NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治

NSAID相關(guān)性

潰瘍的防治NSAIDs

Non-steroidal

anti-inflammatorydrugs腫瘤外科血管NSAIDS風(fēng)濕呼吸心內(nèi)目前NSAIDs廣泛用于臨床

所涉及的學(xué)科:

消化神經(jīng)讓阿司匹林更廣泛地服務(wù)于大眾美國邁阿密大學(xué)Hennekens教授NSAIDs廣泛用于臨床

但副作用大大限制了其使用每5000例接受阿司匹林治療的患者中，會(huì)出現(xiàn)1例嘔血病例但阿司匹林每治療1000例患者，每年就會(huì)阻止19例嚴(yán)重血管事件的發(fā)生^弊利

主要副作用

糜爛性食道炎

糜爛性胃炎:半數(shù)內(nèi)鏡下

消化性潰瘍:10-25%

上消化道出血:1-2%下消化道損傷及出血使用NSAID的患者易患反流性食管炎R(shí)efluxesophagitisLAGradesA–D.反流性食管炎:內(nèi)鏡下可見食管粘膜破壞，上皮化生在因患骨關(guān)節(jié)炎而使用非選擇性

NSAIDs的患者中，糜爛性食管炎的患病率為21%.ABCDNSAID-相關(guān)消化性潰瘍多數(shù)口服非選擇性NSAID的病人每次服藥后都會(huì)引起一些胃損害；大約15–30%的使用NSAID的患者每次服藥后都會(huì)產(chǎn)生內(nèi)鏡可見的潰瘍，這些潰瘍通常都很輕微；與非選擇性NSAIDs比較，COX-2選擇性

NSAIDs

減少消化性潰瘍的發(fā)生率。那些暴露于危險(xiǎn)因子或同時(shí)需要服用小劑量阿司匹林的患者仍然有可能發(fā)生消化性潰瘍。PhotoreproducedfromtheInteractiveAtlasofGastroenterologyHawkey&Skelly2002;Laine1996;Silversteinetal2000致病機(jī)制NSAID對(duì)胃粘膜的損傷機(jī)制

局部作用:滲透到粘膜上皮細(xì)胞內(nèi)系統(tǒng)作用:花生四烯酸前列腺素COX生理病理炎癥12阿斯匹林NSAIDs—胃粘膜損傷臨床特點(diǎn)內(nèi)鏡下胃粘膜損傷程度與臨床癥狀相關(guān)性差無癥狀或無痛15~36%以并發(fā)癥起病58%一項(xiàng)低劑量Aspirin無消化道癥狀志愿者內(nèi)鏡結(jié)果發(fā)現(xiàn)糜爛或潰瘍病變占48%PU以胃潰瘍?yōu)槎?潛在的致命性出血性潰瘍NSAIDs導(dǎo)致胃粘膜損傷高危因素高危因素危險(xiǎn)增加(倍數(shù))年齡〉65歲2.5~3.5高劑量/多種NSAID（NSAID+Aspirin）2~4同用抗凝藥（warfarin）3同用激素2潰瘍病史/近期出現(xiàn)潰瘍并發(fā)癥10服用NSAID者增加4~6倍胃腸道損傷的風(fēng)險(xiǎn)LaineL.RevGastroenteroldisord.2003;3(4)30-39NSAIDs—胃粘膜損傷風(fēng)險(xiǎn)用藥時(shí)間好發(fā)階段：治療最初的3個(gè)月＜1月內(nèi)危險(xiǎn)指數(shù)9.8，且劑量依賴性＞1月危險(xiǎn)指數(shù)2.8長期使用發(fā)生率增加NSAIDs—胃粘膜損傷風(fēng)險(xiǎn)2，劑型胃腸外給藥（肌注，肛栓劑）腸溶Aspirin片劑劑型并不能改變其胃粘膜損害危險(xiǎn)爭議!!!劑量增加是否加重不良反應(yīng)？？？NSAIDs—胃粘膜損傷風(fēng)險(xiǎn)3，劑量劑量與危險(xiǎn)指數(shù)正相關(guān)高劑量＝＞２倍常規(guī)劑量，風(fēng)險(xiǎn)增加低劑量Aspirin也可發(fā)生低劑量Aspirin的安全性？觀察903例心血管疾病 長期服用Aspirin患者低劑量75～225mg/d平均隨訪45月上消化道出血住院41例(4.5%)危險(xiǎn)因素有PU或UGI出血史

(RR3.1)Aspirin劑量〉100mg/d(RR1.8)安全因素同時(shí)服用抑酸藥

(RR0.22)同時(shí)服用硝酸鹽類藥物

(RR0.73)SerranoP,etal.AlimentPharmacol

Ther

2002;16:1945-53Weiletal1995Aspirin,aloneorwithanotherNSAID,increasestheriskofupperGIcomplicationsRelativerisk

Aspirin,

75mg

oncedailyAspirin,

150mg

oncedailyAspirin,

300mg

oncedailyNSAIDsAspirin

+other

NSAIDs012345678NSAIDs—胃粘膜損傷風(fēng)險(xiǎn)NSAID藥物種類

非選擇性吲哚美辛、布洛芬、Aspirin

有選擇性美洛西康、尼美舒利 高選擇性COX-2抑制劑昔布類非選擇性NSAIDs發(fā)生GI損傷風(fēng)險(xiǎn)藥物相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）吲哚美辛2.25萘普生1.83雙氯芬酸1.73吡羅西康1.66布洛芬1.43美洛西康1.24AnnRheumDis2004；637：59COX-2抑制劑隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)薈萃分析GI風(fēng)險(xiǎn)低于傳統(tǒng)的NSAID特別是嚴(yán)重的致死性的GI并發(fā)癥危險(xiǎn)性明顯減少心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加（羅非昔布，塞來昔布）心肌梗塞、血管栓塞

潛在預(yù)防結(jié)腸腺瘤發(fā)展COX-2抑制劑

2006年9月美國FDA公告指出:NSAIDs基本上都有潛在的心血管風(fēng)險(xiǎn)消化道出血風(fēng)險(xiǎn)羅非昔布（萬洛）撤出市場-心血管風(fēng)險(xiǎn)FDA（FoodandDrugAdministration）要求藥物說明書注明塞來昔布（西樂葆）心血管、胃腸道危險(xiǎn)，加上警告黑框要求所有非甾體抗炎類處方藥的制造商修改說明書，加上同樣的黑框警告Laineetalgastrol2004,127(2)服用非選擇性NSAIDs發(fā)生消化性潰瘍的危險(xiǎn)性與服用非COX-2選擇性

NSAIDs合用小劑量阿司匹林是一樣的對(duì)照組

n=410阿司匹林n=406羅非昔布+阿司匹林

n=399布洛芬

n=400累積潰瘍發(fā)病率(%)***p<0.001versus

placebo+aspirin024681012141618******

COX1----------------------COX2

COX1缺陷小鼠無胃粘膜損害

給予非選擇性NSAID產(chǎn)生粘膜損害

研究;正常人胃腸粘膜有COX2mRNA表達(dá)

COX2缺陷小鼠可誘發(fā)實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎

選擇性COX2抑制劑可加重界限不清國外醫(yī)學(xué)內(nèi)科分冊(cè)2002,243,1120NSAIDs—胃粘膜損傷風(fēng)險(xiǎn)Hp與NSAID相互獨(dú)立的危險(xiǎn)因子，兩因素共存顯著增加消化性潰瘍出血的危險(xiǎn)性（6.13倍）根除Hp期望預(yù)防消化性潰瘍復(fù)發(fā)根除Hp對(duì)長期服用NSAID者有益處，但不足以預(yù)防其相關(guān)潰瘍病復(fù)發(fā)MaastrichtⅢ-2005共識(shí)HP陽性有用藥史HP陽性無用藥史HP陰性有用藥史HP陰性無用藥史PU的發(fā)生率各50％BarkinJ.AmJMed1998,105(5A),22S-27S根據(jù)HP感染及NSAID用藥Huangetal2002HP感染與使用NSAID相互增加發(fā)生消化性潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生潰瘍病人的比例(%)NSAIDuserscontrols100804020060H.pylori-

positive

n=180H.pylori-

negative

n=205H.pylori-

positive

n=127H.pylori-

negative

n=149NSAIDuserscontrols怎樣預(yù)防副作用？?患者一定要用嗎？？心內(nèi)醫(yī)生消化醫(yī)生預(yù)防NSAIDs的副作用攻擊因子胃酸/胃蛋白酶幽門螺桿菌感染

NSAID

吸煙

防御因子粘液-碳酸氫鹽屏障粘膜屏障粘膜血流

前列腺素上皮細(xì)胞新生攻擊因子增強(qiáng)防御因子減弱攻擊因子增強(qiáng)

+防御因子減弱

格言

無酸便無潰瘍。無酸，無Hp,便無潰瘍。

NSAID潰瘍

消化性潰瘍病因認(rèn)識(shí)的演變1，胃粘膜保護(hù)劑:米索前列醇

2，抑酸劑:PPI及H2R拮抗劑

3，根除HP

4，COX2抑制劑替代NSAIDs常用抑酸藥

H2-受體拮抗劑：H2RA（Histamine-2ReceptorAntagonists)

西米替丁、雷尼替丁法莫替丁、尼扎替丁質(zhì)子泵抑制劑：

PPI（ProtonPumpInhibitors）

奧美拉唑、蘭嗦拉唑愛索鎂拉唑

泮妥拉唑、拉貝拉唑、雷貝拉唑循證醫(yī)學(xué)結(jié)果

—112個(gè)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果薈萃分析藥物相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)95%CI

PPI0.090.02~0.47Misoprostal0.380.02~0.65COX-2抑制劑0.490.38~0.65循證醫(yī)學(xué)不支持H2RAArchInternMed2005；165：189.傳統(tǒng)NSAIDs

和COX-2抑制劑比較？傳統(tǒng)NSAIDs抗炎鎮(zhèn)痛效果好經(jīng)濟(jì)NSAIDs相關(guān)性GI病風(fēng)險(xiǎn)增加心血管事件也有？NSAIDs

對(duì)心血管有保護(hù)作用？

Aspirin?選擇性COX-2抑制劑存在相關(guān)性GI風(fēng)險(xiǎn)下降抗炎鎮(zhèn)痛效果不如傳統(tǒng)NSAIDs心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加價(jià)格昂貴，用在高危組1,立即停用NSAID，常規(guī)劑量及療程PPi2,情況不允許可換用特異性COX2抑制劑3,不能停用NSAID，常規(guī)選用PPi（H2R效果差）4,同時(shí)檢測HP，并根除5,潰瘍愈合后,如不能停用NSAID，常規(guī)選用PPi或米索前列醇NSAID潰瘍的預(yù)防長期NSAID爭議

PPI預(yù)防長期用NSAID的潰瘍高危人群； 既往潰瘍病史、同時(shí)用抗凝藥或激素高齡或嚴(yán)重伴隨病常規(guī)選用PPi或米索前列醇，其他藥物效果差，不推薦使用。已明確的:Seager&Hawkey20011,非選擇性:COX1，COX2抑制作用2,COX2選擇性抑制劑:

吡洛昔康等，但并未減低出血3,COX2特異性抑制劑:

Celecoxib,Rorecoxib阿司匹林對(duì)心腦血管的預(yù)防作用－主要為COX1的抑制，不能被更安全的COX2選擇性抑制劑替代NSAIDS對(duì)于長期使用阿司匹林預(yù)防心血管事件的患者，所有其他NSAID(包括COX—2阻斷劑)都增加消化道潰瘍和出血風(fēng)險(xiǎn)；長期使用阿司匹林本身也增加上消化道事件風(fēng)險(xiǎn)，一般應(yīng)限制在81mg/日以下；消化道出血高?；颊邞?yīng)使用PPI，有潰瘍病史者應(yīng)接受檢查評(píng)估，在開始抗血小板治療前進(jìn)行抗Hp治療；以氯吡格雷代替阿司匹林并不能降低消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，且療效不如阿司匹林聯(lián)合PPI；不論是預(yù)防還是治療阿司匹林等NSAID所致消化道損傷，均首選PPI（蘭索拉唑和奧美拉唑），PPI優(yōu)于米索前列醇、硫糖鋁或H2受體拮抗劑；心血管醫(yī)生、消化科醫(yī)生及社區(qū)醫(yī)生應(yīng)當(dāng)緊密合作，對(duì)于需要抗血小板治療的患者，評(píng)價(jià)其缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)。NSAIDs致下消化道

粘膜損傷心內(nèi)醫(yī)生重視不夠?。?！消化醫(yī)生重視不夠！??！NSAID常?？梢詫?dǎo)致下消化道的潰瘍、狹窄、結(jié)腸炎和加重炎癥性腸病。主要是由小腸鏡和大腸鏡的檢查發(fā)現(xiàn)。常發(fā)生于右側(cè)大腸NSAID對(duì)大腸有利有弊，它可以降低腸癌的發(fā)生率，促進(jìn)結(jié)腸息肉萎縮如果停用藥物可以使?jié)冃迯?fù)。41例膠囊內(nèi)鏡研究，21例NSAID使用者小腸潰瘍71％；對(duì)照組10％在一項(xiàng)調(diào)查研究中，15例長期服用NSAID有47％患有小腸潰瘍。在一項(xiàng)大于700例的研究中，有8.4％的患者存在小腸潰瘍（對(duì)照組0.6％p<0.01）長期用藥易發(fā)生TsengCC,MedicalclinicsofNorthAmerica,2000;84(5):1330-1341.GrahamDY.JGastrolhepatol

2005,3,55-9其機(jī)制不明：

但是前列腺素的抑制將不是主要原因。

藥物在局部粘膜所導(dǎo)致的通透性的改變推測為主要致病機(jī)制。

出血的機(jī)制主要還是緣于抗凝機(jī)制－通過抑制環(huán)氧化酶影響血小板的凝血機(jī)制。

DavidBjorkman。JMed.1998;105(5A):17S–21S.EuroJGastroenterology&Hepatol

2002,14:1177–1178three-hithypothesisNSAIDs酸性成分直接損傷膜磷脂損傷線粒體細(xì)胞能量耗竭、大量自由基產(chǎn)生破壞細(xì)胞間結(jié)構(gòu)完整性腸道粘膜通透性增加黏膜屏障受損NSAIDs—小腸粘膜損傷小腸潰瘍小腸出血蛋白質(zhì)丟失性腸病回腸吸收功能障礙、腸通透性升高

服用NSAIDs患者，胃鏡檢查未發(fā)現(xiàn)胃黏膜損傷,如出現(xiàn)不明原因的貧血及低白蛋白血癥,

應(yīng)注意是否存在NSAIDs相關(guān)性腸??！預(yù)防:COX2抑制劑英國:8076例使用NSAIDs的患者隨機(jī)雙盲

1年后下消出血消炎痛:0.9%COX2抑制劑0.41%(ROFECOXIL)

NSAIDs相關(guān)性腸病的防治停用NSAIDs

癥狀和組織學(xué)改變可在幾天內(nèi)改善缺乏療效確切藥物和循證醫(yī)學(xué)資料水楊酸制劑 有一定效果

SASP、新型5-ASA制劑皮質(zhì)激素硫糖鋁抗菌素?zé)o治療意義

甲硝唑抑制線粒體的氧化磷酸化NSAIDs相關(guān)性GI病防治策略評(píng)估潛在危險(xiǎn)因素心血管事件（CV）的高危人群？NSAIDs相關(guān)性GI病的高危人群？嚴(yán)格用藥適應(yīng)證是否需要服NSAID？療程？劑量？根據(jù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)制定相對(duì)安全有效方案降低相關(guān)GI并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)臨床PPI使用1、PPI作用機(jī)制口服后濃聚于壁細(xì)胞分泌小管周圍，并轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘拇位撬岷蛠喌漉０?。后者的硫原子與H+,K+-ATP酶結(jié)合，從而不可逆地抑制H+泵功能，抑制基礎(chǔ)胃酸與最大胃酸分泌量