設(shè)備清潔驗(yàn)證海南-吳軍老師Fin

DH2010-08-05WX設(shè)備的清潔驗(yàn)證藥品研發(fā)與監(jiān)管理念參考藥品注冊(cè)批準(zhǔn)前檢查解讀成功注冊(cè)的法規(guī)文件剖析注冊(cè)批準(zhǔn)的成功之道概述藥品監(jiān)管法規(guī)的核心理念研發(fā)-注冊(cè)-監(jiān)管一體化以工藝為先導(dǎo)…美國(guó)科學(xué)監(jiān)管的理念很值得我們借鑒FDA觀察到清潔驗(yàn)證的缺陷CIP（CleanInPlace）在線清潔COP（CleanOutofPlace）離線清潔Manual手工清潔目前的清潔方法？清潔驗(yàn)證內(nèi)容引言、背景清潔策略：清潔確認(rèn)與清潔驗(yàn)證詳細(xì)的清潔步驟批準(zhǔn)的清潔劑設(shè)備清潔的可接受范圍目檢直接表面取樣設(shè)備清潔相關(guān)的分析策略/分析方法學(xué)設(shè)備儲(chǔ)存區(qū)域人員培訓(xùn)早期處方研究中的設(shè)備清潔策略臨床試驗(yàn)后期研究中的設(shè)備清潔策略商業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備清潔策略結(jié)論由來(lái)1988年有一個(gè)制劑--消膽胺樹(shù)酯，因原料藥受農(nóng)用殺蟲劑降解物污染從市場(chǎng)召回。污染的原因是使用了回收溶劑，回收溶劑的桶管理不善，那些桶原用以貯存殺蟲劑生產(chǎn)中的回收溶劑，此后又用來(lái)貯存消膽胺樹(shù)酯生產(chǎn)的回收溶劑。受殺蟲劑污染的原料藥發(fā)往另一個(gè)制劑生產(chǎn)廠，結(jié)果污染了流化床干燥器，由此引起許多制劑的交叉污染參考材料重點(diǎn)從歷史上看，F(xiàn)DA關(guān)注的重點(diǎn)是青霉素與非青霉素類藥品的交叉污染。有一位幼兒教師，懷里抱著一名幼兒，在2小時(shí)前幼兒注射過(guò)青霉素鈉。孩子一泡尿撒在幼兒教師手臂上，十幾秒鐘后，教師突然呼吸困難，心慌氣短，面色蒼白，不一會(huì)兒就呈現(xiàn)昏迷狀態(tài)。經(jīng)醫(yī)生診斷為青霉素過(guò)敏。青霉素過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率約在0.7%至10%。由IgE（親細(xì)胞免疫球蛋白E抗體）所致的全身性超過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為0.01%。頭孢類過(guò)敏概率明顯低于青霉素（僅為其25％）范圍Normallyonlycleaningproceduresforproductcontactsurfacesoftheequipmentneedtobevalidated.Considerationshouldbegiventonon-contactparts.Theintervalsbetweenuseandcleaningaswellascleaningandreuseshouldbevalidated.Cleaningintervalsandmethodsshouldbedetermined.歐盟GMP附錄-15通常只有接觸產(chǎn)品設(shè)備表面的清潔規(guī)程需要驗(yàn)證。不接觸產(chǎn)品部分也應(yīng)考慮（注）。應(yīng)驗(yàn)證設(shè)備使用至清潔的時(shí)間，已清潔設(shè)備可保留的時(shí)間，通過(guò)驗(yàn)證，確定清潔的頻率和清潔方法。

注：如多粉塵埃操作清潔驗(yàn)證目的為什么要進(jìn)行清潔驗(yàn)證？確立可靠的清潔方法和程序，以防止藥品在生產(chǎn)過(guò)程中受到污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證的必要性符合GMP要求降低藥物交叉污染及微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)保證用藥安全延長(zhǎng)系統(tǒng)或設(shè)備的使用壽命提高企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益清潔的的含義義定義從設(shè)備備表面面去除除可見(jiàn)見(jiàn)及不不可見(jiàn)見(jiàn)物質(zhì)質(zhì)的過(guò)過(guò)程：：活性成成分及及其降降解產(chǎn)產(chǎn)物輔料清潔劑劑微生物物潤(rùn)滑劑劑設(shè)備運(yùn)運(yùn)行過(guò)過(guò)程中中產(chǎn)生生的微微粒等等目檢檢目檢是是設(shè)備備清潔潔的一一種快快速評(píng)評(píng)估方方式，，用肉肉眼來(lái)來(lái)檢查查工藝藝設(shè)備備內(nèi)部部是否否確仍仍有可可見(jiàn)的的殘留留物。。目檢需需要在在設(shè)備備干燥燥的條條件下下進(jìn)行行，檢檢查應(yīng)應(yīng)有適適當(dāng)?shù)牡挠涗涗?。目檢合合格是是取表表面樣樣（如如擦拭拭樣））的先先決條條件，，取樣樣需在在設(shè)備備投入入使用用之前前完成成。另另外，，目檢檢合格格可作作為不不接觸觸產(chǎn)品品的設(shè)設(shè)備表表面，，以及及可以以完全全拆卸卸并徹徹底目目檢的的小型型設(shè)備備清潔潔確認(rèn)認(rèn)的可可接受受標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)?！髽I(yè)的的規(guī)程程中，，應(yīng)有有詳細(xì)細(xì)的目目檢要要求(如目檢檢位置置，適適當(dāng)?shù)牡恼彰髅?和目檢檢所需需的器器材（（如手手電，，觀察察鏡））的說(shuō)說(shuō)明。。直接表表面取取樣對(duì)可拆拆卸的的設(shè)備備而言言，直直接表表面擦擦拭取取樣可可以是是一適適當(dāng)取取樣方方式，，…。需要要特定定溶劑劑用于于活性性成分分的擦擦拭取取樣。。特別別需要要注意意的是是，所所研究究的產(chǎn)產(chǎn)品在在擦拭拭溶劑劑中應(yīng)應(yīng)是可可溶的的。就清清潔潔確確認(rèn)認(rèn)和和清清潔潔驗(yàn)驗(yàn)證證而而言言，，決決定定擦擦拭拭取取樣樣位位置置及及數(shù)數(shù)量量取取的的因因素素：：產(chǎn)產(chǎn)品品接接觸觸的的面面積積（（即即面面積積較較大大的的部部件件取取樣樣數(shù)數(shù)可可能能要要多多些些））；；能能量量消消耗耗點(diǎn)點(diǎn)（（即即滾滾壓壓或或壓壓片片設(shè)設(shè)備備區(qū)區(qū)域域容容易易累累積積產(chǎn)產(chǎn)品品））；；產(chǎn)產(chǎn)品品接接觸觸面面的的成成分分（（即即碳碳聚聚化化合合物物或或不不銹銹鋼鋼））；；和和清清潔潔難難易易程程度度（（即即死死角角，，彎彎曲曲處處，，應(yīng)應(yīng)當(dāng)當(dāng)擦擦洗洗卻卻難難以以接接觸觸因因而而難難以以清清潔潔的的位位置置））。。直接表面取取樣-續(xù)擦拭棒通常常采用聚合合編織物制制成，用它它取樣后不不會(huì)掉落纖纖維，且系系惰性材料料（譯注：：不吸附或或萃取物質(zhì)質(zhì)、無(wú)反應(yīng)應(yīng)活性）。。一般情況下下，在設(shè)備備完全干燥燥并經(jīng)目檢檢合格后，，即可在選選定的擦拭拭位置取表表面樣。一般的擦拭拭操作：20次橫向擦拭拭，然后翻翻轉(zhuǎn)一下，，再作20次縱向擦拭拭。將擦拭拭棒浸泡在在適當(dāng)?shù)娜苋軇┲斜４娲妫员銣y(cè)測(cè)試。主題內(nèi)容由來(lái)、重點(diǎn)點(diǎn)、范圍清潔驗(yàn)證的的四個(gè)階段段開(kāi)發(fā)方案準(zhǔn)備方案實(shí)施監(jiān)控及再驗(yàn)驗(yàn)證階段清潔合格標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)清潔驗(yàn)證方方案應(yīng)有的的內(nèi)容清潔驗(yàn)證方方案的制訂訂和實(shí)施監(jiān)控和再驗(yàn)驗(yàn)證清潔驗(yàn)證的的四個(gè)階段段選定清潔方方法，制定定清潔規(guī)程程（開(kāi)發(fā)階階段）制定驗(yàn)證方方案（參照照物、取樣樣點(diǎn)、驗(yàn)證證合格標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)、取樣方方法和檢驗(yàn)驗(yàn)方法）實(shí)施驗(yàn)證，，獲取數(shù)據(jù)據(jù)，評(píng)價(jià)并并得出結(jié)論論監(jiān)控及再驗(yàn)驗(yàn)證開(kāi)發(fā)階段方案準(zhǔn)備階階段方案實(shí)施階階段監(jiān)控及再驗(yàn)驗(yàn)證階段清潔SOP

制訂培訓(xùn)設(shè)備取樣點(diǎn)選擇表面積計(jì)算確定待檢測(cè)物與合格標(biāo)準(zhǔn)選定參照物清潔劑的殘留驗(yàn)證方案制訂培訓(xùn)化驗(yàn)方法方法開(kāi)發(fā)驗(yàn)證方案執(zhí)行清潔取樣化驗(yàn)合格？驗(yàn)證報(bào)告原因分析日常監(jiān)控再驗(yàn)證變更管理

否是

否

是

是

選定定清清潔潔方方法法手工工清清洗洗由操操作作人人員員拆拆洗洗、、擦擦洗洗或或用用高高壓壓水水槍槍清清洗洗自動(dòng)動(dòng)清清洗洗由自自動(dòng)動(dòng)控控制制進(jìn)進(jìn)行行沖沖洗洗的的清清洗洗，，有有的的帶帶干干燥燥功功能能半自自動(dòng)動(dòng)清清洗洗以上上兩兩種種方方式式相相結(jié)結(jié)合合的的清清洗洗過(guò)過(guò)程程制定定SOP--驗(yàn)證證的的先先決決條條件件參照照設(shè)設(shè)備備說(shuō)說(shuō)明明書書制制定定詳詳細(xì)細(xì)的的規(guī)規(guī)程程，，規(guī)規(guī)定定每每一一臺(tái)臺(tái)設(shè)設(shè)備備的的清清潔潔程程序序，，以以期期每每個(gè)個(gè)操操作作人人員員都都能能以以可可重重復(fù)復(fù)的的方方式式對(duì)對(duì)其其清清洗洗，，并并獲獲得得相相同同的的清清潔潔效效果果。。制定定清清潔潔規(guī)規(guī)程程-1制定定清清潔潔規(guī)規(guī)程程-2清潔潔規(guī)規(guī)程程的的要要點(diǎn)點(diǎn)1、拆拆卸卸方方法法2、預(yù)預(yù)洗洗/檢查查要要求求3、清清洗洗（（清清潔潔劑劑、、方方法法、、時(shí)時(shí)間間、、溫溫度度范范圍圍））4、淋淋洗洗（（用用符符合合藥藥典典標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的的水水、、固固定定的的方方法法和和固固定定的的時(shí)時(shí)間間））制定清潔規(guī)規(guī)程-3清潔規(guī)程的的要點(diǎn)5、裝配：按按說(shuō)明書、、示意圖要要求裝配6、干燥：明明確方式和和參數(shù)7、檢查：符符合設(shè)定標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，包括括目檢8、貯存：保保持設(shè)備及及系統(tǒng)清潔潔完好狀態(tài)態(tài)的的方法，如如倒置、放放在層流罩罩下、在線線滅菌、規(guī)規(guī)定存放時(shí)時(shí)間。取樣方法驗(yàn)驗(yàn)證檢驗(yàn)方法驗(yàn)驗(yàn)證清潔驗(yàn)證分分析方法驗(yàn)驗(yàn)證-1棉簽取樣方方法的驗(yàn)證證-1取樣過(guò)程需需經(jīng)過(guò)驗(yàn)證證，通過(guò)回回收率試驗(yàn)驗(yàn)驗(yàn)證取樣樣過(guò)程的回回收率和重重現(xiàn)性。通通常取樣回回收率和檢檢驗(yàn)方法回回收率結(jié)合合進(jìn)行，總總回收率一一般（企業(yè)業(yè)可以根據(jù)據(jù)實(shí)際情況況確定）不不低于70％，多次取取樣回收率率的相對(duì)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)應(yīng)不大于20％。棉簽取樣過(guò)過(guò)程的驗(yàn)證證實(shí)際上是是對(duì)取樣棉棉簽、溶劑劑的選擇、、取樣人員員操作、殘殘留物轉(zhuǎn)移移到取樣棉棉簽、樣品品溶出(萃取)過(guò)程的全面面考察。棉簽取樣方方法的驗(yàn)證證-2：驗(yàn)證方法如如下：①準(zhǔn)備一一塊與設(shè)備備表面材質(zhì)質(zhì)相同的板板材，如平平整光光潔潔的的316L不銹銹鋼鋼板板；；②在在鋼鋼板板上上劃劃出出100mm×100mm的區(qū)域域；③將將5倍限度度量的的待檢檢測(cè)物物溶液液，定定量裝裝入校校驗(yàn)的微量量注射射器；；④將將其溶溶液盡盡量均均勻地地涂布布在100mm×100mm的區(qū)域域內(nèi)；；⑤自自然干干燥或或用電電吹風(fēng)風(fēng)溫和和地吹吹干不不銹鋼鋼板；；⑥用用選定定的擦擦拭溶溶劑潤(rùn)潤(rùn)濕擦擦拭棉棉簽，，按下下圖所所示進(jìn)行行擦拭拭取樣樣；⑦重重復(fù)以以上規(guī)規(guī)程3次；棉簽取取樣方方法的的驗(yàn)證證：⑧將擦擦拭棉棉簽分分別放放入棉棉簽管管中，，加入入預(yù)定定溶劑劑5ml，超聲聲；⑨用用經(jīng)驗(yàn)驗(yàn)證的的檢驗(yàn)驗(yàn)方法法檢驗(yàn)驗(yàn)，計(jì)計(jì)算回回收率率和回回收率率的RSD。下圖為為棉簽簽插試試取樣樣方法法：第一步步第二步步通常淋淋洗法法限度度檢查查不需需做回回收率率驗(yàn)證證；定定量檢檢查應(yīng)應(yīng)做回回收率率驗(yàn)證證，可可以利利用淋淋洗溶溶劑沖沖洗已已知量量（在在限度度附近近）的的分析析物確確定回回收率率，回回收率率通常常應(yīng)不不低于于95%。淋洗的取樣方方法為根據(jù)淋淋洗水流經(jīng)設(shè)設(shè)備的線路，，選擇淋洗線線路相對(duì)最下下游的一個(gè)或或幾個(gè)排水口口為取樣口。。分別按照微微生物檢驗(yàn)樣樣品和化學(xué)檢檢驗(yàn)樣品的取取樣規(guī)程收集集清潔程序最最后一步淋洗洗即將結(jié)束時(shí)時(shí)的水樣。淋洗法樣品可可對(duì)沖洗液直直接檢測(cè)也可可對(duì)沖洗液做做稀釋后檢測(cè)測(cè)；無(wú)論直接接檢測(cè)還是稀稀釋檢測(cè)都應(yīng)應(yīng)在接到樣品品后首先將樣樣品同空白溶溶劑做視覺(jué)檢檢查，確定是是否有顏色差差異和異物存存在；如果有有上述現(xiàn)象發(fā)發(fā)生，可直接接判定樣品不不合格。淋洗液取樣方方法的驗(yàn)證：：取樣方法和取取樣點(diǎn)的確認(rèn)認(rèn)通常設(shè)備的取取樣清潔驗(yàn)證證中如何確定定合適取樣方方法和取樣點(diǎn)點(diǎn)是驗(yàn)證方案案的關(guān)鍵內(nèi)容容之一，必須須由合適的理理由來(lái)確認(rèn)取取樣點(diǎn)，此取取樣點(diǎn)應(yīng)能夠夠代表設(shè)備的的“最臟點(diǎn)””。（1）取樣方法法的確認(rèn)方法分為棉簽簽直接表面擦擦拭、淋洗液液沖洗和安慰慰劑取樣。擦拭取樣的優(yōu)優(yōu)點(diǎn)是能對(duì)最最難清潔部位位直接取樣，，通過(guò)考察有有代表性的最最難清潔部位位的殘留物水水平評(píng)價(jià)整套套生產(chǎn)設(shè)備的的清潔狀況。。通過(guò)選擇適適當(dāng)?shù)牟潦萌苋軇?、擦拭工工具和擦拭方方法，可將清清洗過(guò)程中未未溶解的，已已“干結(jié)”在在設(shè)備表面或或溶解度很小小的物質(zhì)擦拭拭下來(lái)。檢驗(yàn)驗(yàn)的結(jié)果能直直接反映出各各取樣點(diǎn)的清清潔狀況。取樣方法和取取樣點(diǎn)的確認(rèn)認(rèn)擦拭取樣的缺缺點(diǎn)是很多情情況下須拆卸卸設(shè)備后方能能接觸到取樣樣部位，對(duì)取取樣工具、溶溶劑、取樣人人員的操作等等都有一定的的要求，總的的來(lái)說(shuō)比較復(fù)復(fù)雜。淋洗取樣法為為大面積取樣樣方法，其優(yōu)優(yōu)點(diǎn)是取樣面面大，對(duì)不便便拆卸或不宜宜經(jīng)常拆卸的的設(shè)備也能取取樣。因此其其適用于擦拭拭取樣不易接接觸到的表面面，尤其適用用于設(shè)備表面面平坦、管道道多且長(zhǎng)的的的生產(chǎn)設(shè)備。。淋洗水樣品的的缺點(diǎn)是溶解解與流體力學(xué)學(xué)原理，當(dāng)溶溶劑不能在設(shè)設(shè)備表面形成成湍流進(jìn)而有有效溶解殘留留物時(shí)，或者者殘留物不溶溶于水或“干干結(jié)”在設(shè)備備表面時(shí)，淋淋洗水就難以以反映真實(shí)的的情況。必須由經(jīng)過(guò)培培訓(xùn)的人員進(jìn)進(jìn)行取樣，并并且必須按照照批準(zhǔn)的測(cè)試試方案進(jìn)行。。執(zhí)行取樣的的人員同執(zhí)行行清潔操作的的人員不能為為同一人。取樣方法和取取樣點(diǎn)的確認(rèn)認(rèn)（續(xù)）安慰劑取樣（（Placebomethod）方法也稱模模擬法取樣。。設(shè)備清潔干燥燥后，在該設(shè)設(shè)備內(nèi)進(jìn)行模模擬物料處理理，然后取一一部份進(jìn)行測(cè)測(cè)試。法規(guī)部門強(qiáng)力力不推薦使用用此法，原因因如下：無(wú)人能確保殘殘留均勻地遺遺留在設(shè)備整整個(gè)表面；較大顆粒的殘殘留不能均勻勻地分散到模模擬物料中。。取樣方法和取取樣點(diǎn)的確認(rèn)認(rèn)（2）取樣點(diǎn)的的確認(rèn)通常不可能擦擦拭設(shè)備的全全部表面，因因此應(yīng)該選擇擇設(shè)備的最差差區(qū)域作為取取樣點(diǎn)。這些些區(qū)域應(yīng)在清清潔難度和殘殘留水平方面面代表著對(duì)清清潔規(guī)程最大大程度的挑戰(zhàn)戰(zhàn)，例如料斗斗的底部、槳槳拌槳槳葉底底部和閥門的的周圍。如果進(jìn)行微生生物取樣，取取樣計(jì)劃應(yīng)包包括微生物的的可能最差區(qū)區(qū)域，例如：：較難靠近的的地方以及可可收集水的排排水區(qū)域。微微生物和化學(xué)學(xué)取樣應(yīng)在不不同區(qū)域進(jìn)行行，測(cè)試方案案中應(yīng)包括設(shè)設(shè)備及其取樣樣點(diǎn)的描述或或圖表。分析方法的驗(yàn)驗(yàn)證通常清洗分析析方法分為限限度檢查和定定量檢查，不不同的檢查方方法驗(yàn)證的參參數(shù)也不相同同。（1）回收率回收率的分析析方法驗(yàn)證已已在取樣方法法的驗(yàn)證中詳詳細(xì)描述，不不在此贅述述。（2）精密度精密度系指在在規(guī)定的條件件下，從同一一個(gè)均勻樣品品中，經(jīng)多次次取樣測(cè)定所所得結(jié)果之間間的接近程度度。通常用相相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差差(RSD)來(lái)表示。定量量檢查的RSD%應(yīng)不大于10%。淋洗法和棉簽簽法用于限度度檢查通常不不需要做精密密度實(shí)驗(yàn)；分析方法的驗(yàn)驗(yàn)證（3）線性/范圍圍線性性系系指指在在設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)的的范范圍圍內(nèi)內(nèi)，，測(cè)測(cè)定定結(jié)結(jié)果果與與試試樣樣中中被被測(cè)測(cè)物物濃濃度度呈呈正正比比關(guān)關(guān)系系的的程程度度。。范圍圍系系指指能能達(dá)達(dá)到到一一定定精精密密度度、、準(zhǔn)準(zhǔn)確確度度和和線線性性，，測(cè)測(cè)試試方方法法適適用用的的高高低低限限濃濃度度或或量量的的區(qū)區(qū)間間。。定量量檢檢查查應(yīng)應(yīng)至至少少測(cè)測(cè)試試5個(gè)濃濃度度范范圍圍并并且且包包含含清清潔潔的的最最低低限限和和最最高高限限度度，，線線性性的的相相關(guān)關(guān)系系數(shù)數(shù)應(yīng)應(yīng)不不低低于于0.98；濃濃度度范范圍圍應(yīng)應(yīng)達(dá)達(dá)到到殘殘留留物物限限度度的的50％～～150％。。淋洗洗法法和和棉棉簽簽法法用用于于限限度度檢檢查查時(shí)時(shí)不不需需做做線線性性/范圍圍驗(yàn)驗(yàn)證證。。分析析方方法法的的驗(yàn)驗(yàn)證證（4）檢檢測(cè)測(cè)限限和和定定量量限限檢測(cè)測(cè)限限系系指指在在確確定定的的試試驗(yàn)驗(yàn)條條件件下下，，試試樣樣中中被被測(cè)測(cè)物物能能被被檢檢測(cè)測(cè)出出的的最最小小量量；；定定量量限限系系指指在在確確定定的的試試驗(yàn)驗(yàn)條條件件下下，，試試樣樣中中被被測(cè)測(cè)物物能能被被準(zhǔn)準(zhǔn)確確測(cè)測(cè)定定的的最最小小量量，，其其測(cè)測(cè)定定結(jié)結(jié)果果應(yīng)應(yīng)具具有有一一定定準(zhǔn)準(zhǔn)確確度度和和精精密密度度。。淋洗法和和棉簽法法用于限限度檢查查只需做做檢測(cè)限限實(shí)驗(yàn)。。通常檢測(cè)測(cè)限是指指信噪比比為3:1時(shí)被分析析物的濃濃度，定定量限是是指信噪噪比為10:1時(shí)被分析析物的濃濃度。分析方法法的驗(yàn)證證（5）專屬性性專屬性系系指在其其他成分分(如：雜質(zhì)質(zhì)、降解解產(chǎn)物、、相似物物等)存在下，，分析方方法能準(zhǔn)準(zhǔn)確測(cè)出出被測(cè)物物的特性性。評(píng)價(jià)空白白溶劑、、分析系系統(tǒng)、棉棉簽本身身是否有有干擾；；通常采用用的驗(yàn)證證方法為為：進(jìn)針針空白溶溶劑評(píng)價(jià)價(jià)溶劑干干擾、進(jìn)進(jìn)樣量為為0評(píng)價(jià)系統(tǒng)統(tǒng)干擾、、進(jìn)針棉棉簽浸泡泡的溶劑劑評(píng)價(jià)棉棉簽干擾擾。（6）樣品溶溶液穩(wěn)定定性通常樣品品室溫或或5℃冰箱冷藏藏放置24-72小時(shí)，測(cè)測(cè)定結(jié)果果應(yīng)不低低于初始始值的90%。分析方法法的驗(yàn)證證（7）系統(tǒng)適適用性定量檢查查測(cè)定時(shí)時(shí)，應(yīng)應(yīng)制備2份對(duì)照品品，對(duì)照照品一致致性檢查查應(yīng)為不不超過(guò)5%；對(duì)照品品的RSD%不應(yīng)超過(guò)過(guò)10%。（8）限度檢檢查時(shí)溶溶液的進(jìn)進(jìn)樣順序序限度檢查查測(cè)定時(shí)時(shí)測(cè)定順順序依次次為空白白溶劑、、樣品、、對(duì)照品品。限度檢查查和定量量檢查時(shí)時(shí)所需驗(yàn)驗(yàn)證的參參數(shù)：限度檢查法定量檢查法專屬性√√精密度X√線性/范圍X√回收率√√檢測(cè)限和定量限檢測(cè)限驗(yàn)證*定量限驗(yàn)證*樣品溶液的穩(wěn)定性√√系統(tǒng)適應(yīng)性√(一份標(biāo)準(zhǔn)品)√(兩份標(biāo)準(zhǔn)品)檢查方法法參數(shù)制定驗(yàn)證證方案-1驗(yàn)證方案案的關(guān)鍵鍵點(diǎn)1、選定清清潔的參參照物（（最難清清潔的物物質(zhì)）2、最難清潔部部位和最難取取樣部位3、殘留物允許許限度和相應(yīng)應(yīng)的檢測(cè)方法法（合格標(biāo)準(zhǔn)和和檢測(cè)方法））制定驗(yàn)證方案案-2確定最難清潔潔的物質(zhì)（參參照物）藥品一般由活活性成份+輔料組成單組份產(chǎn)品：：組份=參照物多種成份：藥藥效最強(qiáng)、溶溶解度最差的的成份可作為清潔潔參照物最難清洗物選選擇毒性在清洗溶劑中中的溶解度已知難于清洗洗，如對(duì)設(shè)備備表面材質(zhì)有有一定附著力力包含色料、芳芳香劑或矯味味劑的產(chǎn)品設(shè)備的生產(chǎn)量量（生產(chǎn)頻率率高的產(chǎn)品相相應(yīng)的清洗頻頻率也高）清洗過(guò)程中如如果使用清洗洗劑，則其殘殘留物也應(yīng)視視為標(biāo)記物最難清洗物選選擇示例產(chǎn)品名稱毒性溶解性已知的清洗問(wèn)題顏色香味與味道產(chǎn)量A10ug/cm3易溶無(wú)無(wú)10%B40ug/cm3溶解無(wú)無(wú)20%C50ug/cm3溶解無(wú)無(wú)50%D50ug/cm3微溶有有20%最難清洗物選選擇示例從活性成分的的毒性來(lái)講，，A的毒性最大，，其他依次為為B,C,D.從溶解性方面面來(lái)講，D產(chǎn)品屬于微溶溶。除產(chǎn)品D外其他均沒(méi)有有已知的清洗洗問(wèn)題。除產(chǎn)品D外，其他產(chǎn)品品均沒(méi)有顏色色及氣味的問(wèn)問(wèn)題?；谏鲜隼碛捎僧a(chǎn)品A與D被確定為清洗洗驗(yàn)證的標(biāo)記記產(chǎn)品。最難清洗物選選擇方法：--最難清洗值（（DTC）強(qiáng)制項(xiàng)目：API的水溶性劑型濃度清潔經(jīng)驗(yàn)生產(chǎn)工藝可選標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備使用結(jié)束束之開(kāi)始清潔潔之間的放置置時(shí)間連續(xù)生產(chǎn)制定驗(yàn)證方案案-3確定最難清潔潔部位和取樣樣點(diǎn)清洗的方法手工清洗：機(jī)機(jī)械摩擦，效效果較好一般沖洗：溶溶解、沖擊法法去污，有些部位不容易易清潔。制定驗(yàn)證方案案-4最難清潔的部部位：死角角清潔潔劑劑不不易易接接觸觸到到的的部部位位壓力力小小、、流流速速很很低低的的部部位位容易易吸吸附附殘殘留留物物的的部部位位注意意點(diǎn)點(diǎn)：：取取樣樣點(diǎn)點(diǎn)應(yīng)應(yīng)包包括括最最難難清清潔潔部部位位制定定驗(yàn)驗(yàn)證證方方案案-5確定定合合格格標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)（（殘殘留留量量限限度度））根據(jù)據(jù)生生產(chǎn)產(chǎn)設(shè)設(shè)備備和和產(chǎn)產(chǎn)品品的的實(shí)實(shí)際際情情況況，，制制定定科學(xué)學(xué)合合理理的的，，能能夠夠?qū)崒?shí)現(xiàn)現(xiàn)并并能能通通過(guò)過(guò)適適當(dāng)當(dāng)?shù)牡姆椒ǚz檢驗(yàn)驗(yàn)的的限限度度標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)。。標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)通通常常由由企企業(yè)業(yè)自自己己確確定定（（見(jiàn)見(jiàn)參參考考資資料料））GUIDETOINSPECTIONSVALIDATIONOFCLEANINGPROCESSES.doc清潔潔合合格格標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)-1backFDAdoesnotintendtosetacceptancespecificationsormethodsfordeterminingwhetheracleaningprocessisvalidated.ItisimpracticalforFDAtodosoduetothewidevariationinequipmentandproductsusedthroughoutthebulkandfinisheddosageformindustries.Thefirm'srationalefortheresiduelimitsestablishedshouldbelogicalbasedonthemanufacturer'sknowledgeofthematerialsinvolvedandbepractical,achievable,andverifiable清潔潔合合格格標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)-2“FDA不打打算算為為清清潔潔驗(yàn)驗(yàn)證證設(shè)設(shè)定定一一個(gè)個(gè)通通用用方方法法或或限限度度標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)。。那是是不不切切實(shí)實(shí)際際的的，，因因?yàn)闉樵狭虾秃椭浦苿﹦┥a(chǎn)產(chǎn)企企業(yè)業(yè)使使用用的的設(shè)設(shè)備備和和生生產(chǎn)產(chǎn)的的產(chǎn)產(chǎn)品品千千差差萬(wàn)萬(wàn)別別，，確確立立殘殘留留物物限限度度不不僅僅必必須須對(duì)對(duì)所所有有有有關(guān)關(guān)物物質(zhì)質(zhì)有有足足夠夠的的了了解解，，而而且且所所定定的的限限度度必必須須是是現(xiàn)現(xiàn)實(shí)實(shí)的的、、能能達(dá)達(dá)到到和和可可被被驗(yàn)驗(yàn)證證的的。?！薄鼻鍧崫嵑虾细窀駱?biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)-3換言言之之企業(yè)業(yè)應(yīng)應(yīng)根根據(jù)據(jù)其其生生產(chǎn)產(chǎn)設(shè)設(shè)備備和和產(chǎn)產(chǎn)品品的的實(shí)實(shí)際際情情況況，，制制定定科科學(xué)學(xué)合合理理的的，，能能實(shí)實(shí)現(xiàn)現(xiàn)并并能能通通過(guò)過(guò)適適當(dāng)當(dāng)?shù)牡姆椒椒ǚz檢驗(yàn)驗(yàn)的的限限度度標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)。。從保證用藥安安全出發(fā)，由由企業(yè)自確定定合格標(biāo)準(zhǔn)清潔合格標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)-4Somelimitsthathavebeenmentionedbyindustryrepresentativesintheliteratureorinpresentationsincludeanalyticaldetectionlevelssuchas10PPM,biologicalactivitylevelssuchas1/1000ofthenormaltherapeuticdose,andorganolepticlevelssuchasnovisibleresidue.清潔合格標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)-5目前制藥業(yè)普普遍接受的限限度標(biāo)準(zhǔn)：1.分析方法客觀觀能達(dá)到的靈靈敏度，如濃濃度限度--10ppm(1/1000000)2.生物活性的限限度，治療劑劑量的1/10003.以目檢為依據(jù)據(jù)的限度，如如不得有可見(jiàn)見(jiàn)的殘留物。。清潔合格標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)-6可見(jiàn)，清潔驗(yàn)驗(yàn)證合格的執(zhí)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)是從從三個(gè)方面來(lái)來(lái)確定的；檢測(cè)方法的的靈敏度（（10ppm）藥品的生物物活性（1/1000）檢查的方便便性及可行行性。據(jù)報(bào)導(dǎo)，人人員對(duì)光光滑的表面面目檢能達(dá)達(dá)到1~4μg/cm2的水平。以濃度10mg/kg，即10ppm為限度的合合格標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)品如氨氨基酸、葡葡萄糖等水水溶性好的的產(chǎn)品，比比較容易清清潔，檢測(cè)測(cè)方法靈敏敏度又比較較高，往往往以此作為為參照標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)采用此標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)時(shí)，通常?？捎米罱K終水樣測(cè)定定，但淋洗洗水樣應(yīng)經(jīng)經(jīng)過(guò)適當(dāng)循循環(huán)回流。。清潔合格標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)-7以最低日治治療劑量（（MTDD）的1/1000為限度的合合格標(biāo)準(zhǔn)MTDD=Minimumtreatmentdailydosage一般治療性性藥品，常常以此為標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算控控制標(biāo)準(zhǔn)特殊品種有有特殊要求求，但FDA及國(guó)家藥監(jiān)監(jiān)局沒(méi)有具具體規(guī)定。。清潔合格標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)-8對(duì)千分之一的的誤解有人認(rèn)為，1/1000標(biāo)準(zhǔn)的含義是是第一批產(chǎn)品品殘留在下一一產(chǎn)品中的比比例控制在1/1000以內(nèi)；這是一一種誤解。制訂標(biāo)準(zhǔn)的出出發(fā)點(diǎn)是用藥藥安全，1/1000只是計(jì)算的基基礎(chǔ)，實(shí)際控控制標(biāo)準(zhǔn)與二二個(gè)藥品的使使用劑量、下下一批產(chǎn)品的的批量及二個(gè)個(gè)產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)時(shí)共享的接觸觸面積等因素素有關(guān)。本文文將用示例進(jìn)進(jìn)行討論。二個(gè)品種示例例討論Aspirin/Bamyl巴米爾阿斯匹林泡騰騰片解熱、鎮(zhèn)痛、、抗炎、抗風(fēng)濕濕、抑制血小小斑聚集包裝：0.5g××10片/盒成人用量解熱鎮(zhèn)痛一次0.5g，一日0.5-2.0g1-4片Betaloc倍他樂(lè)克酒石酸美托洛洛爾片降壓、也是治療心心絞痛、心肌肌梗死的藥物物包裝：50mg××10片/盒成人用量降壓100-200mg2-4片如病人有低血血壓，感冒服服用巴米爾，，如阿斯匹林林中倍他樂(lè)克克殘留量過(guò)大大，出現(xiàn)降壓壓作用，這就就成了不安全全因素清潔驗(yàn)證合格格標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算大中B小劑量中等劑量最大劑量大中ABetaloc-降血壓Aspirin-退熱小劑量中等劑量最大劑量MTDD×0.1%殘留控制目標(biāo)標(biāo)：服用退熱熱藥，不出現(xiàn)現(xiàn)降血壓作用用生產(chǎn)中，二個(gè)個(gè)產(chǎn)品批量不不同，清潔控控制限度要計(jì)計(jì)算殘留生物學(xué)活性限限度-MTDD的0.1%-圖解Betaloc-降壓Aspirin-退熱備注有關(guān)參數(shù)每日使用2-4片每片50mg最低日治療劑量為2片每日使用1-4片每片0.5g日最大使用劑量0.5gx4片=2g最低日治療劑量的1/1000，指A產(chǎn)品最大日制劑量時(shí)，允許B的殘存量2片50mg×2片×0.1%=100mg×1/1000=0.1mg

4片

0.5gx4片=2g=2000mg

A應(yīng)控制B的殘留：2g中不得超過(guò)0.1mg即5×0.1%50ppm說(shuō)明：1.Betaloc為先加工產(chǎn)品品，每片主藥藥的含量50mg。2.Aspirin為后續(xù)加工的的產(chǎn)品，日最最大劑量為2g。清潔的目的：：是保證在服服退熱藥時(shí)，，不出現(xiàn)Betaloc的降壓作用。。計(jì)算控制指標(biāo)標(biāo)計(jì)算得50ppmAspirin批量為100kg時(shí)，Betaloc總量：100kg×

0.1mg÷2000mg=5g條件同上，如設(shè)備接觸表面積為5m2,5g÷5m2=5000mg÷50000cm2=5mg/50cm2=2.5mg/25cm2這樣就得到了清潔驗(yàn)證的實(shí)際控制標(biāo)準(zhǔn)如設(shè)備不是淋洗方式清潔的，通常不采用淋洗水殘留濃度控制標(biāo)準(zhǔn)注：一般的表表面樣均是25cm2簡(jiǎn)便計(jì)算方法法1：L1人體最大可允允許的殘留量量方法1：L1=NOEL活性物質(zhì)對(duì)人人體無(wú)顯著影影響水平值方法2：日治療療劑量（TD）乘以安全全因子（SF）L1=TD*SF外用產(chǎn)品：：SF=1/10—1/100口服產(chǎn)品：：SF=1/100——1/1000新的化學(xué)物物質(zhì)/無(wú)菌菌產(chǎn)產(chǎn)品品：：SF=1/1000——1/10000簡(jiǎn)便便計(jì)計(jì)算算方方法法2：L2最大大可可允允許許進(jìn)進(jìn)入入后后續(xù)續(xù)產(chǎn)產(chǎn)品品的的殘殘留留物物總總量量L2=L1*（LDR）=BSLDR=BS（產(chǎn)產(chǎn)品品組組中中批批量量））/HDD（最最大大日日服服用用劑劑量量））的的最最小小值值簡(jiǎn)便便計(jì)計(jì)算算方方法法3：L3取樣棉棉簽中中所允允許的的最大大殘留留量SS取樣面面積，，一般般區(qū)100cm2SES產(chǎn)品組組中所所有產(chǎn)產(chǎn)品共共享的的最長(zhǎng)長(zhǎng)設(shè)備備鏈的的內(nèi)表表面積積SR取樣效效率驗(yàn)驗(yàn)證結(jié)結(jié)果應(yīng)應(yīng)>60%,在計(jì)算算時(shí)可可接受受限度度取樣樣效率率采用用50%L3=L2*（SS/SES）*SR簡(jiǎn)便計(jì)計(jì)算方方法4：棉簽取取樣可可接受受限度度L3（L1*（LDR））*SS*SR=SES清潔標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中中的微微生物物限度度back實(shí)施驗(yàn)驗(yàn)證時(shí)時(shí)，非非無(wú)菌菌產(chǎn)品品生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)業(yè)還采采用以以下微微生物物污染染限度度表面樣樣：≤≤50CFU/棉簽水樣：：≤25CFU/ml（最終終淋洗洗水））無(wú)菌菌制制劑劑的的標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)則則可可參參照照USP中有有關(guān)關(guān)潔潔凈凈區(qū)區(qū)控控制制要要求求，，由由企企業(yè)業(yè)從從安安全全性性及及可可行行性性出出發(fā)發(fā)去去制制訂訂1.概述述闡述述待待驗(yàn)驗(yàn)證證的的設(shè)設(shè)備備、、系系統(tǒng)統(tǒng)和和清清潔潔方方法法2.驗(yàn)證證人人員員3.文件件：：設(shè)備備清清潔潔SOP清潔潔程程序序（（二二個(gè)個(gè)可可能能寫寫在在一一起起））取樣樣方方法法分析析方方法法清潔潔驗(yàn)驗(yàn)證證方方案案的的內(nèi)內(nèi)容容確定定殘殘留留參參照照物物確定定合合格格標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)（（限限度度））取樣樣要要求求（（取取樣樣點(diǎn)點(diǎn)位位置置、、編編號(hào)號(hào)、、數(shù)數(shù)量量等等））驗(yàn)證證結(jié)結(jié)果果及及綜綜合合評(píng)評(píng)估估監(jiān)控控及及再再驗(yàn)驗(yàn)證證清潔潔驗(yàn)驗(yàn)證證方方案案的的內(nèi)內(nèi)容容back取樣樣方方法法應(yīng)應(yīng)根根據(jù)據(jù)設(shè)設(shè)備備的的類類型型、、被被取取樣樣點(diǎn)點(diǎn)的材材料料、、設(shè)設(shè)備備的的構(gòu)構(gòu)型型等等綜綜合合確確定定必要要時(shí)時(shí)可可采采用用幾幾種種不不同同的的取取樣樣方方法法，，使使樣品有更更好的代代表性取樣方法法應(yīng)是實(shí)實(shí)用的、、易培訓(xùn)訓(xùn)的，否否則清潔的狀狀態(tài)難以以監(jiān)控制定驗(yàn)證證方案--取樣方法法取樣方法法最終淋洗洗水取樣樣（如小小針或口口服劑的的配制罐罐）擦拭法取取樣（如如濕法制制粒機(jī)））制定驗(yàn)證證方案--常見(jiàn)取樣樣法藥簽擦拭拭取樣示示意圖檢驗(yàn)方法法對(duì)于分分析物應(yīng)應(yīng)有足夠夠的專屬屬性和靈靈敏度選擇實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室最常常使用的的檢驗(yàn)方方法檢驗(yàn)方法法和取樣樣方法必必須經(jīng)過(guò)過(guò)驗(yàn)證合適的取取樣方法法經(jīng)驗(yàn)證的的檢驗(yàn)方方法制定驗(yàn)證證方案--檢驗(yàn)取樣方法法驗(yàn)證通過(guò)回收收率試驗(yàn)驗(yàn)驗(yàn)證取取樣過(guò)程程的回收收率和重重現(xiàn)性。。要求：包包括取樣樣和檢驗(yàn)驗(yàn)方法因因素在內(nèi)內(nèi)的綜合合回收率率一般不不低于50％。制定驗(yàn)證證方案檢驗(yàn)方法法驗(yàn)證專屬性、、靈敏度度、檢測(cè)測(cè)限、精精密度、、線性范范圍、回回收率試試驗(yàn)一般要求求線性范范圍應(yīng)達(dá)達(dá)到殘留留物限度度的50％至150％；代表表精密度度的RSD≤10％制定驗(yàn)證證方案檢驗(yàn)方法法HPLC或類似靈敏方法法：計(jì)算每每ml淋洗水中最大允允許殘留留量或每每棉簽最最大允許許殘留量量紫外分析析法：如以淋洗水為空空白作對(duì)對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)：紫外外分析≤0.03abs波長(zhǎng)范圍圍：210～360nm.制定驗(yàn)證證方案設(shè)備清潔潔驗(yàn)證是是指從目目檢、化化學(xué)和微微生物角角度試驗(yàn)驗(yàn)并證明明設(shè)備按按規(guī)定的的SOP清洗后，，使用該該設(shè)備生生產(chǎn)時(shí)，，上批產(chǎn)產(chǎn)品及清清洗過(guò)程程所帶來(lái)來(lái)的污染染符合預(yù)預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)。清潔驗(yàn)驗(yàn)證需需作3批。驗(yàn)證的的實(shí)施施--基本要要求驗(yàn)證的的實(shí)施施--多種產(chǎn)產(chǎn)品如如何清清潔前一品品種最最小日日劑量量（殘殘留的的影響響）后續(xù)產(chǎn)產(chǎn)品的的最大大日劑劑量（（安全全性考考慮））后續(xù)產(chǎn)產(chǎn)品的的最小小批量量（殘殘留風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)））最大共共享面面積（（殘留留風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)）有多種種后續(xù)續(xù)產(chǎn)品品時(shí)，，最好好采用用通用用的清清潔方方法，，以簡(jiǎn)化化操作作和管管理，，應(yīng)考考慮因因素：：back千分之之一殘殘留限限度的的計(jì)算算舉例例產(chǎn)品名稱活性成分活性成分含量最小日劑量MTD最大日劑量MDD批量Aa3%2mg10mg100kgBb6%5mg20mg50kgCc8%50mg150mg250kg千分之之一殘殘留限限度的的計(jì)算算舉例例ABCAN/A300mg267mgB1500mgN/A667mgC15000mg7500mgN/A清洗前前產(chǎn)品品清洗后后產(chǎn)品品千分之之一殘殘留限限度的的計(jì)算算舉例例產(chǎn)品之之間公公用設(shè)設(shè)備表表面積積產(chǎn)品名稱公用面積A+B200,000cm2B+C100,000cm2C+A80,000cm2千分之之一殘殘留限限度的的計(jì)算算舉例例按擦拭拭面積積為100cm2，計(jì)算算每個(gè)個(gè)棉簽簽的殘殘留限限度ABCA目視潔凈150ug/100cm2330ug/100cm2B500ug/cm2目視潔凈667ug/100cm2C1250ug/100cm2500ug/100cm2目視潔凈清洗前前產(chǎn)品品清洗后后產(chǎn)品品清洗驗(yàn)驗(yàn)證的的維護(hù)護(hù)變更控控制引入新新產(chǎn)品品或取取消現(xiàn)現(xiàn)有產(chǎn)產(chǎn)品(可能影影響矩矩陣)；設(shè)備、、生產(chǎn)產(chǎn)工藝藝或清清洗規(guī)規(guī)程的的變更更；潔凈/污染設(shè)設(shè)備保保留時(shí)時(shí)間的的變更更；清洗劑劑的變變更；；產(chǎn)品處處方的的變更更；清洗驗(yàn)驗(yàn)證的的維護(hù)護(hù)在清洗驗(yàn)證完完成之后，清清洗規(guī)程需要要遵循變更控控制的流程及及進(jìn)行日常的的監(jiān)控。關(guān)于產(chǎn)品、設(shè)設(shè)備及規(guī)程的的任何變更必必須遵循變更更控制流程對(duì)對(duì)變更對(duì)驗(yàn)證證狀態(tài)的影響響進(jìn)行評(píng)估。。評(píng)估清洗驗(yàn)驗(yàn)證是否持持續(xù)地符合合企業(yè)及法法規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)（某些更更新的要求求）對(duì)清洗驗(yàn)證證的回顧進(jìn)進(jìn)行書面記記錄以確認(rèn)認(rèn)清洗操作作仍然處于于驗(yàn)證的狀狀態(tài)清洗驗(yàn)證回回顧的頻率率由各個(gè)企企業(yè)自主決決定（一般般的回顧頻頻率為最多多1年)清潔驗(yàn)證文文件檢查要要點(diǎn)（1）實(shí)施清潔驗(yàn)驗(yàn)證條件清潔程序已已被批準(zhǔn)清潔驗(yàn)證草草案已完成成執(zhí)行清潔驗(yàn)驗(yàn)證的設(shè)備備已驗(yàn)證清潔驗(yàn)證所所用的化學(xué)學(xué)方法已驗(yàn)驗(yàn)證清潔驗(yàn)證所所用的微生生物方法已已驗(yàn)證或確確認(rèn)清潔驗(yàn)證驗(yàn)驗(yàn)證檢查要要點(diǎn)（2）分組原則設(shè)備分組針對(duì)某一產(chǎn)產(chǎn)品做清潔潔驗(yàn)證時(shí)，，設(shè)計(jì)及功功能相近的的設(shè)備可以以適當(dāng)分組組需要制定分分組原則產(chǎn)品分組對(duì)于任一設(shè)設(shè)備，列出出與其接觸觸的的藥品品清單清潔驗(yàn)證文文件檢查要要點(diǎn)（3）驗(yàn)證產(chǎn)品的的選擇確定基于相相同清潔驗(yàn)驗(yàn)證程序?qū)?duì)于的產(chǎn)品品組中最難難清潔的產(chǎn)產(chǎn)品作為驗(yàn)驗(yàn)證產(chǎn)品評(píng)價(jià)基準(zhǔn)：：劑型產(chǎn)品本身工藝過(guò)程因因素設(shè)備因素清潔驗(yàn)證文文件檢查要要點(diǎn)（4）次數(shù)對(duì)于最差情情況產(chǎn)品須須進(jìn)行3次成功的驗(yàn)驗(yàn)證如果出現(xiàn)一一個(gè)產(chǎn)品組組中有二個(gè)個(gè)或多個(gè)最最差條件情情況產(chǎn)品，，一般需要要每個(gè)最差差情況產(chǎn)品品至少做2次成功的驗(yàn)驗(yàn)證當(dāng)引入產(chǎn)品品、增加新新設(shè)備、設(shè)設(shè)備發(fā)生重重大變更或或產(chǎn)品批量量發(fā)生改變變時(shí)，需根根據(jù)評(píng)估結(jié)結(jié)果重新進(jìn)進(jìn)行1-3次驗(yàn)證。清潔驗(yàn)證文文件檢查要要點(diǎn)（5）取樣取樣要求的的相關(guān)文件件復(fù)核取樣人員資資質(zhì)取樣器具沖洗溶劑、、取樣方法取樣量樣品容器取樣過(guò)程防防護(hù)樣品標(biāo)示取樣日志清潔驗(yàn)證文文件檢查要要點(diǎn)（6）取樣點(diǎn)的選選擇取樣點(diǎn)的代代表性設(shè)備結(jié)構(gòu)經(jīng)驗(yàn)擦拭試驗(yàn)供應(yīng)商提供供的信息歷史數(shù)據(jù)研發(fā)數(shù)據(jù)取樣點(diǎn)一般般多于2點(diǎn)取樣點(diǎn)的標(biāo)標(biāo)注圖示文字注明材質(zhì)清潔驗(yàn)證文文件檢查要要點(diǎn)（6）取樣過(guò)程目檢在TOC檢測(cè)前進(jìn)行行目檢TOC取樣樣執(zhí)行行最最后后一一步步，，取取TOC，確確定定水水溶溶性性有有機(jī)機(jī)物物質(zhì)質(zhì)及及清清洗洗劑劑的的殘殘留留水水平平。。同時(shí)時(shí)取取空空白白水水樣樣微生生物物取取樣樣避免免可可能能的的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)控控制制清潔潔驗(yàn)驗(yàn)證證文文件件檢檢查查要要點(diǎn)點(diǎn)（（7）化學(xué)學(xué)取取樣樣直接接取取樣樣棉簽簽取取樣樣間接接取取樣樣沖洗洗溶溶劑劑取取樣樣沖洗洗溶溶劑劑以以測(cè)測(cè)定定藥藥物物活活性性成成分分和和可可溶溶性性洗洗滌滌劑劑的的殘殘留留沖洗洗溶溶劑劑按按1ml/cm2驗(yàn)證證草草案案中中是是否否有有相相關(guān)關(guān)藥藥物物活活性性成成分分檢檢測(cè)測(cè)SOP編號(hào)號(hào)與與驗(yàn)驗(yàn)證證報(bào)報(bào)告告編編號(hào)號(hào)清潔潔驗(yàn)驗(yàn)證證文文件件檢檢查查要要點(diǎn)點(diǎn)（（8）取樣樣順順序序取樣樣在在該該設(shè)設(shè)備備連連續(xù)續(xù)生生產(chǎn)產(chǎn)192小時(shí)時(shí)并并帶帶料料放放置置72小時(shí)時(shí)后后進(jìn)進(jìn)行行，，由由固固體體包包裝裝值值班班長(zhǎng)長(zhǎng)通通知知驗(yàn)驗(yàn)證證協(xié)協(xié)調(diào)調(diào)員員設(shè)設(shè)備備停停機(jī)機(jī)時(shí)時(shí)間間生產(chǎn)停停止帶料放放置72小時(shí)清洗（（TIG洗滌劑劑）(TOC沖洗水水取樣樣)沖洗并并烘干干(目檢并并取微微生物物棉簽簽樣)(取化學(xué)學(xué)棉簽簽樣)沖洗并并烘干干設(shè)備放放置72小時(shí)(目檢并并取微微生物物棉簽簽樣)沖洗并并烘干干開(kāi)始生生產(chǎn)使用該該模具具再次次生產(chǎn)產(chǎn)的產(chǎn)產(chǎn)品將將在本本次化化學(xué)和和微生生物檢檢驗(yàn)結(jié)結(jié)果合合格后后釋放放清潔驗(yàn)驗(yàn)證文文件檢檢查要要點(diǎn)（（9）可接受受限度度微生物物檢測(cè)測(cè)限度度固體制制劑，，可以以評(píng)估估微生生物取取樣的的必要要性微生物物檢測(cè)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)可以以依據(jù)據(jù)生產(chǎn)產(chǎn)環(huán)境境、微微生物物在產(chǎn)產(chǎn)品中中生長(zhǎng)長(zhǎng)繁殖殖的潛潛在性性和對(duì)對(duì)產(chǎn)品品的危危害程程度進(jìn)進(jìn)行評(píng)評(píng)價(jià)通常的的標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)（棉棉簽簽取樣樣或Rodac）非無(wú)菌菌固體體制劑劑≤≤100CFU/25cm2外用和和液體體制劑劑≤≤25CFU/25cm2微生物物結(jié)果果超標(biāo)標(biāo)，需需進(jìn)行行ID鑒別，，不得得有不不可少少菌屬屬清潔驗(yàn)驗(yàn)證文文件檢檢查要要點(diǎn)（（10）可接受受限度度目檢限限度與產(chǎn)品品接觸觸的表表面無(wú)無(wú)可見(jiàn)見(jiàn)殘留留物設(shè)備必必須干干燥如設(shè)備備有冷冷凝水水，需需對(duì)冷冷凝水水進(jìn)行行微生生物檢檢測(cè)總有機(jī)機(jī)碳限限度≤10ppm清潔驗(yàn)驗(yàn)證文文件檢檢查要要點(diǎn)（（11）可接受受標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)棉簽取取樣可可接受受限度度有活性性成分分是，，應(yīng)分分別設(shè)設(shè)定限限度限度的的設(shè)定定需考考慮產(chǎn)產(chǎn)品、、潛在在的殘殘留可可能進(jìn)進(jìn)入使使用同同一設(shè)設(shè)備生生產(chǎn)的的產(chǎn)品品中，，產(chǎn)品品的殘殘留將將在產(chǎn)產(chǎn)品中中被稀稀釋L1：人體體最大大可允允許的的殘留留量L2:最大可可允許許進(jìn)入入后續(xù)續(xù)產(chǎn)品品的殘殘留總總量以以及稀稀釋因因子L3：取樣樣棉簽簽中所所允許許的最最大殘殘留量量已經(jīng)經(jīng)殘留留回收收率生產(chǎn)設(shè)設(shè)備的的的清清潔過(guò)過(guò)程能能力最難清清潔區(qū)區(qū)域設(shè)備清清潔能能力的的歷史史狀況況分析方方法的的檢查查限度度（理理論上上應(yīng)大大于檢檢測(cè)限限度的的1log）應(yīng)低于于目檢檢限度度通常標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)為為100ug/100cm2,如果L3》》100ug/100cm2時(shí)，采采用100ug/100cm2作為可可接受受標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)清潔驗(yàn)驗(yàn)證文文件檢檢查要要求（（12）可接受受標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)沖洗水水取樣樣標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)同標(biāo)簽簽一樣樣進(jìn)行行計(jì)算算L3=L2*(SS/SES)*SR/VSS沖洗溶溶劑所所沖洗洗的面面積V沖洗溶溶劑體體積10ug/ml清潔驗(yàn)驗(yàn)證文文件檢檢查要要點(diǎn)（（13）HPLC未知峰峰調(diào)查查采用HPLC分析時(shí)時(shí)，如如有未未知峰峰時(shí)，，需進(jìn)進(jìn)行調(diào)調(diào)查必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行行鑒別調(diào)查時(shí)需考慮慮的因素產(chǎn)品劑型醫(yī)療用途安全性取樣位置的特特殊性取樣方法的特特殊性分析方法的特特殊性使用相同設(shè)備備生產(chǎn)的其他他產(chǎn)品情況出現(xiàn)的次數(shù)及及位置清潔驗(yàn)證文件件檢查要點(diǎn)（（14）設(shè)備的放置時(shí)時(shí)間和連續(xù)使使用時(shí)間設(shè)備使用使用用后到開(kāi)始清清潔的最長(zhǎng)放放置時(shí)間設(shè)備清洗后到到開(kāi)始使用的的最長(zhǎng)放置時(shí)時(shí)間考察項(xiàng)目：微生物指標(biāo)產(chǎn)品外觀降解產(chǎn)物清潔驗(yàn)證文件件檢查要點(diǎn)（（15）出現(xiàn)驗(yàn)證偏偏差的處理理制定必要的的措施根據(jù)出現(xiàn)驗(yàn)驗(yàn)證結(jié)果超超標(biāo)情況，，對(duì)整個(gè)驗(yàn)驗(yàn)證過(guò)程，，包括清潔潔程序、執(zhí)執(zhí)行情況、、取樣方法法、未知峰峰來(lái)源的追追溯與排查查等方面進(jìn)進(jìn)行調(diào)查，，并制定方方案對(duì)驗(yàn)證結(jié)果果超標(biāo)產(chǎn)生生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)進(jìn)行分析。。重新驗(yàn)證的的發(fā)起調(diào)查過(guò)程及及結(jié)論的記記錄清潔驗(yàn)證文文件檢查要要點(diǎn)（15）變更控制與與再驗(yàn)證增加新產(chǎn)品品清潔程序發(fā)發(fā)生顯著變變化（改變變清洗劑、、清洗劑濃濃度、操作作參數(shù)、配配方、清洗洗步驟等）），驗(yàn)證3次增加的新的的生產(chǎn)設(shè)備備或清潔設(shè)設(shè)備改變可接受受標(biāo)準(zhǔn)其它任何可可能影響清清潔驗(yàn)證過(guò)過(guò)程有效性性的變更，，如設(shè)備的的發(fā)生重大大改變、產(chǎn)產(chǎn)品批量改改變等等清潔驗(yàn)證文文件檢查要要點(diǎn)（16）周期性再驗(yàn)驗(yàn)證周期CIP最長(zhǎng)5年進(jìn)行一次次評(píng)估，已已確定是否否在驗(yàn)證手工清洗最最長(zhǎng)3年進(jìn)行一次次評(píng)估，以以確認(rèn)是否否再驗(yàn)證評(píng)估的方法法變更的歷史史情況歷史數(shù)據(jù)和和控制數(shù)據(jù)據(jù)法律法規(guī)要要求常見(jiàn)缺陷未清潔設(shè)備備的保留時(shí)時(shí)間沒(méi)有驗(yàn)驗(yàn)證，且實(shí)實(shí)際設(shè)備清清潔后的保保留時(shí)間大大于驗(yàn)證時(shí)時(shí)的保留時(shí)時(shí)間。在清潔驗(yàn)證證中未評(píng)估估所用清潔潔劑的殘留留。用戶手工清清潔的設(shè)備備沒(méi)有清潔潔SOP。在線清潔的的SOP中未描述清清潔劑的溫溫度、流速速和清洗時(shí)時(shí)間。清洗規(guī)程中描描述使用70L的0.1M的氫氧化鈉溶溶液沖洗整個(gè)個(gè)系統(tǒng)但是驗(yàn)驗(yàn)證時(shí)驗(yàn)證的的是使用80L的0.1M的氫氧化鈉溶溶液沖洗整個(gè)個(gè)系統(tǒng)。某產(chǎn)品使用的的灌裝機(jī)的清清洗規(guī)程無(wú)效效，清潔后仍仍然可見(jiàn)殘留留和異物顆粒粒。在清潔驗(yàn)證研研究和設(shè)備的的IQ/OQ中，對(duì)噴淋球球覆蓋的情況況沒(méi)有進(jìn)行驗(yàn)驗(yàn)