生藥學-第四章-生藥的安全性評價課件

第四章

生藥的安全性評價第四章

生藥的安全性評價

藥物的最基本要求：安全。影響生藥安全性的主要因素：（1）生藥含有的內源性次生代謝產物（2）外源性物質：如重金屬和有害元素、農藥殘留、二氧化硫、黃曲霉素等。藥物的最基本要求：安全。本章內容生藥中內源性有害物質的檢測1生藥中重金屬和有害元素的檢測2生藥中農藥殘留的檢測3生藥中其他有害物質的檢測4本章內容生藥中內源性有害物質的檢測1生藥中重金屬和有害元第一節(jié)生藥中內源性有害物質的檢測

一、生藥內源性有害物質（endogenousharmfulsubstances）

生藥內源性有害物質主要包括肝毒性成分和腎毒性成分等。第一節(jié)生藥中內源性有害物質的檢測一、生藥內源性有害物質（

1、肝毒性成分

吡咯里西啶生物堿(heptotoxicpyrro1izidinealkaloids，HPAs)是目前已知的最重要的植物來源的肝毒性成分，其共同的結構特征是1,2位具雙鍵的不飽和necine酯，如野百合堿(monocrotaline)和千里光堿(senecionine)。1、肝毒性成分千里光堿野百合堿千里光堿野百合堿

這類生物堿本身沒有毒性，毒性來自其在體內(主要是肝臟)的代謝產物—代謝吡咯(metabo1icpyrro1es)代謝吡咯具很強的親電性，能迅速地同有關的酶、蛋白、DNA及RNA結合，引起各種毒性反應。

由于吡咯里西啶生物堿（HPAs）在肝臟脫氫后形成的代謝產物非常活潑，故肝臟既是代謝吡咯的形成場所，又是其毒性的靶器官這類生物堿本身沒有毒性，毒性來自其在體攝入HPAs引起的主要病變是肝小靜脈阻塞性疾病(HVOD)，表現為急性肝炎、嚴重腹痛、嘔吐、腹瀉、腹水、肝腫大、黃疸、水腫。慢性HVOD可表現為輕度惡心、厭食、疲勞或肝腫大。如不治療，可發(fā)展為肝硬變和壞死。除了亞急性HVOD外，其余情況下總是表現為血清肝酶水平升高。攝入HPAs引起的主要病變是肝小靜脈

流行病學調查顯示：在南非、阿富汗、伊朗、牙買加、印度及前蘇聯(lián)等國家，大量肝病的發(fā)生與食用含HPAs的谷物、飲用含HPAs的飲料(牛奶、茶葉等)及服用含HPAs的草藥有關。因服用含HPAs的草藥而引起中毒死亡的現象時有報道，從而引起國際醫(yī)藥學界的關注。流行病學調查顯示：在南非、阿富汗、伊朗、

世界上約有3%的有花植物（6000余種）含有HPAs，其中95%以上集中于以下科屬，即菊科的千里光屬、橐吾屬、澤蘭屬、菊三七屬和蜂斗菜屬，紫草科所有屬，豆科豬屎豆屬，蘭科羊耳蒜屬。其它少量分布于厚殼科、玄參科、夾竹桃科、毛茛科、百合科等。初步統(tǒng)計顯示含HPAs的中草藥共38種，其中臨床常用或較常用的有12種，如農吉利、豬屎豆、千里光、款冬、佩蘭等。此外，民間使用的一些山紫菀類藥材，如大黃橐吾、寬舌橐吾、齒葉橐吾等，其根及根莖中HPAs含量很高，毒性很大。世界上約有3%的有花植物（6000余種）農吉利豬屎豆農吉利豬屎豆千里光千里光款冬佩蘭款冬佩蘭大黃橐吾

大黃橐吾

2、腎毒性成分

馬兜鈴酸（aristolochicacid，AA）類化合物在結構上屬于3,4-次甲二氧基-10-硝基-1-菲酸衍生物，普遍存在于馬兜鈴科植物中，包括馬兜鈴酸Ⅰ、Ⅱ、III、IV等。AristolochicacidIR=OCH3AristolochicacidIIR=H2、腎毒性成分AristolochicacidI

含馬兜鈴酸的中草藥可引起腎損害。1993年，比利時學者報道了一些長期服用含廣防己減肥藥的年輕女性發(fā)生慢性腎衰竭，這種腎衰竭表現為腎臟進行性快速纖維化并伴有腎萎縮，國外稱為“中草藥腎病”（Chineseherbsnephropathy，CHN）。國內學者依據其毒性成分為馬兜鈴酸，建議將其稱為“馬兜鈴酸腎病”（aristolochicacidnephropathy，ANN）。含馬兜鈴酸的中草藥可引起腎損害。199

世界上大約有200多種馬兜鈴屬植物，其中作為藥用的有20多種。我國應用較多的馬兜鈴屬藥材有馬兜鈴（北馬兜鈴或馬兜鈴的果實）、青木香（北馬兜鈴或馬兜鈴的根）、天仙藤（北馬兜鈴或馬兜鈴的地上部分）、關木通（東北馬兜鈴的藤莖）、尋骨風（綿毛馬兜鈴的全草）、廣防己（廣防己的根）和朱砂蓮（朱砂蓮的根莖）等。馬兜鈴青木香世界上大約有200多種馬兜鈴屬植物，其關木通尋骨風廣防己關木通尋骨風廣防己3、生藥中的其他毒性成分

生藥中內源性有毒成分還包括一些其他的結構類型。如毛茛科烏頭屬植物所含烏頭堿對中樞神經表現出先興奮后抑制作用，可致呼吸中樞麻痹及中樞性血壓下降，對心臟的損害則表現為心悸、胸悶、血壓下降、心律失常、心率減慢或過速，甚至可能發(fā)生心跳驟停、急性心源性腦缺血綜合征等。烏頭3、生藥中的其他毒性成分烏頭

夾竹桃科、蘿藦科植物所含強心苷類成分則較易產生心臟毒性；茄科植物所含莨宕烷類生物堿為M-膽堿受體阻滯劑，中毒時可抑制呼吸中樞；夾竹桃顛茄夾竹桃科、蘿藦科植物所含強心苷類成分則較

馬錢子所含吲哚類生物堿如士的寧對中樞神經表現出先興奮后抑制作用；苦杏仁、桃仁等所含苦杏仁苷經酶解后可釋放出劇毒的氫氰酸；蒼耳子、蓖麻子所含毒蛋白可致嚴重的肝、腎損害等。馬錢子蒼耳馬錢子所含吲哚類生物堿如士的寧對中樞神經

二、生藥中主要的內源性有害物質的檢測

方法舉例

生藥中吡咯里西啶生物堿和馬兜鈴酸常用的檢測方法是高效液相色譜法、高效毛細管電泳及其與質譜的聯(lián)用技術。二、生藥中主要的內源性有害物質的檢測

色譜-質譜條件：色譜柱：WatersXBridgeTMC18色譜柱(2.1×100mm，3.5μm)；流動相：乙腈-0.5%甲酸（7∶93）；流速：0.3mL/min；柱溫：30℃；進樣量2μl；質譜檢測器，ESI正離子模式下選擇m/z366.4離子進行檢測；毛細管電壓：3.0kV；錐孔電壓：55V；離子源溫度：120℃；脫溶劑溫度：400℃；錐孔氣流速：50L/h；脫溶劑氣流速：400L/h。

千里光中阿多尼弗林堿高效液相色譜-質譜分析色譜-質譜條件：色譜柱：WatersXBridge12A-1A-2B-1B-212A.對照品；B.樣品；1.野百合堿；2.阿多尼弗林堿12A-1A-2B-1B-212A.對照品；B.樣品；1三、生藥中主要的內源性有害物質限量

生藥中的內源性有害物質可分為兩種情況：（1）僅是有毒成分但不是有效成分，如蒼耳子中的蒼術苷、千里光中的吡咯里西啶類生物堿等；（2）既是有毒成分又是有效成分，即以其毒性來治療疾病，如附子中的烏頭堿，馬錢子中的士的寧等。為了保證臨床用藥安全有效，需要對生藥中內源性有害物質規(guī)定限量。三、生藥中主要的內源性有害物質限量生藥中的內源性有害物

對于第一種情況，需要規(guī)定含量限量或服用限量（上限）

WHO專門制訂了關于HPAs的健康及安全指南，認為致肝小靜脈閉塞病的每日最高攝入量為0.015mg/kg，即相當于70kg體重成人每天最高攝入量不得超過1mg；

德國衛(wèi)生部規(guī)定，內服含HPAs的植物藥制劑，每天攝取量不得超過1g，外用時每天用量不得超過100g。

《中國藥典》（2010年版）規(guī)定千里光含阿多尼弗林堿（adonifoline）不得超過0.004%，藥材的每天最大用量不得超過30g。對于第一種情況，需要規(guī)定含量限量或對于第二種情況，則應規(guī)定含量幅度（上、下限）

《中國藥典》（2010年版）規(guī)定川烏含烏頭堿、次烏頭堿和新烏頭堿的總量應為0.050%~0.17%，馬錢子含士的寧應為1.20%~2.20%。對于第二種情況，則應規(guī)定含量幅度（上、下限）第二節(jié)生藥中重金屬和有害元素的檢測

生藥中一類重要的外源性有害物質（exogenousharmfulsubstances）就是重金屬及有害元素。常見對人體有害的元素和重金屬元素主要有砷、汞、鉛、鎘、銅、鋁等。

來源：（1）與植物生長的環(huán)境條件如土壤、大氣、水、化肥、農藥的施用等有關（2）與植物本身的遺傳特性和對該類元素的富集能力等有關。第二節(jié)生藥中重金屬和有害元素的檢測1.生藥中重金屬和有害元素的檢測方法

重金屬總量常用硫代乙酰胺或硫化鈉顯色反應比色法測定。有害元素砷常用古蔡法或二乙基二硫代氨基甲酸銀法測定。單個重金屬和有害元素測定方法有原子吸收光譜法和電感耦合等離子體質譜法?！吨袊幍洹罚?010年版）附錄已對這些測定方法進行了規(guī)范。1.生藥中重金屬和有害元素的檢測方法重

原子吸收分光光度法(atomicabsorptionspectrophotometry,AAS)的測定對象是呈原子狀態(tài)的金屬元素和部分非金屬元素，如鉛、鎘、砷、汞、銅等，系由待測元素燈發(fā)出的特征譜線通過供試品經原子化產生原子蒸氣時，被蒸氣中待測元素的基態(tài)原子所吸收，通過測定輻射光強度減弱的程度，求出供試品中待測元素的含量。原子吸收一般遵循分光光度法的吸收定律，通常通過比較標準品溶液和供試品溶液的吸光度，求得供試品中待測元素的含量。原子吸收分光光度法(atomicabs

電感耦合等離子體質譜法(inductivelycoupledplasma-massspectrometry,ICP-MS)是將被測物質用電感耦合等離子體離子化后，按離子的質荷比分離，測量各種離子譜峰的強度的一種分析方法。等離子體是由自由電子、離子和中性原子或分子組成，總體上成電中性的氣體，其內部溫度高達幾千度至一萬度。樣品由霧化器霧化后由載氣攜帶從等離子體焰炬中央穿過，迅速被蒸發(fā)電離并通過離子引出接口或采樣錐導入到質量分析器，樣品在極高溫度下完全蒸發(fā)和解離，電離的百分比高，因此幾乎對所有元素均有較高的檢測靈敏度。電感耦合等離子體質譜法(inducti2.生藥中常見重金屬和有害元素的限量

《中國藥典》（2010年版）共對18種藥材、18種植物油脂和提取物提出重金屬或有害物質的限量要求。

中國商務部于2005年發(fā)布了《藥用植物及制劑進出口綠色行業(yè)標準》（WM/T2-2004），規(guī)定藥用植物及制劑的綠色品質標準，包括藥用植物原料、飲片、提取物及其制劑等的重金屬及砷鹽限量：重金屬總量≤20.0

mg/kg，鉛≤5.0mg/kg，鎘≤0.3mg/kg，汞≤0.2mg/kg，銅≤20.0mg/kg，砷≤2.0mg/kg。

2.生藥中常見重金屬和有害元素的限量《中中藥材重金屬總量鉛鎘砷汞銅山楂50.320.220丹參50.320.220甘草50.320.220白芍50.320.220白礬20玄明粉2020地龍30芒硝1010西瓜霜1010西洋參50.320.220冰片52龜甲膠30阿膠50.320.220金銀花50.320.220枸杞子50.320.220黃芪50.320.220鹿角膠302滑石粉402《中國藥典》（2010年版）中藥材重金屬或有害元素的限量（ppm）

中藥材重金屬總量鉛鎘砷汞銅山楂50.320.220丹參50.《中國藥典》（2010年版）植物油脂和提取物重金屬或有害元素的限量（ppm）

植物油脂和提取物重金屬總量鉛鎘砷汞銅丁香羅勒油10八角茴香油5人參莖葉總皂苷20.220.220人參總皂苷30.220.220三七三醇皂苷20三七總皂苷50.320.220丹參總酚酸提取物10丹參酮提取物10燈盞花素50.320.2連翹提取物202牡荊油10茵陳提取物50.320.220莪術油102桉油10積雪草總苷50.320.220黃芩提取物20銀杏葉提取物20薄荷腦50.320.220《中國藥典》（2010年版）植物油脂和提取物重金屬或有害元素）

組織、國家或地區(qū)適用對象重金屬總量鉛汞砷鎘銅鉻WHO草藥產品100.3美國膳食補充劑（mg/day）0.0060.02加拿大草藥材100.250.32草藥產品（mg/day）0.020.020.010.0060.02膳食補充劑原料1050.30.2德國草藥50.10.2日本藥材502韓國草藥3050.230.3泰國草藥材和成品1040.3馬來西亞草藥成品100.55新加坡中成藥200.55150中國臺灣中藥材3022中國香港中藥材（8種）50.220.3中國澳門外用中藥200.55150國際組織、國家或地區(qū)對中草藥及其制品重金屬或有害元素的限量（ppm）組織、國家或地區(qū)適用對象重金屬總量鉛汞砷鎘銅鉻WHO草藥第三節(jié)生藥中農藥殘留的檢測

生藥中另一類重要的外源性有害物質就是農藥殘留(pesticideresidues)。生藥中常見的農藥殘留包括有機氯化合物、有機磷化合物和擬除蟲菊酯類等。生藥的種植、采收、包裝運輸、貯藏等各個環(huán)節(jié)都有可能和農藥接觸，被其污染。第三節(jié)生藥中農藥殘留的檢測生藥中另一1.生藥中農藥殘留的檢測方法

農藥殘留的檢測方法主要是氣相色譜法。1.生藥中農藥殘留的檢測方法

《中國藥典》（2010年版）規(guī)范了農藥殘留量的氣相色譜測定法，包括有機氯類農藥殘留量測定、有機磷農藥殘留量測定和擬除蟲菊酯類農藥殘留量測定。

此外，生藥中農藥殘留量的測定還有氣相色譜-質譜聯(lián)用法、柱后衍生高效液相色譜法、高效液相色譜-質譜聯(lián)用法等方法?！吨袊幍洹罚?010年版）規(guī)范了農藥殘留量的有機氯農藥殘留的測定

毛細管氣相色譜法測定菊花中18種有機氯類農藥殘留量：

色譜條件：DB-1701石英毛細管柱（30m×0.32mm，0.25m）；載氣為高純氮；進樣量1ml；進樣口溫度210℃；程序升溫：初始溫度120℃，保持2分鐘，以每分鐘8℃升至180℃，保持4分鐘，再以每分鐘8℃升至225℃，以每分鐘10℃升至270℃，保持10分鐘；63Ni-ECD電子捕獲檢測器；檢測器溫度300℃。有機氯農藥殘留的測定

毛細管氣相色譜法測定菊花中18種有機氯

對照品：四氯硝基苯（1）、六氯苯（2）、α-BHC（3），β-BHC（9），γ-BHC（5），δ-BHC（10）、五氯硝基苯（4）、七氯（6）、艾氏劑（7）、甲基五氯苯基硫醚（8）、環(huán)氧七氯（11）、α-硫丹（12）、反式氯丹（13）、順式氯丹（14）、p,p′-DDE（15），o,p′-DDT（16）,p,p′-DDD（17）,p,p′-DDT（18）。

t/minAt/minB2A.對照品;B.樣品t/minAt/minB2A.對照品;B.樣品有機磷農藥殘留測定中藥材中25種有機磷類農藥的定性及定量分析：

GC-FPD定量分析：DB-5毛細管柱（30m×0.32mm，0.25m）；火焰光度檢測器FPD；載氣為高純氦氣，流速1mL/min；進樣量2mL，分流進樣，分流比5∶1；進樣口溫度290℃；程序升溫：初始溫度100℃，以每分鐘10℃升至190℃，保持5分鐘，再以每分鐘2℃升至220℃，保持5分鐘，以每分鐘20℃升至300℃，保持5分鐘；檢測器溫度300℃；氫氣流量80mL/min；空氣流量120mL/min。有機磷農藥殘留測定中藥材中25種有機磷類農藥的定性及定量分析

對照品：久效磷（1）、樂果（2）、特丁磷（3）、二嗪磷（4）、乙拌磷（5）、異稻瘟凈（6）、除線磷（7）、皮蠅磷（8）、殺螟硫磷（9）、倍硫磷（10）、對硫磷（11）、毒壤磷（12）、溴硫磷（13）、嘧啶磷（14）、甲基異柳磷（15）、異柳磷（16）、稻豐散（17）、殺撲磷（18）、滅菌磷（19）、丙溴磷（20）、三唑磷（21）、敵瘟磷（22）、達嗪硫磷（23）、溴苯磷（24）、蠅毒磷（25）。對照品：久效磷（1）、樂果（2）、特丁磷生藥學-第四章-生藥的安全性評價課件擬除蟲菊酯類

固相萃取氣相色譜內標法測定桔梗中擬除蟲菊酯類農藥殘留量

：

色譜條件：SE-54毛細管柱（30m×0.32mm，0.25m）；載氣為高純氮，流速1mL/min；不分流進樣，進樣量1mL；進樣口溫度200℃；程序升溫：初始溫度150℃，以每分鐘7℃升至270℃，保持20分鐘；63Ni-ECD電子捕獲檢測器，檢測器溫度300℃。對照品：6-羥基-7-甲氧基香豆素（內標物，1）、聯(lián)苯菊酯（2）、甲氰菊酯（3）、氯氟氰菊酯（4）、氯菊酯（5,6）、氰戊菊酯（7,8）、溴氰菊酯（9）。擬除蟲菊酯類固相萃取氣相色譜內標法測定桔梗中擬除蟲菊酯類農BAA.對照品;B.樣品加標

BAA.對照品;B.樣品加標2.生藥中農藥殘留的限量

（1）國內生藥中農藥殘留的限量標準：《中國藥典》（2010年版）中對甘草、黃芪、人參莖葉總皂苷、人參總皂苷提出了農藥殘留限量的要求。甘草黃芪人參2.生藥中農藥殘留的限量（1）國內生藥中農藥藥材六六六（總BHC）滴滴涕(總DDT)五氯硝基苯（PCNB）甘草221黃芪221人參莖葉總皂苷1101人參總皂苷1101《中國藥典》（2010年版）對中藥材及提取物中有機氯農藥殘留的限量（mg/kg）：藥材六六六（總BHC）滴滴涕(總DDT)五氯硝基苯（PCNB

中國商務部于2005年發(fā)布了《藥用植物及制劑進出口綠色行業(yè)標準》（WM/T2-2004）規(guī)定藥用植物及制劑的綠色品質標準，包括藥用植物原料、飲片、提取物及其制劑等的農藥殘留量為：六六六(BHC)≤0.1mg/kg，滴滴涕（DDT）≤0.1mg/kg，五氯硝基苯(PCNB)≤0.1mg/kg，艾氏劑(aldrin)≤0.02mg/kg。中國商務部于2005年發(fā)布了《藥用植物及制劑（2）國外生藥中殘留農藥的限量標準:

許多國家的藥典中都有對生藥農藥殘留限度的規(guī)定，如《英國藥典》（2002年版）規(guī)定的植物藥農藥殘留限量（mg/kg）。

（2）國外生藥中殘留農藥的限量標準:《英國藥典》2002年版規(guī)定的植物藥農藥殘留限量（mg/kg）農藥種類限量農藥種類限量甲草胺(alachlor)0.02殺螟松(fenitrothion)0.5艾氏劑(aldrin)和狄氏劑(dieldrin)總量0.05氰戊菊酸(fenvalerate)1.5甲基谷硫磷(azinphos-methyl)1.0地蟲磷(fonofos)0.05溴螨酯(bromopropylate)3.0七氯(heptachlor)(七氯和環(huán)氧七氯的總量)0.05氯丹(chlordane)（順式和反式異構體及氧氯丹的總量）0.05六氯苯(hexachlorobenzene)0.1毒蟲畏(chlorfenvinphos)0.5六六六(hexachlorocyclohexane)(異構體(除γ體之外)0.3毒死蜱(chlorpyrifos)0.2林丹(lindane)(γ—六六六)0.6甲基毒死蜱(chlorpyrifos-methyl)0.1馬拉硫磷(malathion)1.0氯氰菊酯(cypermethrin)(及異構體)1.0殺撲磷(methidathion)0.2滴滴涕(DDT)(p,p′—DDT、o,p′—DDT、p,p′—DDE及p,p′—TDE的總量)1.0對硫磷(parathion)0.5溴氰菊酸(deltamethrin)0.5甲基對硫磷(parathion-methyl)0.2二嗪農(diazinon)0.5芐氯菊酯(permethrin)1.0敵敵畏(dichlorcvos)1.0伏殺磷(phosalone)0.1《英國藥典》2002年版規(guī)定的植物藥農藥殘留限量（mg/第四節(jié)生藥中其他有害物質的檢測生藥中常見的其他有害物質

：

黃曲霉素與二氧化硫。

第四節(jié)生藥中其他有害物質的檢測1.黃曲霉素：

黃曲霉素（Aflatoxin，AF）是由黃曲霉（Aspergillusflavus）和寄生曲霉（A.parasiticus）產生的一類代謝產物。目前已分離鑒定出12種以上，分為AFB1與AFG1兩大類，其基本結構都是二呋喃香豆素衍生物。在天然污染的食品中以AFB1最為多見，且毒性和致癌性也最強。故在食品監(jiān)測中常以AFB1作為污染指標。1.黃曲霉素：

中藥材污染黃曲霉素主要與藥材品種、產地有關，如薏米、益智仁、柏子仁等含油性大、易霉變的藥材容易受到污染，食品中以花生、玉米、大米、棉籽最容易受到污染；其次與工藝劑型有關，如豆豉、曲類需發(fā)酵，極易發(fā)生霉變；再次，由于對藥材未進行及時處理，沒有及時曬干或者貯存不當，而產生霉變，尤其是在炎熱潮濕的地區(qū)。中藥材污染黃曲霉素主要與藥材品種、產地有關，如薏

黃曲霉素（AF）易溶于三氯甲烷和甲醇而不溶于正己烷、石油醚與乙醚。在長波紫外光下，AFB1和AFB2產生藍紫色熒光；AFG1和AFG2產生黃綠色熒光。AF純品為無色結晶，耐高溫，AFB1的分解溫度為268℃。如在帶水條件下加溫可破壞部分毒素。AFB1AFB2AFG1AFG2黃曲霉素（AF）易溶于三氯甲烷和甲醇而不溶于黃曲霉素檢測方法：

黃曲霉素最容易存在于花生、玉米、大米、植物油脂等常見的食品中，是這些農產品的常規(guī)檢測項目，在實際檢驗工作中我國頒布了一系列黃曲霉素檢測方法的國家標準。黃曲霉素檢測方法：如：采用薄層色譜法或間接競爭性酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linkedimmunosorbentassay,ELISA）測定食品中黃曲霉素B1（GB/T5009.22-2003），采用免疫親和層析凈化-高效液相色譜法和免疫親或層析凈化-熒光光度法測定食品中黃曲霉毒（GB/T18979-2003）?！吨袊幍洹罚?010年版）規(guī)范了藥材、飲片及制劑中黃曲霉素的高效液相色譜測定法。如：采用薄層色譜法或間接競爭性酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-實例高效液相色譜法測定酸棗仁中黃曲霉素含量

：

色譜條件：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-乙腈-水（27：18：55）為流動相，流速0.8ml/min；采用柱后衍生法檢測，衍生溶液為0.05%的碘溶液（取碘0.5g，加入甲醇100ml使溶解，用水稀釋至1000ml制成），衍生化泵流速0.3ml/min，衍生化反應溫度70℃；以熒光檢測器檢測，激發(fā)波長lex=360nm，發(fā)射波長lem=450nm。

實例

混合對照品溶液的制備：精密量取黃曲霉素混合標準品（黃曲霉素B1、黃曲霉素B2、黃曲霉素G1、黃曲霉素G2標示濃度分別為1.0g/ml、1.0g/ml、0.3g/ml、1.0g/ml、0.3g/ml）0.5ml，置10ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，作為儲備液。精密量取儲備液1ml，置25ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，即得。生藥學-第四章-生藥的安全性評價課件

供試品溶液的制備：取供試品粉末約15g（過二號篩），精密稱定，加入氯化鈉3g，置于均質瓶中，精密加入70%甲醇溶液75ml，高速攪拌2分鐘（攪拌速度大于11000轉/分鐘），離心5分鐘（離心速度2500轉/分鐘），精密量取上清液15ml，置50ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，用微孔濾膜（0.45mm）濾過，量取續(xù)濾液20.0ml，通過免疫親和柱（AflaTest?P），流速3ml/min，用水20ml洗脫，洗脫液棄去，使空氣進入柱子，將水擠出柱子，再用適量甲醇洗脫，收集洗脫液，置2ml量瓶中，并用甲醇稀釋至刻度，搖勻，即得。供試品溶液的制備：取供試品粉末約15g（過二A.對照品;B.樣品；1.黃曲霉素G2;2.黃曲霉素G1;3.黃曲霉素B2;4.黃曲霉素B1

ABmAUmAUA.對照品;B.樣品；1.黃曲霉素G2;2.黃曲霉素黃曲霉素的限量：

《中國藥典》（2010年版）中對陳皮、胖大海、桃仁、酸棗仁、僵蠶提出了黃曲霉素限量的要求：每1000kg藥材含黃曲霉素B1不得過5mg，含黃曲霉素G2、黃曲霉素G1、黃曲霉素B2和黃曲霉素B1的總量不得過10mg。黃曲霉素的限量：2.二氧化硫:

有些中藥材在產地加工時，會用硫磺熏蒸作為處理程序之一，以達到漂白藥材及殺菌防腐的目的，常用此法加工的中藥材主要有白芷、百合、菊花、金銀花、白芍、半夏、貝母、山藥、天麻等。白芷菊花2.二氧化硫:白芷菊花金銀花金銀花白芍白芍半夏半夏貝母貝母山藥山藥天麻天麻研究發(fā)現，硫磺熏蒸除了可能破壞中藥材中的有效成分外，更大的弊端在于：經硫磺熏蒸過的中藥材中殘留的二氧化硫會破壞消化道和呼吸道系統(tǒng)，對肝、腎臟等器官也有嚴重損害；尤其是當熏蒸藥材的硫磺質量較差而含有較大量的鉛、汞、砷等重金屬和有害元素時，會導致中藥材鉛、砷、汞等有害物質殘留超標，如果用量較大或長期用藥，會引起慢性中毒。研究發(fā)現，硫磺熏蒸除了可能破壞中藥材中的有效成分外，更大的弊《中國藥典》刪除了山藥、葛根加工方法中的硫磺熏蒸工藝，這表明我國已不允許在中藥材加工中使用硫磺熏蒸方法。生藥中二氧化硫殘留量的測定方法有酸蒸餾碘滴定法和離子色譜法。葛根等266種中藥材中二氧化硫限量標準規(guī)定為不得過百萬分之三十。

生藥學-第四章-生藥的安全性評價課件第四章

生藥的安全性評價第四章

生藥的安全性評價

藥物的最基本要求：安全。影響生藥安全性的主要因素：（1）生藥含有的內源性次生代謝產物（2）外源性物質：如重金屬和有害元素、農藥殘留、二氧化硫、黃曲霉素等。藥物的最基本要求：安全。本章內容生藥中內源性有害物質的檢測1生藥中重金屬和有害元素的檢測2生藥中農藥殘留的檢測3生藥中其他有害物質的檢測4本章內容生藥中內源性有害物質的檢測1生藥中重金屬和有害元第一節(jié)生藥中內源性有害物質的檢測

一、生藥內源性有害物質（endogenousharmfulsubstances）

生藥內源性有害物質主要包括肝毒性成分和腎毒性成分等。第一節(jié)生藥中內源性有害物質的檢測一、生藥內源性有害物質（

1、肝毒性成分

吡咯里西啶生物堿(heptotoxicpyrro1izidinealkaloids，HPAs)是目前已知的最重要的植物來源的肝毒性成分，其共同的結構特征是1,2位具雙鍵的不飽和necine酯，如野百合堿(monocrotaline)和千里光堿(senecionine)。1、肝毒性成分千里光堿野百合堿千里光堿野百合堿

這類生物堿本身沒有毒性，毒性來自其在體內(主要是肝臟)的代謝產物—代謝吡咯(metabo1icpyrro1es)代謝吡咯具很強的親電性，能迅速地同有關的酶、蛋白、DNA及RNA結合，引起各種毒性反應。

由于吡咯里西啶生物堿（HPAs）在肝臟脫氫后形成的代謝產物非?；顫姡矢闻K既是代謝吡咯的形成場所，又是其毒性的靶器官這類生物堿本身沒有毒性，毒性來自其在體攝入HPAs引起的主要病變是肝小靜脈阻塞性疾病(HVOD)，表現為急性肝炎、嚴重腹痛、嘔吐、腹瀉、腹水、肝腫大、黃疸、水腫。慢性HVOD可表現為輕度惡心、厭食、疲勞或肝腫大。如不治療，可發(fā)展為肝硬變和壞死。除了亞急性HVOD外，其余情況下總是表現為血清肝酶水平升高。攝入HPAs引起的主要病變是肝小靜脈

流行病學調查顯示：在南非、阿富汗、伊朗、牙買加、印度及前蘇聯(lián)等國家，大量肝病的發(fā)生與食用含HPAs的谷物、飲用含HPAs的飲料(牛奶、茶葉等)及服用含HPAs的草藥有關。因服用含HPAs的草藥而引起中毒死亡的現象時有報道，從而引起國際醫(yī)藥學界的關注。流行病學調查顯示：在南非、阿富汗、伊朗、

世界上約有3%的有花植物（6000余種）含有HPAs，其中95%以上集中于以下科屬，即菊科的千里光屬、橐吾屬、澤蘭屬、菊三七屬和蜂斗菜屬，紫草科所有屬，豆科豬屎豆屬，蘭科羊耳蒜屬。其它少量分布于厚殼科、玄參科、夾竹桃科、毛茛科、百合科等。初步統(tǒng)計顯示含HPAs的中草藥共38種，其中臨床常用或較常用的有12種，如農吉利、豬屎豆、千里光、款冬、佩蘭等。此外，民間使用的一些山紫菀類藥材，如大黃橐吾、寬舌橐吾、齒葉橐吾等，其根及根莖中HPAs含量很高，毒性很大。世界上約有3%的有花植物（6000余種）農吉利豬屎豆農吉利豬屎豆千里光千里光款冬佩蘭款冬佩蘭大黃橐吾

大黃橐吾

2、腎毒性成分

馬兜鈴酸（aristolochicacid，AA）類化合物在結構上屬于3,4-次甲二氧基-10-硝基-1-菲酸衍生物，普遍存在于馬兜鈴科植物中，包括馬兜鈴酸Ⅰ、Ⅱ、III、IV等。AristolochicacidIR=OCH3AristolochicacidIIR=H2、腎毒性成分AristolochicacidI

含馬兜鈴酸的中草藥可引起腎損害。1993年，比利時學者報道了一些長期服用含廣防己減肥藥的年輕女性發(fā)生慢性腎衰竭，這種腎衰竭表現為腎臟進行性快速纖維化并伴有腎萎縮，國外稱為“中草藥腎病”（Chineseherbsnephropathy，CHN）。國內學者依據其毒性成分為馬兜鈴酸，建議將其稱為“馬兜鈴酸腎病”（aristolochicacidnephropathy，ANN）。含馬兜鈴酸的中草藥可引起腎損害。199

世界上大約有200多種馬兜鈴屬植物，其中作為藥用的有20多種。我國應用較多的馬兜鈴屬藥材有馬兜鈴（北馬兜鈴或馬兜鈴的果實）、青木香（北馬兜鈴或馬兜鈴的根）、天仙藤（北馬兜鈴或馬兜鈴的地上部分）、關木通（東北馬兜鈴的藤莖）、尋骨風（綿毛馬兜鈴的全草）、廣防己（廣防己的根）和朱砂蓮（朱砂蓮的根莖）等。馬兜鈴青木香世界上大約有200多種馬兜鈴屬植物，其關木通尋骨風廣防己關木通尋骨風廣防己3、生藥中的其他毒性成分

生藥中內源性有毒成分還包括一些其他的結構類型。如毛茛科烏頭屬植物所含烏頭堿對中樞神經表現出先興奮后抑制作用，可致呼吸中樞麻痹及中樞性血壓下降，對心臟的損害則表現為心悸、胸悶、血壓下降、心律失常、心率減慢或過速，甚至可能發(fā)生心跳驟停、急性心源性腦缺血綜合征等。烏頭3、生藥中的其他毒性成分烏頭

夾竹桃科、蘿藦科植物所含強心苷類成分則較易產生心臟毒性；茄科植物所含莨宕烷類生物堿為M-膽堿受體阻滯劑，中毒時可抑制呼吸中樞；夾竹桃顛茄夾竹桃科、蘿藦科植物所含強心苷類成分則較

馬錢子所含吲哚類生物堿如士的寧對中樞神經表現出先興奮后抑制作用；苦杏仁、桃仁等所含苦杏仁苷經酶解后可釋放出劇毒的氫氰酸；蒼耳子、蓖麻子所含毒蛋白可致嚴重的肝、腎損害等。馬錢子蒼耳馬錢子所含吲哚類生物堿如士的寧對中樞神經

二、生藥中主要的內源性有害物質的檢測

方法舉例

生藥中吡咯里西啶生物堿和馬兜鈴酸常用的檢測方法是高效液相色譜法、高效毛細管電泳及其與質譜的聯(lián)用技術。二、生藥中主要的內源性有害物質的檢測

色譜-質譜條件：色譜柱：WatersXBridgeTMC18色譜柱(2.1×100mm，3.5μm)；流動相：乙腈-0.5%甲酸（7∶93）；流速：0.3mL/min；柱溫：30℃；進樣量2μl；質譜檢測器，ESI正離子模式下選擇m/z366.4離子進行檢測；毛細管電壓：3.0kV；錐孔電壓：55V；離子源溫度：120℃；脫溶劑溫度：400℃；錐孔氣流速：50L/h；脫溶劑氣流速：400L/h。

千里光中阿多尼弗林堿高效液相色譜-質譜分析色譜-質譜條件：色譜柱：WatersXBridge12A-1A-2B-1B-212A.對照品；B.樣品；1.野百合堿；2.阿多尼弗林堿12A-1A-2B-1B-212A.對照品；B.樣品；1三、生藥中主要的內源性有害物質限量

生藥中的內源性有害物質可分為兩種情況：（1）僅是有毒成分但不是有效成分，如蒼耳子中的蒼術苷、千里光中的吡咯里西啶類生物堿等；（2）既是有毒成分又是有效成分，即以其毒性來治療疾病，如附子中的烏頭堿，馬錢子中的士的寧等。為了保證臨床用藥安全有效，需要對生藥中內源性有害物質規(guī)定限量。三、生藥中主要的內源性有害物質限量生藥中的內源性有害物

對于第一種情況，需要規(guī)定含量限量或服用限量（上限）

WHO專門制訂了關于HPAs的健康及安全指南，認為致肝小靜脈閉塞病的每日最高攝入量為0.015mg/kg，即相當于70kg體重成人每天最高攝入量不得超過1mg；

德國衛(wèi)生部規(guī)定，內服含HPAs的植物藥制劑，每天攝取量不得超過1g，外用時每天用量不得超過100g。

《中國藥典》（2010年版）規(guī)定千里光含阿多尼弗林堿（adonifoline）不得超過0.004%，藥材的每天最大用量不得超過30g。對于第一種情況，需要規(guī)定含量限量或對于第二種情況，則應規(guī)定含量幅度（上、下限）

《中國藥典》（2010年版）規(guī)定川烏含烏頭堿、次烏頭堿和新烏頭堿的總量應為0.050%~0.17%，馬錢子含士的寧應為1.20%~2.20%。對于第二種情況，則應規(guī)定含量幅度（上、下限）第二節(jié)生藥中重金屬和有害元素的檢測

生藥中一類重要的外源性有害物質（exogenousharmfulsubstances）就是重金屬及有害元素。常見對人體有害的元素和重金屬元素主要有砷、汞、鉛、鎘、銅、鋁等。

來源：（1）與植物生長的環(huán)境條件如土壤、大氣、水、化肥、農藥的施用等有關（2）與植物本身的遺傳特性和對該類元素的富集能力等有關。第二節(jié)生藥中重金屬和有害元素的檢測1.生藥中重金屬和有害元素的檢測方法

重金屬總量常用硫代乙酰胺或硫化鈉顯色反應比色法測定。有害元素砷常用古蔡法或二乙基二硫代氨基甲酸銀法測定。單個重金屬和有害元素測定方法有原子吸收光譜法和電感耦合等離子體質譜法。《中國藥典》（2010年版）附錄已對這些測定方法進行了規(guī)范。1.生藥中重金屬和有害元素的檢測方法重

原子吸收分光光度法(atomicabsorptionspectrophotometry,AAS)的測定對象是呈原子狀態(tài)的金屬元素和部分非金屬元素，如鉛、鎘、砷、汞、銅等，系由待測元素燈發(fā)出的特征譜線通過供試品經原子化產生原子蒸氣時，被蒸氣中待測元素的基態(tài)原子所吸收，通過測定輻射光強度減弱的程度，求出供試品中待測元素的含量。原子吸收一般遵循分光光度法的吸收定律，通常通過比較標準品溶液和供試品溶液的吸光度，求得供試品中待測元素的含量。原子吸收分光光度法(atomicabs

電感耦合等離子體質譜法(inductivelycoupledplasma-massspectrometry,ICP-MS)是將被測物質用電感耦合等離子體離子化后，按離子的質荷比分離，測量各種離子譜峰的強度的一種分析方法。等離子體是由自由電子、離子和中性原子或分子組成，總體上成電中性的氣體，其內部溫度高達幾千度至一萬度。樣品由霧化器霧化后由載氣攜帶從等離子體焰炬中央穿過，迅速被蒸發(fā)電離并通過離子引出接口或采樣錐導入到質量分析器，樣品在極高溫度下完全蒸發(fā)和解離，電離的百分比高，因此幾乎對所有元素均有較高的檢測靈敏度。電感耦合等離子體質譜法(inducti2.生藥中常見重金屬和有害元素的限量

《中國藥典》（2010年版）共對18種藥材、18種植物油脂和提取物提出重金屬或有害物質的限量要求。

中國商務部于2005年發(fā)布了《藥用植物及制劑進出口綠色行業(yè)標準》（WM/T2-2004），規(guī)定藥用植物及制劑的綠色品質標準，包括藥用植物原料、飲片、提取物及其制劑等的重金屬及砷鹽限量：重金屬總量≤20.0

mg/kg，鉛≤5.0mg/kg，鎘≤0.3mg/kg，汞≤0.2mg/kg，銅≤20.0mg/kg，砷≤2.0mg/kg。

2.生藥中常見重金屬和有害元素的限量《中中藥材重金屬總量鉛鎘砷汞銅山楂50.320.220丹參50.320.220甘草50.320.220白芍50.320.220白礬20玄明粉2020地龍30芒硝1010西瓜霜1010西洋參50.320.220冰片52龜甲膠30阿膠50.320.220金銀花50.320.220枸杞子50.320.220黃芪50.320.220鹿角膠302滑石粉402《中國藥典》（2010年版）中藥材重金屬或有害元素的限量（ppm）

中藥材重金屬總量鉛鎘砷汞銅山楂50.320.220丹參50.《中國藥典》（2010年版）植物油脂和提取物重金屬或有害元素的限量（ppm）

植物油脂和提取物重金屬總量鉛鎘砷汞銅丁香羅勒油10八角茴香油5人參莖葉總皂苷20.220.220人參總皂苷30.220.220三七三醇皂苷20三七總皂苷50.320.220丹參總酚酸提取物10丹參酮提取物10燈盞花素50.320.2連翹提取物202牡荊油10茵陳提取物50.320.220莪術油102桉油10積雪草總苷50.320.220黃芩提取物20銀杏葉提取物20薄荷腦50.320.220《中國藥典》（2010年版）植物油脂和提取物重金屬或有害元素）

組織、國家或地區(qū)適用對象重金屬總量鉛汞砷鎘銅鉻WHO草藥產品100.3美國膳食補充劑（mg/day）0.0060.02加拿大草藥材100.250.32草藥產品（mg/day）0.020.020.010.0060.02膳食補充劑原料1050.30.2德國草藥50.10.2日本藥材502韓國草藥3050.230.3泰國草藥材和成品1040.3馬來西亞草藥成品100.55新加坡中成藥200.55150中國臺灣中藥材3022中國香港中藥材（8種）50.220.3中國澳門外用中藥200.55150國際組織、國家或地區(qū)對中草藥及其制品重金屬或有害元素的限量（ppm）組織、國家或地區(qū)適用對象重金屬總量鉛汞砷鎘銅鉻WHO草藥第三節(jié)生藥中農藥殘留的檢測

生藥中另一類重要的外源性有害物質就是農藥殘留(pesticideresidues)。生藥中常見的農藥殘留包括有機氯化合物、有機磷化合物和擬除蟲菊酯類等。生藥的種植、采收、包裝運輸、貯藏等各個環(huán)節(jié)都有可能和農藥接觸，被其污染。第三節(jié)生藥中農藥殘留的檢測生藥中另一1.生藥中農藥殘留的檢測方法

農藥殘留的檢測方法主要是氣相色譜法。1.生藥中農藥殘留的檢測方法

《中國藥典》（2010年版）規(guī)范了農藥殘留量的氣相色譜測定法，包括有機氯類農藥殘留量測定、有機磷農藥殘留量測定和擬除蟲菊酯類農藥殘留量測定。

此外，生藥中農藥殘留量的測定還有氣相色譜-質譜聯(lián)用法、柱后衍生高效液相色譜法、高效液相色譜-質譜聯(lián)用法等方法。《中國藥典》（2010年版）規(guī)范了農藥殘留量的有機氯農藥殘留的測定

毛細管氣相色譜法測定菊花中18種有機氯類農藥殘留量：

色譜條件：DB-1701石英毛細管柱（30m×0.32mm，0.25m）；載氣為高純氮；進樣量1ml；進樣口溫度210℃；程序升溫：初始溫度120℃，保持2分鐘，以每分鐘8℃升至180℃，保持4分鐘，再以每分鐘8℃升至225℃，以每分鐘10℃升至270℃，保持10分鐘；63Ni-ECD電子捕獲檢測器；檢測器溫度300℃。有機氯農藥殘留的測定

毛細管氣相色譜法測定菊花中18種有機氯

對照品：四氯硝基苯（1）、六氯苯（2）、α-BHC（3），β-BHC（9），γ-BHC（5），δ-BHC（10）、五氯硝基苯（4）、七氯（6）、艾氏劑（7）、甲基五氯苯基硫醚（8）、環(huán)氧七氯（11）、α-硫丹（12）、反式氯丹（13）、順式氯丹（14）、p,p′-DDE（15），o,p′-DDT（16）,p,p′-DDD（17）,p,p′-DDT（18）。

t/minAt/minB2A.對照品;B.樣品t/minAt/minB2A.對照品;B.樣品有機磷農藥殘留測定中藥材中25種有機磷類農藥的定性及定量分析：

GC-FPD定量分析：DB-5毛細管柱（30m×0.32mm，0.25m）；火焰光度檢測器FPD；載氣為高純氦氣，流速1mL/min；進樣量2mL，分流進樣，分流比5∶1；進樣口溫度290℃；程序升溫：初始溫度100℃，以每分鐘10℃升至190℃，保持5分鐘，再以每分鐘2℃升至220℃，保持5分鐘，以每分鐘20℃升至300℃，保持5分鐘；檢測器溫度300℃；氫氣流量80mL/min；空氣流量120mL/min。有機磷農藥殘留測定中藥材中25種有機磷類農藥的定性及定量分析

對照品：久效磷（1）、樂果（2）、特丁磷（3）、二嗪磷（4）、乙拌磷（5）、異稻瘟凈（6）、除線磷（7）、皮蠅磷（8）、殺螟硫磷（9）、倍硫磷（10）、對硫磷（11）、毒壤磷（12）、溴硫磷（13）、嘧啶磷（14）、甲基異柳磷（15）、異柳磷（16）、稻豐散（17）、殺撲磷（18）、滅菌磷（19）、丙溴磷（20）、三唑磷（21）、敵瘟磷（22）、達嗪硫磷（23）、溴苯磷（24）、蠅毒磷（25）。對照品：久效磷（1）、樂果（2）、特丁磷生藥學-第四章-生藥的安全性評價課件擬除蟲菊酯類

固相萃取氣相色譜內標法測定桔梗中擬除蟲菊酯類農藥殘留量

：

色譜條件：SE-54毛細管柱（30m×0.32mm，0.25m）；載氣為高純氮，流速1mL/min；不分流進樣，進樣量1mL；進樣口溫度200℃；程序升溫：初始溫度150℃，以每分鐘7℃升至270℃，保持20分鐘；63Ni-ECD電子捕獲檢測器，檢測器溫度300℃。對照品：6-羥基-7-甲氧基香豆素（內標物，1）、聯(lián)苯菊酯（2）、甲氰菊酯（3）、氯氟氰菊酯（4）、氯菊酯（5,6）、氰戊菊酯（7,8）、溴氰菊酯（9）。擬除蟲菊酯類固相萃取氣相色譜內標法測定桔梗中擬除蟲菊酯類農BAA.對照品;B.樣品加標

BAA.對照品;B.樣品加標2.生藥中農藥殘留的限量

（1）國內生藥中農藥殘留的限量標準：《中國藥典》（2010年版）中對甘草、黃芪、人參莖葉總皂苷、人參總皂苷提出了農藥殘留限量的要求。甘草黃芪人參2.生藥中農藥殘留的限量（1）國內生藥中農藥藥材六六六（總BHC）滴滴涕(總DDT)五氯硝基苯（PCNB）甘草221黃芪221人參莖葉總皂苷1101人參總皂苷1101《中國藥典》（2010年版）對中藥材及提取物中有機氯農藥殘留的限量（mg/kg）：藥材六六六（總BHC）滴滴涕(總DDT)五氯硝基苯（PCNB

中國商務部于2005年發(fā)布了《藥用植物及制劑進出口綠色行業(yè)標準》（WM/T2-2004）規(guī)定藥用植物及制劑的綠色品質標準，包括藥用植物原料、飲片、提取物及其制劑等的農藥殘留量為：六六六(BHC)≤0.1mg/kg，滴滴涕（DDT）≤0.1mg/kg，五氯硝基苯(PCNB)≤0.1mg/kg，艾氏劑(aldrin)≤0.02mg/kg。中國商務部于2005年發(fā)布了《藥用植物及制劑（2）國外生藥中殘留農藥的限量標準:

許多國家的藥典中都有對生藥農藥殘留限度的規(guī)定，如《英國藥典》（2002年版）規(guī)定的植物藥農藥殘留限量（mg/kg）。

（2）國外生藥中殘留農藥的限量標準:《英國藥典》2002年版規(guī)定的植物藥農藥殘留限量（mg/kg）農藥種類限量農藥種類限量甲草胺(alachlor)0.02殺螟松(fenitrothion)0.5艾氏劑(aldrin)和狄氏劑(dieldrin)總量0.05氰戊菊酸(fenvalerate)1.5甲基谷硫磷(azinphos-methyl)1.0地蟲磷(fonofos)0.05溴螨酯(bromopropylate)3.0七氯(heptachlor)(七氯和環(huán)氧七氯的總量)0.05氯丹(chlordane)（順式和反式異構體及氧氯丹的總量）0.05六氯苯(hexachlorobenzene)0.1毒蟲畏(chlorfenvinphos)0.5六六六(hexachlorocyclohexane)(異構體(除γ體之外)0.3毒死蜱(chlorpyrifos)0.2林丹(lindane)(γ—六六六)0.6甲基毒死蜱(chlorpyrifos-methyl)0.1馬拉硫磷(malathion)1.0氯氰菊酯(cypermethrin)(及異構體)1.0殺撲磷(methidathion)0.2滴滴涕(DDT)(p,p′—DDT、o,p′—DDT、p,p′—DDE及p,p′—TDE的總量)1.0對硫磷(parathion)0.5溴氰菊酸(deltamethrin)0.5甲基對硫磷(parathion-methyl)0.2二嗪農(diazinon)0.5芐氯菊酯(permethrin)1.0敵敵畏(dichlorcvos)1.0伏殺磷(phosalone)0.1《英國藥典》2002年版規(guī)定的植物藥農藥殘留限量（mg/第四節(jié)生藥中其他有害物質的檢測生藥中常見的其他有害物質

：

黃曲霉素與二氧化硫。

第四節(jié)生藥中其他有害物質的檢測1.黃曲霉素：

黃曲霉素（Aflatoxin，AF）是由黃曲霉（Aspergillusflavus）和寄生曲霉（A.p