)。預凍時間一般2-3h，有些品種需要更長時間。對無細胞溶液，一般選擇速凍法來凍結(jié)；對細菌或細胞，速凍至極低42②第一次干燥第一次干燥目的：除去大量的游離水幾部分及部分中間型結(jié)合水，實際操作中，壓力一般要降至0.5-0.1mmHg，因為水的蒸汽壓約為4mmHg氣壓，必須大大低于此值才可能冰較快升華，凍干物質(zhì)溫度應始終低于共熔點，否則它將溶解產(chǎn)生氣泡，造成變性，甚至引起分子結(jié)構變化。②第一次干燥43第一干燥后，殘余水分含量可能低至1%，但由于最后加溫溫度的高低、冷凝管表面溫度的高度及凍干物質(zhì)的吸水不同，殘余水分的含量有時可高中至4%，若凍干物質(zhì)在這樣的水分含量下能穩(wěn)定，即可終止凍干，進行封口包裝，否則要進行第二次干燥。第一干燥后，殘余水分含量可能低至1%，但由于最后加溫溫度的高44③第二次干燥：制品在4%左右的殘余水分下不穩(wěn)定，則需進行第二次干燥。第二次干燥目的：除去殘留中間型結(jié)合水（不要除去結(jié)構型結(jié)合水，否則將使蛋白質(zhì)的親水性基團暴露于空氣中，發(fā)生氧化作用；亦會破壞蛋白質(zhì)的三級和四級結(jié)構，使生物活性物質(zhì)變性失活）。干燥完畢后應及時封口，封口前要抽真空或充氮，避免干燥物質(zhì)暴露于氧氣中。③第二次干燥：制品在4%左右的殘余水分下不穩(wěn)定，則需進行第二45三、保護劑的作用1.保護劑的種類凍干保護劑：能防止活細胞在冷凍干燥時受到破壞的物質(zhì)。據(jù)作用機制分為兩大類：①滲透劑，如DMSO、甘油、蔗糖等，能滲入細胞內(nèi)，降低因冷凍而增加的滲透壓，防止細胞內(nèi)脫水，可保護細胞因慢凍可能產(chǎn)生的損害。②非滲透劑，如PVP、蛋白質(zhì)等，能防止細胞由內(nèi)向外滲漏溶質(zhì)，可保護細胞在速凍和溶解時可能受到的損害。三、保護劑的作用46生物制品的包裝-保存與運輸課件472.保護劑的效用①對生物活性物質(zhì)保護劑防止生物活性物質(zhì)失去結(jié)合水；防止結(jié)構水形成結(jié)晶，造成生物活性物質(zhì)的活性損害；一些含羥基的有機保護劑，能代替部分結(jié)構水，與蛋白質(zhì)中的羰基或氨基結(jié)合，保持其三級和四級結(jié)構。

2.保護劑的效用48②

對活細胞保護劑降低細胞內(nèi)外滲透壓差，防止細胞損壞；防止因細胞內(nèi)水分結(jié)晶而改變膜或分子立體結(jié)構；若保護劑系細胞的營養(yǎng)物質(zhì)，則可使細胞在復蘇時能迅速修復細胞膜所受的損傷。注意：用于人體的生物制品注射劑，其保護劑必須是對人體安全無毒，否則保護性能再好也不能使用。②對活細胞49第四章生物制品的包裝、

保存與運輸?shù)谒恼律镏破返陌b、

保存與運輸50第一節(jié)生物制品的包裝一、包裝的目的和作用1．包裝的目的：包裝：適當材料制成、成品相適應的容器→分配和組合→運輸、保管和銷售。包裝：保護商品質(zhì)量和數(shù)量，免受外來因素影響。生物制品系活性物質(zhì)活性：受光、熱、空氣、水分和微生物破壞，良好包裝顯得尤為重要。預防制劑、治療制劑或診斷制劑，各有其特殊要求。第一節(jié)生物制品的包裝一、包裝的目的和作用51通過包裝：用文字形式傳遞信息給醫(yī)生、技術人員、經(jīng)銷人員和使用者，正確地為需要者所使用。因此各種生物制品在制成后如不通過包裝工序，就無法成為有價值的商品，也就無法達到防病治病的最終目標。通過包裝：用文字形式傳遞信息給醫(yī)生、技術人員、經(jīng)銷人員和使用52２．包裝的作用1）保護內(nèi)裝物（1）防止劣化變質(zhì)生物制品生產(chǎn)之后，受客觀環(huán)境影響，將逐漸變質(zhì)，合理進行包裝可防止光線、溫度、空氣、水分和微生物等外界因素影響，減緩其物理變化和化學變化的速度。不同環(huán)境因素采用不同包裝：防潮包裝、密封包裝、避光包裝、保溫包裝等。２．包裝的作用53（2）防止破損包裝能使制品不論是在靜止狀態(tài)或是在外力作用下，都能做到破損最小。防震和固定常使用：棉紙、海綿、發(fā)泡聚苯乙烯等緩沖包裝材料。（3）防止侵入和泄漏為防止異物侵入或制品的泄漏，可根據(jù)不同的要求選用密閉容器、氣密容器或密封容器進行包裝。防止內(nèi)裝藥物不被偷換或假冒，其包裝還應包括封口措施和必要的防偽措施。（2）防止破損542）方便使用（1）單元化包裝：制品按用量單位來進行包裝，一次用完。血液制品和一些防御制品如狂犬疫苗、凍干腮腺炎活疫苗等常用此形式分包。（2）多劑量包裝：將多次劑量分裝在一個包裝單元內(nèi)。許多防疫制品都安多劑量進行分包，以利于在人群最大范圍使用，減少拆封操作，提高工作效率。（3）組合包裝：臨床診斷試劑包裝形式，將測定所需各試劑按用量比例單獨分裝，然后組成一個試劑盒。2）方便使用553）構成商品，促進銷售產(chǎn)品構成商品：符合質(zhì)量和明確效用要求，而包裝可以起到這樣的作用?？傊?，唯有當產(chǎn)品成為商品之后，才有可能廣為銷售，否則就無法到達使用者手中。一個獨立包裝，都有具體的品名、規(guī)格、批號、生產(chǎn)日期、有效期以及生產(chǎn)廠家的封口保證，這些內(nèi)容表明了內(nèi)容物的質(zhì)量可靠，確立消費者對產(chǎn)品的信心。另一方面，產(chǎn)品包裝除有上述文字說明外，尚有產(chǎn)品說明書。這些內(nèi)容使使用者明確產(chǎn)品效用，避免錯用或誤用危及人體健康。3）構成商品，促進銷售564)物流合理化物流：制品由工廠生產(chǎn)出來以后還需經(jīng)過儲存、運輸、批發(fā)、零售等多個環(huán)節(jié)，才能最終到達使用者手中流通過程。合理化物流，選用包裝與措施：①防震包裝；②隔熱包裝或保溫包裝；③防潮包裝；④運輸包裝；⑤銷售包裝。4)物流合理化57二、包裝材料和容器1．藥用玻璃容器主要有安瓿、西林瓶或抗菌素瓶、血漿瓶等安瓿：直頸和曲頸兩大類，曲頸安瓿又有易折和不易折這兩種。針劑藥品多使用易折安瓿包裝。西林瓶：盛裝抗生素粉劑、經(jīng)冷凍干燥的血液制品和臨床診斷試劑。由于西林瓶是直接與粉劑制品接觸，理化性能要求較高，配套膠塞和鋁蓋密封性要求嚴格。血液制劑：凍干凝血因子Ⅷ、凍干凝血酶原復合物等，因復溶時所用液體的體積較大，故常用2500ml或其他容積的血漿瓶，對玻璃質(zhì)量要求與西林瓶相同，對膠塞和鋁蓋的密封性要求也較高。二、包裝材料和容器58生物制品的包裝-保存與運輸課件592.塑料容器塑料是一種具有可塑性的高分子化合物材料，其主要成分是各種樹脂。樹脂由一些有機化合物單體聚合而成。高分子化合物本身無毒性，但其單體可能有毒性，故各國對塑料包裝材料的單體殘留量均加以限制。生物制品包裝時所用的塑料，必須先經(jīng)過檢驗，證明單體殘留量符合規(guī)定標準后方可使用2.塑料容器603.紙容器生物制品常用包裝材料：紙盒、紙箱、紙罐、紙筒等。目的：防潮、防光、防震、防蟲蛀、防毒、防熱、防寒，保證制品的安全與衛(wèi)生。普通紙質(zhì)容器缺點：易滲漏易燃和易長霉菌，所以生物制品的包裝多用加工過的紙質(zhì)材料。3.紙容器61加工時可用以下方法：用蠟、樹脂或瀝青浸漬紙或紙盒，增強其防水，防潮的性能，提高強度，紙的表面涂上一層聚乙烯、聚氯乙烯或聚酯塑料，增強其防潮、防油等性能；將紙與塑料或金屬鉑復合，增加其防潮、防水、防光、耐撕裂和耐磨的性能；將鋁、銀等在真空高溫下蒸發(fā)令其吸附在紙表面形成金屬鍍膜，達到防潮、防氣體泄漏。加工時可用以下方法：624.橡膠塞瓶裝生物制品，常用橡膠塞封口。橡膠制造加入：硫化劑、促進劑、活性劑、防老劑、穩(wěn)定劑、填充劑、增塑劑和著色劑等。瓶裝液體制劑儲存過程，會浸入制品而影響制品質(zhì)量或降低制品所含抑菌劑效用。橡膠可能吸附制品中的有效成分而降低其效價。減少影響措施：橡膠塞用環(huán)氧樹脂涂蓋或滌綸膜作襯墊。4.橡膠塞635.其他材料在生物制品生產(chǎn)過程中，常用的包裝材料還有瓶蓋、瓶蓋內(nèi)襯和鋁蓋。這些材料的質(zhì)量好壞也能影響制品的質(zhì)量。故無論哪一種材料，都應該考慮其機械性能、化學性能、耐高低溫性能和使用方便性。5.其他材料64二、生物制品的分裝生物制品分裝材料多選用中性硬質(zhì)玻璃，形式以安瓿、橡膠塞小瓶和袋裝為主。外包裝材料多選取用紙和塑料。1．分裝容器準備（包括清洗和滅菌）（1）清洗①玻璃容器清洗：60℃熱水清洗三次，清洗水源為純化水，最后一次需用無熱原注射用水沖洗。②橡膠容器清洗：橡膠組成復雜，附加劑進入藥液使藥液出現(xiàn)異物或渾濁，需要相應處理。方法：用0.1mol/L氫氧化鈉液煮沸30min至1h,再用飲用水反復洗凈，最后用注射用水沖洗。③將洗凈玻璃容器倒置潔凈盒內(nèi)，加蓋密封。二、生物制品的分裝65（2）干燥滅菌對于耐高溫玻璃容器、鋁蓋等包裝材料按規(guī)定必須用180℃干熱滅菌2h，以徹底破壞熱原。橡膠塞按規(guī)定必須用高壓蒸汽滅菌(121℃,30min)滅菌。滅菌好空瓶存放在有空氣凈化裝置柜內(nèi)，瓶子存放時間最好不超過24h。（2）干燥滅菌662.灌裝和封口灌裝：100級凈化室無菌條件下進行。藥液灌裝要準確，藥液不沾藥瓶，不受污染。注入容器量要比標示量稍多，以抵償在給藥時由于瓶壁粘附、注射器及針的吸留而造成的損失，保證用藥劑量準確。診斷試劑：裝量精確，要求使用高精度的分裝設備，以使每瓶制品的裝量達到規(guī)定的誤差要求。封口要嚴密不漏氣。安瓿頸端應圓整光滑，無尖頭和小泡。2.灌裝和封口673.分裝過程中的注意事項分裝操：100級凈化室中無菌條件下進行，嚴格按照《中國生物制品規(guī)程》分裝規(guī)程進行操作。分裝過程注意事項：①分裝前要加強對分裝制品核對，只有經(jīng)檢定合格并有完整的制造及檢定記錄和質(zhì)量管理部門的分裝通知單的制品方可進行分裝。待分裝之半成品，其最近一次無菌檢查不得超過6個月，超過6個月者，應重新抽樣檢查。3.分裝過程中的注意事項68②待分裝制品的標簽必須完整明確，品名、規(guī)格、批號等必須與分裝通知單完全符合，瓶口需包扎嚴密，容器無裂痕，制品外觀符合制品制造及檢定規(guī)程要求。③分裝過程應嚴格注意無菌操作。分裝人員操作前必須嚴格清洗和消毒雙手，穿戴無菌衣服、帽子、口罩，不得化妝和佩戴外露首飾。④制品盡量在原容器內(nèi)直接分裝。同一容器的制品必須當日分裝完畢。不同亞批制品不得使用同一套灌注用具。②待分裝制品的標簽必須完整明確，品名、規(guī)格、批號等必須與分裝69⑤含吸附劑制品或菌懸液制品分裝時必須不時攪動，務必使制品混合均一。所有制品裝量必須準確。⑥制品應隨時熔封，用瓶子分裝的制品分裝后應立即蓋橡皮塞并加鋁蓋或用火棉膠密封。凍干制品出箱后，應立即封口，避免污染或吸潮。⑤含吸附劑制品或菌懸液制品分裝時必須不時攪動，務必使制品混合70⑦分裝工作應根據(jù)制品性質(zhì)在適宜溫度下進行?；钜呙绲纫资軠囟扔绊懙闹破?，在整個分裝過程中應嚴格控制室溫及分裝制品的溫度，以免影響制品的活性。⑧不同種類或不同批號的制品，不得在同室同時分裝。制品分裝完畢后應及時徹底清場，認真填寫清場記錄，以免混淆。⑦分裝工作應根據(jù)制品性質(zhì)在適宜溫度下進行?；钜呙绲纫资軠囟扔?1⑨分裝后質(zhì)量合格的制品在得到質(zhì)量管理部門的包裝通知單后方可進行貼簽包裝。⑩分裝后要進行漏檢試驗。分裝后的生物制品如封口不嚴，有毛細孔或微小的裂縫存在，則微生物或污染物可以進入安瓿內(nèi)或者瓶內(nèi)的藥物泄露出來，并損壞包裝。⑨分裝后質(zhì)量合格的制品在得到質(zhì)量管理部門的包裝通知單后方可進72儲存過程中，溫度變化將導致安瓿內(nèi)容物膨脹或收縮，如果有孔隙存在，則安瓿內(nèi)外的物質(zhì)交換就會增強。故分裝后的生物制品（安瓿、西林瓶裝者）必須經(jīng)過檢漏試驗，以剔除封口不嚴的制品。儲存過程中，溫度變化將導致安瓿內(nèi)容物膨脹或收縮，如果有孔隙存73四、包裝的管理1.分裝車間的要求用于分裝生物制品的廠房車間必須符合中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的有關規(guī)定。生產(chǎn)廠房的內(nèi)部布置必須根據(jù)制品種類、劑型以及生產(chǎn)工序、生產(chǎn)要求等合理設計和建造，并合理劃分區(qū)域。（1）潔凈區(qū)的位置選擇應選擇環(huán)境安靜，周圍空氣中塵埃濃度低，比較干凈的地方。并與鍋爐房、生活區(qū)等有一定距離。近馬路的房子，因塵埃飛揚，不宜使用。如有樓房，應選擇在樓上，因底層易受污染。但考慮到原輔料的搬運和成品的入庫等問題，也不宜設在較高樓層以減少在運輸過程中的損耗和污染機會。周圍環(huán)境開闊寬敞，整潔美化，光線充足，無泥土外露，有草坪，但不宜種易招昆蟲的花木。四、包裝的管理74（2）潔凈區(qū)的布置。分包裝車間環(huán)境必須整潔，周圍無污染源，能源、熱源和水供應良好。生產(chǎn)區(qū)人流、物流通道分開，保證生產(chǎn)安全。生產(chǎn)廠房應按工藝特點合理布局，間距適當。根據(jù)制品保冷要求，應在2-8℃冷庫和-25℃以下低溫冰箱等。分裝必須在潔凈區(qū)內(nèi)進行，潔凈度要求為一萬級，工作區(qū)局部應為100級，并定期測試。環(huán)境空氣潔凈度級別要求見表4-2。（2）潔凈區(qū)的布置。75生物制品的包裝-保存與運輸課件76（3）潔凈區(qū)的生產(chǎn)管理①潔凈區(qū)的管理潔凈區(qū)的工作人員嚴格更衣后才能入內(nèi)。10000級與100級潔凈室內(nèi)人員所穿工作服的色澤或式樣應有特殊規(guī)定。無菌衣為上下連體式，宜連襪、帽，特別是頭發(fā)不得外漏。（3）潔凈區(qū)的生產(chǎn)管理77潔凈室：每日進行，以清潔劑和消毒劑擦拭門窗、地面、墻面、室內(nèi)用具及設備外壁，每周進行室內(nèi)消毒(如用甲醛熏蒸消毒)。生產(chǎn)藥物制品潔凈區(qū)和需要消毒區(qū)域：選擇使用一種以上消毒方式，定期輪換使用，并進行檢測，以防止產(chǎn)生耐藥菌株。潔凈室主要監(jiān)測項目：溫度、濕度、風速、空氣壓力（室內(nèi)外壓差）微粒數(shù)、菌落數(shù)等。高效過濾器：每年檢測一次風量，當風量降至原風量70%時，應及時更換。潔凈室：每日進行，以清潔劑和消毒劑擦拭門窗、地面、墻面、室內(nèi)78②工藝規(guī)程每種產(chǎn)品必須制定工藝規(guī)程，全面規(guī)定該產(chǎn)品的處方、工藝操作、質(zhì)量標準、注意事項等內(nèi)容隨著生產(chǎn)技術的發(fā)展，要定期修訂，以充分發(fā)揮其對生產(chǎn)的指導作用，嚴格遵守工藝操作規(guī)程，保證產(chǎn)品質(zhì)量。③生產(chǎn)記錄生物制品的每個生產(chǎn)工序必須有詳細的生產(chǎn)記錄，這是技術分析的基礎資料，應根據(jù)工藝程序、操作要點和技術參數(shù)等內(nèi)容設計、編號。分包裝的操作人員在填寫原始記錄時，要內(nèi)容真實，及時完整，簽名負責，并保存一定時間備查。②工藝規(guī)程792.分裝設備、用具的要求生物制品生產(chǎn)分裝設備、用具等必須符合所生產(chǎn)制品的種類、劑型以及生產(chǎn)工序，并按GMP和《中國生物制品規(guī)程》的有關規(guī)定進行使用和管理。3.分裝人員的要求GMP對生產(chǎn)人員基本要求：分裝工作人員除了應具備一些基本條件外，在健康要求上應更為嚴格，凡活動性結(jié)核病、急性傳染性肝炎、乙型肝炎表面抗原攜帶者，應禁止直接參與分裝工作。有其他傳染病的患者，在傳染期中亦不能直接參與分裝工作。2.分裝設備、用具的要求804.待裝制品的要求絕大多數(shù)生物制品對溫度均較敏感，分裝前滅菌并保持其應有活性，分裝后一般不再進行滅菌。待分裝生物制品須符合下列要求：①待分裝制品，其最后一次無菌試驗不可超過6個月，超過者由有關部門重新抽檢;②標簽必須完整明確，品名、濃度、規(guī)格、批號須與分裝通知單相同，瓶口須包裝嚴密，瓶塞需完整，容器無裂痕，制品的外觀須符合各項制品制造及檢定規(guī)程的要求；③待裝制品應按要求放置于2-8℃冷庫或室溫保存。4.待裝制品的要求81第二節(jié)生物制品的保存與運輸生物制品由蛋白質(zhì)、脂肪、糖和核酸組成，須防止失活。影響因素：①水：促進化學反應②熱：T每升高10℃，反應速度加快一倍。生物活性物質(zhì)：-10℃保存；病毒-70℃保存。③氧：參與化學反應，應隔氧保存。④光：某些化學反應激發(fā)能的潛在來源。需避光保存。⑤微生物：利用活性物質(zhì)生長繁殖。第二節(jié)生物制品的保存與運輸生物制品由蛋白質(zhì)、脂肪、糖和核酸82一、生物制品的保存與運輸溫度多數(shù)生物制品都是對溫度敏感，保存和運輸生物制品時往往對溫度有一定要求。疫苗：從制造疫苗部門直至使用疫苗的現(xiàn)場之間的各個環(huán)節(jié)，疫苗均應存在規(guī)定的保冷狀態(tài)下，這一保冷系統(tǒng)，在EPI活動在中稱為冷鏈系統(tǒng)。衛(wèi)生部頒布的《計劃免疫工作技術管理規(guī)程》對不同疫苗保存運輸溫度做了統(tǒng)一規(guī)定。一、生物制品的保存與運輸溫度83生物制品的包裝-保存與運輸課件84二、冷凍干燥技術生物制品以水溶液或混懸液狀態(tài)存在并起活性作用。隨著溶液溫度升高，分子擁有較多能量，易于外界物質(zhì)起化學反應，導致變性失活。除去溶液水分常用方法：常溫或高溫下蒸發(fā)，缺點：會加速生物活性物質(zhì)破壞，改變物質(zhì)在干燥后溶解性能，故不能使用。冷凍干燥：溶液低溫干燥→降低溫度水溶液凍結(jié)→水的蒸汽壓力降低，難以揮發(fā)→降低氣壓→使結(jié)成冰的水直接升華成為水蒸氣→使其附著于一個溫度更低的金屬表面→再凝結(jié)成冰→使活性物質(zhì)中的固態(tài)水分不斷升華，不斷凝結(jié)在冷凝器上，直至干燥。二、冷凍干燥技術851.冷凍干燥的含義及優(yōu)點冷凍干燥（freeze-drying）：將含有大量水分的物料（溶液或混懸液）先凍結(jié)至冰點以下（通?！?0℃~－40℃），形成固體，然后在高真空條件下加熱，使水蒸氣直接從固體中升華出來進行干燥的方法。生物制品等對溫度敏感藥品易用此法分裝和保存。1.冷凍干燥的含義及優(yōu)點86冷凍干燥的優(yōu)點是：①可避免藥品因高熱而分解變質(zhì)；②所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解恢復藥液原有的特性；③含水量低，一般為1%~3%。干燥在真空中進行，不易氧化，有利于產(chǎn)品長期儲存；④產(chǎn)品中微粒物質(zhì)比用其他方法生產(chǎn)時少，因為污染機會相對減少；⑤產(chǎn)品劑量準確，外觀優(yōu)良。冷凍干燥的優(yōu)點是：87冷凍干燥制品不足之處是：①溶劑不能隨意選擇，故要求制備某種特殊的晶型；②有時某些產(chǎn)品重新溶解時出現(xiàn)渾濁。③本法需采用特殊設備，成本較高。冷凍干燥