機(jī)械通氣牽拉導(dǎo)致的細(xì)胞因子釋放與相關(guān)肺損傷

機(jī)械通氣牽拉導(dǎo)致的細(xì)胞因子釋放與相關(guān)肺損傷廣州中醫(yī)藥大學(xué)附一醫(yī)院麻醉科馬武華機(jī)械通氣會(huì)引起一系列的病理生理變化，因此，誘導(dǎo)或加重原有的肺損傷則在所難免，且對(duì)危重病人的預(yù)后有明顯影響［%，細(xì)胞力學(xué)是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)之一，機(jī)械牽拉誘發(fā)的細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的改變對(duì)肺損傷起到至關(guān)重要的作用。且絕對(duì)或相對(duì)大潮氣量或高氣道壓力機(jī)械通氣(如單肺通氣)可造成或加重ALI/ARDS肺損傷已普遍為大家所接受⑶，但大潮氣量導(dǎo)致的肺損傷或加重肺損傷的機(jī)制尚不十分清楚，而細(xì)胞力學(xué)的研究則促進(jìn)了此領(lǐng)域的發(fā)展。現(xiàn)將一些有關(guān)的研究進(jìn)展分述如下：一、機(jī)械通氣相關(guān)的肺損傷類型新分類：關(guān)于機(jī)械通氣相關(guān)的肺損傷(VILI)是指機(jī)械通氣對(duì)正常肺組織的損傷或使已損傷的肺組織加重。VILI的概念已從以往的單純的氣壓傷轉(zhuǎn)為以容積傷為主的多種損傷?，F(xiàn)不僅指肺泡破裂漏氣，還包括從輕微的生理及形態(tài)學(xué)改變到嚴(yán)重的肺水腫和彌散性肺泡損傷形成的多種不同表現(xiàn)。肺毛細(xì)血管通透性增高性肺水腫可能是VILI的主要的病理生理改變。主要包括氣壓傷(barotrauma)、容積傷(volutrauma)、肺不張傷(atelectrauma)和生物傷(biotrauma)［4、5］，發(fā)生率為0.5%~39%。氣壓傷(Barotrauma)：指患者機(jī)械通氣導(dǎo)致肺泡內(nèi)氣體進(jìn)入肺泡以外的部位，可因程度不同，臨床表現(xiàn)為肺間質(zhì)氣腫、氣胸、皮下氣腫、心包積氣和張力性肺大泡等⑹。屬嚴(yán)重并發(fā)癥，但并不多見。國(guó)內(nèi)氣壓傷報(bào)道甚少，與診斷困難有關(guān)，使用機(jī)械通氣治療的患者不能搬動(dòng)，只能做床邊X光檢查，但采用仰臥位拍X線胸片，胸腔內(nèi)氣體多位于前胸部而不能反映出。容積傷(Volutrauma)：VILI中并不一定都是高氣道壓，如肺容積過度引起擴(kuò)張，即使無(wú)高氣道壓也可招致VILI。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，大潮氣量通氣后可發(fā)生彌漫性肺損傷和嚴(yán)重的微血管肺泡通透性改變，肺水腫和透明膜形成，病理上無(wú)肺泡破裂而和ARDS相同。肺不張傷：指低容積肺損傷。對(duì)急性肺損傷動(dòng)物行機(jī)械通氣時(shí)，即使無(wú)過度通氣，亦可造成原有肺損傷程度的加重。原因?yàn)椋孩傩獾赖姆磸?fù)開放和閉陷使終末肺單位的剪切力(shearstress)明顯增高，導(dǎo)致上皮細(xì)胞損傷。②肺組織病變的不均一性使通氣分布不均，導(dǎo)致正常組織的過度充氣，對(duì)鄰近不張的肺區(qū)產(chǎn)生很高的牽引力。③由于肺萎陷和肺泡腔內(nèi)液體滲出可導(dǎo)致肺泡內(nèi)氧分壓降低和細(xì)胞的損傷。④肺表面活性物質(zhì)被擠壓排出肺泡腔，因此，肺不張傷也是誘發(fā)VILI的重要因素[4、5]o生物傷(Biotrauma):是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)和提出的由細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)參與的VILIo這一概念的提出對(duì)弄清機(jī)械通氣導(dǎo)致肺損傷的機(jī)制并依此提出新的防治策略都具有推動(dòng)作用。大量的隨機(jī)對(duì)照研究，用小潮氣量機(jī)械通氣能降低ALI/ARDS的死亡率，其可能的機(jī)制之一可能是小潮氣量+高水平PEEP減輕肺牽拉程度時(shí)，能降低患者肺灌洗液和血清中的細(xì)胞因子含量""二、機(jī)械通氣相關(guān)的肺損傷的病因VILI的發(fā)生即與機(jī)械通氣有關(guān)，也與患者肺組織的病理?yè)p害有關(guān)。1呼吸機(jī)有關(guān)機(jī)制：肺泡容積或肺泡跨壁壓力是導(dǎo)致VILI的最主要的因素.氣道平均壓力最接近于肺泡壓力，在一定程度上反映肺泡容積，氣道峰值壓力、呼吸末正壓水平盡管很重要，但主要通過影響肺泡跨壁壓、肺泡容積發(fā)揮作用。2氣道壓：當(dāng)氣道壓力大于4.12kpa時(shí)，肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性系數(shù)明顯增高，通過電鏡發(fā)現(xiàn)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，肺泡上皮細(xì)胞斷裂明顯，而氣道壓力較低時(shí)，斷裂不明顯，研究發(fā)現(xiàn)，Pplat較PIP更能反映機(jī)械通氣時(shí)肺泡所承受的最大壓力，同時(shí)VILI大多發(fā)生于肺泡，故測(cè)定Ppiat較測(cè)定PIP更好。3潮氣量（Tidalvolume,TV）：正壓通氣時(shí)，大的VT常與高吸氣峰壓（PIP）相伴隨。但兩者在對(duì)肺損傷作用機(jī)理上并非同一概念。過高TV比高PIP更易引起氣壓傷。Dreyfuss[8]通過對(duì)五組大鼠研究發(fā)現(xiàn)：和高壓高容組，低壓高容組，低壓低容組相比，僅高壓低容組無(wú)肺損傷。因此認(rèn)為，肺泡容積過高時(shí)導(dǎo)致VILI的本質(zhì)原因。4吸入氧濃度（FiO2）研究證實(shí)，F(xiàn)iO2和高氣壓、大容量同為機(jī)械通氣致肺損傷的重要原因。高濃度氧可使肺表面活性物質(zhì)生成減少，高FiO對(duì)新2生兒、小嬰兒發(fā)生支氣管肺發(fā)育不良（BPD）的作用尤應(yīng)重視。5患者相關(guān)的機(jī)制肺和胸壁發(fā)育不全，表面活性物質(zhì)不足或缺乏，肺泡上皮、毛細(xì)血管內(nèi)皮通透性明顯增加，壞死性肺炎或吸入性肺炎，ARDS、慢性阻塞性肺病等均是VILI的易感因素。三、機(jī)械牽拉誘發(fā)的細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)釋放在細(xì)胞培養(yǎng)水平許多學(xué)者已對(duì)此進(jìn)行了研究：①人肺泡上皮細(xì)胞受機(jī)械牽拉后，IL-8mRNA轉(zhuǎn)錄水平和IL-8生成量都較牽拉前明顯升高⑼，可刺激心臟成纖維細(xì)胞產(chǎn)生腫癌壞死因子（TNF）［10］。②對(duì)人肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞進(jìn)行牽拉后，Northern印記分析證實(shí)，在被牽拉的細(xì)胞中有低水平的纖維連接蛋白mRNA轉(zhuǎn)錄，30min后出現(xiàn)血小板激活因子mRNA表達(dá)，胰島素產(chǎn)生因子（IGF-1）mRNA表達(dá)8小時(shí)后達(dá)高峰［11］。③機(jī)械牽拉人血管內(nèi)皮細(xì)胞，IL-8,單核趨化和激活因子（MCAF）/單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）生成水平明顯升高，Northern雜交顯示IL-8和MCAF/MCP-1mRNA表達(dá)水平也升高［12］。在離體水平，Tremblay發(fā)現(xiàn)，和正常潮氣量TV+低PEEP組相比，中等TV+高PEEP（MVHP組），中等TV和不加PEEP（MVIP組），大TV不加PEEP（MVZP組）肺泡灌洗液中TNFa，IL-1。，IL-6,IL-10，Y干擾素，及金屬基質(zhì)蛋白酶-2（MIP-2）的含量隨潮氣量的增大而增大，其中HVZP組的TNFa比對(duì)照組高56倍，且急性反應(yīng)基因c-fosmRNA表達(dá)亦隨牽拉程度的加重而增高。據(jù)此，作者提出了機(jī)械通氣可明顯影響肺部炎癥/抗炎癥反應(yīng)，并可導(dǎo)致全身反應(yīng)的觀點(diǎn)⑺。Von也認(rèn)為肺組織被過度牽拉后TNFamRNA和IL-6mRNA較正常增高1.75倍，前列環(huán)素也明顯增多，他認(rèn)為機(jī)械通氣能通過釋放細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，進(jìn)入循環(huán)而造成肺部和系統(tǒng)性不良反應(yīng)go在在體研究中，也有類似的研究，Simonson發(fā)現(xiàn)，即使設(shè)定安全的潮氣量，也可引起肺換氣功能的變化，降低肺順應(yīng)性和肺部炎癥反應(yīng)的發(fā)生woTakata也認(rèn)為，肺泡巨噬細(xì)胞激活和產(chǎn)生前炎癥細(xì)胞因子在機(jī)械通氣誘發(fā)肺損傷的早期起重要作用［15］。張波也報(bào)道，大潮氣量通氣可明顯增加肺部局部多種炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和氧化-抗氧化的失衡MoRimensbergerm報(bào)道，機(jī)械通氣是一種炎癥前期刺激，能使炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活，細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮了重要的作用。而關(guān)于機(jī)械牽拉導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)改變的機(jī)制，則更復(fù)雜?？赡芡ㄟ^機(jī)械傳導(dǎo)(mechanotransduction)機(jī)制而激活基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)，細(xì)胞內(nèi)Ca2+、蛋白激酶C(PKC)、肌動(dòng)蛋白絲、PI-3激酶、P21ras、有絲分裂原激活蛋白激酶(MAPK)家族、信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERKs)，轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子AP-1和NF-kB等各種成分參與這一過程。由此可認(rèn)為，在大潮氣量機(jī)械通氣時(shí)也可通過相似的機(jī)制激活多種細(xì)胞釋放炎性因子而造成肺臟局部炎癥反應(yīng)。以上研究為機(jī)械通氣導(dǎo)致肺損傷的“炎癥學(xué)說”提供了有力的依據(jù)。四、機(jī)械牽拉對(duì)肺表面活性物質(zhì)（PS）的影響肺表面活性物質(zhì)的數(shù)量和質(zhì)量參與了急性肺損傷的病理生理過程，機(jī)械通氣的方式也是影響肺泡表面活性物質(zhì)代謝的因素之一，與VILI的發(fā)生密切相關(guān)四。研究表明，對(duì)小鼠胎肺進(jìn)行牽拉后，代表I型肺泡上皮細(xì)胞表現(xiàn)型的RTI40mRNA表達(dá)較牽拉前增加10.6倍，而表面活性物質(zhì)，SP-B和SP-C分別降低（10±9）%和（12土7）%［20］。這種結(jié)果在Sanchez-Esteben的研究中也得到證實(shí)，他還同時(shí)發(fā)現(xiàn)，機(jī)械牽拉能使人的肺上皮細(xì)胞（NCI-H441）肺泡表面蛋白SP-A和SP-BmRNA表達(dá)增高2-4倍⑵］。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均表明肺泡表面動(dòng)態(tài)伸展與收縮幅度過大導(dǎo)致PS減少［22］，且高PIP導(dǎo)致VT增加和肺組織擴(kuò)張，使肺毛細(xì)血管和上皮通透性增加，血液中的蛋白和細(xì)胞進(jìn)入肺間質(zhì)和肺泡腔，血漿蛋白，RBC膜碎片以及PMN和AM活化后釋放磷酸酶均可使PS失活⑵］。在成熟肺，不同的通氣模式對(duì)肺表面活性物質(zhì)的影響也不同，大潮氣量導(dǎo)致肺過度擴(kuò)張時(shí)可明顯增加大聚合體表面活性物質(zhì)（功能強(qiáng)）向小聚合體（功能弱）轉(zhuǎn)化，這種通氣不當(dāng)造成的肺表面活性物質(zhì)的改變?cè)赩ILI的發(fā)展中起重要作用［24］。綜上所述，機(jī)械通氣對(duì)表面活性物質(zhì)的影響與大潮氣量肺組織過度牽拉密切有關(guān)。而且，肺表面活性物質(zhì)還有減少細(xì)胞因子釋放和中性粒細(xì)胞的呼吸爆發(fā)，抑制免疫反應(yīng)細(xì)胞功能，抑制增殖反應(yīng)等抗炎作用，能通過減少細(xì)胞因子mRNA的表達(dá)而抑制肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子質(zhì)。因此，機(jī)械通氣導(dǎo)致肺泡表面活性物質(zhì)功能的改變?cè)赩ILI的病理生理過程中發(fā)揮一定的作用。五、VILI治療的新進(jìn)展對(duì)VILI的機(jī)制的研究為其防治提供了新的思路，肺保護(hù)策略的實(shí)驗(yàn)和前瞻性的研究也取得了令人欣喜的結(jié)果。1藥物治療從抑制肺部炎癥反應(yīng)出發(fā)，Imai對(duì)急性肺損傷家兔在接受常規(guī)機(jī)械通氣前經(jīng)氣管內(nèi)注入不同劑量的多克隆抗TNF-a抗體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在機(jī)械通氣4小時(shí)后，肺內(nèi)產(chǎn)生大量TNF-a，無(wú)論是低劑量還是高劑量抗TNF-a抗體，都能顯著改善氧合和呼吸順應(yīng)性，減輕肺臟局部的細(xì)胞浸潤(rùn)和病理?yè)p傷程度，從另一方面證實(shí)了TNF-a參與VILI的發(fā)病。抗TNF-a抗體能減輕VILI［26］。王志萍報(bào)道m(xù)，表面活性物質(zhì)用于豚鼠迷走神經(jīng)肺損傷，能明顯減輕肺水腫，改善肺換氣功能。利多卡因能抑制中性粒細(xì)胞黏附、趨化和代謝反應(yīng)，可減輕多種原因引起的急性肺損傷網(wǎng)。Rimensberger發(fā)現(xiàn)，用細(xì)胞粘附分子阻止劑NPC15669（可抑制白細(xì)胞。2-整合素表達(dá)），能明顯改善VILI家兔氧合和肺順應(yīng)性，肺組織病理?yè)p傷程度也較對(duì)照組顯著減輕［17］。有人報(bào)道，用同時(shí)具有抗氧化和抗炎反應(yīng)功能的Ambroxol可以顯著減輕大潮氣量誘發(fā)的VILI，藥物干預(yù)組大鼠肺臟局部氧化損傷減輕，TNF-a.IL-1P、IL-8在肺灌洗液中的含量亦較對(duì)照組明顯減少，組織病理學(xué)損傷程度也顯著減輕。一氧化氮（NO）吸入應(yīng)用，是近年來(lái)在MV時(shí)，通過糾正ALI的病理生理改變，使肺功能改善的手段之一。NO通過選擇性擴(kuò)張通氣肺泡周圍肺血管，糾正ALI時(shí)通氣、血流比例失調(diào)，減少肺內(nèi)分流，改善肺氧合［29］。允許性高CO通氣（permissivehypercapnicventilation,2PHV）［30］VILI高?；颊呖刹捎玫统睔饬浚?-7ml/kg）通氣，允許存在一定程度的高碳酸血癥，PaCO2<7.80~11.80kPa，可防止肺泡容積及跨壁壓過高，降低VILI的發(fā)生，實(shí)踐證明，只要PH不低于7.20~7.25,對(duì)患者的危害并不明顯。皺軍報(bào)道［31］，和傳統(tǒng)通氣模式相比，高碳酸血癥加最佳PEEP時(shí)TNFa明顯降低，肺病理變化較輕。壓力控制通氣：自90年代以后，多用“定壓型”各種通氣模式，和定容型相比，壓力控制的模式可以有效的控制氣道峰壓和氣道平均壓力，并保證足夠的肺泡通氣量。主要有壓力輔助或控制通氣，壓力支持通氣，壓力控制同步間隙指令通氣，壓力控制反比通氣，雙氣道正壓通氣，氣道壓力釋放通氣等。適合的PEEP［32］當(dāng)PEEP水平不足時(shí)，部分肺泡在呼氣期間歇塌陷，吸氣期間再開放產(chǎn)生的剪切力是導(dǎo)致VILI的重要原因。因此，PEEP水平的調(diào)節(jié)不應(yīng)單純以氣體交換為目的，應(yīng)以最大程度的減少肺泡塌陷，最多量的肺泡保持膨脹狀視為目標(biāo)。當(dāng)PEEP過高時(shí)，可引起胚過度膨脹，順應(yīng)性降低，增加VILI的發(fā)生機(jī)會(huì)。液體通氣(Liquidventilation,LV)[33]先將液體一種全氟碳化合物(Perfliorocarbons,PFC)注入肺內(nèi)作為溶劑來(lái)進(jìn)行機(jī)械通氣。PFC是一種對(duì)呼吸性氣體具有高