2型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療課件

糖尿病的綜合治療飲食控制藥物運(yùn)動(dòng)糖尿病教育糖尿病監(jiān)測√√糖尿病的綜合治療飲食控制藥物運(yùn)動(dòng)糖尿病教育糖尿病監(jiān)測√√1傳統(tǒng)理論2型糖尿病的階梯治療

基礎(chǔ)治療：教育、控制飲食、有氧鍛煉、減肥單一口服藥治療口服藥聯(lián)合治療胰島素補(bǔ)充治療胰島素替代治療傳統(tǒng)理論2型糖尿病的階梯治療基礎(chǔ)治療：教育、控制飲食、有氧鍛22型糖尿病治療策略CannesSymposium98.InsulinResistance,Type2diabetesandMetformin單藥治療可控制FPG<120mg/dL,HbA1C<7%繼續(xù)單藥治療不足以控制FPG>140mg/dL,HbA1C>8%開始OHA聯(lián)合治療

或胰島素補(bǔ)充治療聯(lián)合藥物治療或胰島素補(bǔ)充治療可控制繼續(xù)聯(lián)合藥物治療或胰島素補(bǔ)充治療不足以控制

開始胰島素替代治療非藥物措施不能控制開始口服單藥治療?2型糖尿病治療策略CannesSymposium98.32型糖尿病胰島素治療適應(yīng)證飲食、運(yùn)動(dòng)和OHA治療控制不佳（包括OHA原發(fā)失效和繼發(fā)失效）美國40%；但血糖控制的平均水平仍較高Fening等(1995NIH)推測可能有更多的病人需用胰島素協(xié)和醫(yī)院30%（糖尿病門診每年3萬人次）發(fā)生急性并發(fā)癥（如DKA、高滲性昏迷等）處于急性應(yīng)激（如嚴(yán)重感染、手術(shù)、外傷等）妊娠期糖尿病存在嚴(yán)重慢性并發(fā)癥有嚴(yán)重肝腎功能異常、慢性消耗性疾病等明顯消瘦難以分型者?2型糖尿病胰島素治療適應(yīng)證飲食、運(yùn)動(dòng)和OHA治療控制不佳（包4胰島素治療概況胰島素治療概況5目前糖尿病病人中究竟有多少人需要使用胰島素?(1)1型糖尿病:全部使用胰島素妊娠期糖尿病:全部使用胰島素繼發(fā)性糖尿病需要用胰島素2型糖尿病使用胰島素：美國40%；但血糖控制的平均水平仍較高Fening等(1995NIH)推測可能有更多的病人需用胰島素協(xié)和醫(yī)院30%（糖尿病門診每年3萬人次）

目前糖尿病病人中究竟有多少人需要使用胰島素?(1)1型糖尿病6目前糖尿病病人中究竟有多少人需要使用胰島素?(2)華東5城市降糖藥市場分析磺脲類46%雙胍類18.21%a-糖苷酶抑制劑21.17%胰島素14.58%諾和龍及其它4%(引自2001年3月糖尿病熱點(diǎn)討論會(huì).上海)結(jié)論:以美國為參照物,我國至少有25%2型糖尿病應(yīng)使用而未使用胰島素目前糖尿病病人中究竟有多少人需要使用胰島素?(2)華東5城市7為什么應(yīng)當(dāng)使用胰島素而未使用?醫(yī)生原因:加拿大50%社區(qū)或家庭醫(yī)生不敢或不會(huì)用胰島素(Dr.Thomson2001年4月)病人原因:認(rèn)識誤區(qū)一曰:胰島素是"激素",激素有副作用二曰:注射胰島素會(huì)使“非胰島素依賴型糖尿病”變成“依賴型"三曰:使用胰島素會(huì)"上癮"四曰.用上胰島素就再也撤不掉五曰.使用胰島素需要注射,太麻煩結(jié)論:糖尿病教育的雙重任務(wù):對基層醫(yī)生和對病人

為什么應(yīng)當(dāng)使用胰島素而未使用?醫(yī)生原因:加拿大50%8胰島素治療的方式早期強(qiáng)化治療短期治療長期胰島素口服藥配合治療胰島素替代治療胰島素靜脈治療胰島素治療的方式早期強(qiáng)化治療9新的理念

2型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療恢復(fù)β細(xì)胞功能2型糖尿病發(fā)病機(jī)理的新認(rèn)識LADA治療獲得的啟示已經(jīng)獲得的初步經(jīng)驗(yàn)新的理念

2型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療恢復(fù)β細(xì)胞功能102型糖尿病的發(fā)病胰島素分泌缺陷2型糖尿病胰島素作用缺陷遺傳影響-細(xì)胞數(shù)量、發(fā)生功能、免疫原性的基因及其它基因遺傳肥胖基因,胰島素作用的基因及其它基因環(huán)境母親及胎兒的因素,胰腺炎,“毒素”及其它環(huán)境食物攝入過量、缺少運(yùn)動(dòng)、年齡、妊娠母親及胎兒的因素及其它2型糖尿病的發(fā)病胰島素分泌缺陷2型糖尿病胰島素作用缺陷遺傳遺11胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷：2型糖尿病發(fā)病機(jī)理

胰島素敏感性

胰島素分泌大血管病變

30%50%50%50%70%-100%

40%70%150%10%100%100%

2型糖尿病糖耐量低減

血糖代謝受損

正常糖代謝

LeslieRDG等，《糖尿病發(fā)病的分子機(jī)制》P131~156,1997年。）胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷：2型糖尿病發(fā)病機(jī)理12細(xì)胞功能衰竭與2型糖尿病發(fā)病AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258細(xì)胞功能(%)診斷后年數(shù)UKPDS細(xì)胞功能衰竭與2型糖尿病發(fā)病AdaptedfromUK132型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療課件14正常人靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌第一時(shí)相：快速分泌相細(xì)胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后減弱.反映細(xì)胞儲(chǔ)存顆粒中胰島素的分泌第二時(shí)相：延遲分泌相快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分鐘左右.反映新合成的胰島素及胰島素原等的分泌3002001000020406080時(shí)間(分鐘)血漿胰島素第一時(shí)相第二時(shí)相葡萄糖=+7.9mmolpmol/L正常人靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌第一時(shí)相：快速分泌相第二時(shí)15

β細(xì)胞分泌功能的缺陷主要表現(xiàn)為糖負(fù)荷后胰島素分泌的第一時(shí)相進(jìn)行性降低，高峰滯后及分泌量逐漸減少。因而出現(xiàn)餐時(shí)及餐后血糖進(jìn)行性增高，隨著β細(xì)胞功能失代償而引起空腹血糖逐漸增高β細(xì)胞分泌功能的缺陷主要表現(xiàn)為糖負(fù)荷162型糖尿病患者胰島素分泌特點(diǎn)胰島素分泌搏動(dòng)小而不規(guī)則缺乏進(jìn)餐后第一時(shí)相胰島素分泌應(yīng)答餐后胰島素第二時(shí)相分泌緩慢上升，峰值降低

兩餐間不恢復(fù)到基礎(chǔ)狀態(tài)對其它胰島素分泌促進(jìn)劑反應(yīng)‘正?！?，葡萄糖增效作用降低或者消失胰島素原分泌增加2型糖尿病患者胰島素分泌特點(diǎn)17PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988

2型糖尿病患者(n=16)8006am時(shí)間10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康對照者(n=14)胰

島

素

分

泌

速

率pmol/min2型糖尿病人的胰島素分泌模式PolonskyKSet.alN.Engl.J.18胰島素第一分泌時(shí)相的臨床意義

---細(xì)胞膜上的胰島素等待釋放維持正常血糖平衡所必需正常肝臟胰島素化的必需步驟；降低肝糖輸出，抑制脂肪分解一相釋放消失是糖尿病的早期缺陷，導(dǎo)致餐后血糖和胰島素升高一相釋放消失可預(yù)測IGT和糖尿病的發(fā)生*餐時(shí)胰島素分泌對維持24小時(shí)血糖控制非常重要WeyerDiabetesCare24:89-94,2001；Metabolism,Vol49,No7(July),2000:pp896-905胰島素第一分泌時(shí)相的臨床意義

---細(xì)胞膜上的胰島素等待釋19β-細(xì)胞功能障礙的多種原因高血糖(葡萄糖毒性)蛋白質(zhì)糖基化-細(xì)胞胰島素抵抗脂毒性細(xì)胞凋亡藥物?胰島淀粉樣變MonevaMandDagogo-JackSCurrentDrugTargets.2002;3:203-221.β-細(xì)胞功能障礙的多種原因高血糖蛋白質(zhì)糖基化-細(xì)胞胰島素抵202型糖尿病:

葡萄糖毒性在發(fā)病機(jī)制中的角色胰島素分泌異常葡萄糖毒性葡萄糖毒性胰島素抵抗IGTIGT2型糖尿病血糖的升高2型糖尿病:

葡萄糖毒性在發(fā)病機(jī)制中的角色胰島素分泌異常212型糖尿病的病理生理

高糖毒性學(xué)說長期高血糖可導(dǎo)致細(xì)胞功能的損害稱為高糖毒性高糖刺激使細(xì)胞線粒體產(chǎn)生過量反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ROS)ROS抑制了細(xì)胞內(nèi)GAPDH，促使糖代謝轉(zhuǎn)向過度利用葡萄糖，激活多元醇途徑、AGE、PKC途徑和己糖胺途徑等4大代謝途徑，造成細(xì)胞功能異常2型糖尿病的病理生理

高糖毒性學(xué)說長期高血糖可導(dǎo)致細(xì)胞功能的22高血糖對細(xì)胞的損害

機(jī)理降低β細(xì)胞內(nèi)兩種重要的轉(zhuǎn)錄因子—胰十二指腸同源盒1和胰島素啟動(dòng)子3b1活性，抑制胰島素合成引起慢性氧化應(yīng)激，抗氧化酶活性降低DIABETES,2003（52）：581高血糖對細(xì)胞的損害

機(jī)理降低β細(xì)胞內(nèi)兩種重要的轉(zhuǎn)錄因子—胰23高糖毒性導(dǎo)致胰島素抵抗的機(jī)制骨骼肌Akt/PKB活性減低，使胰島素刺激的糖原合成受損脂肪細(xì)胞PKC激活，胰島素受體和IRS磷酸化發(fā)生障礙AnnNYAcadSci.2002Jun;967:43-51骨骼肌和脂肪組織己糖胺途徑激活直接導(dǎo)致胰島素抵抗和高瘦素血癥ProcNatlAcadSciUSA.2002Aug6;99(16):10695-9高糖毒性導(dǎo)致胰島素抵抗的機(jī)制骨骼肌Akt/PKB活性減低，使24脂解作用增加肌肉和脂肪組織的葡萄糖攝入降低以及肝臟葡萄糖輸出增加高血糖胰島素抵抗細(xì)胞功能異常游離脂肪酸升高葡萄糖毒性脂毒性胰島素抵抗與細(xì)胞功能異常相關(guān)聯(lián)脂解作用增加肌肉和脂肪組織的葡萄糖攝入降低以及肝臟葡萄糖輸出25脂毒性發(fā)生機(jī)制脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化減少脂肪酸的酯化過程中產(chǎn)生了毒性細(xì)胞內(nèi)信號，血糖和脂肪酸的同時(shí)升高導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)丙二酰輔酶A的前體檸檬酸堆積,抑制肉毒堿酯酰轉(zhuǎn)移酶－1活性,引起細(xì)胞內(nèi)長鏈脂肪酸?；o酶A堆積，并通過ATP敏感的鉀通道、蛋白激酶C、解偶聯(lián)蛋白－2等引起慢性毒性反應(yīng)脂毒性發(fā)生機(jī)制脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化減少26遺傳高脂飲食體力活動(dòng)↓功能正常的脂肪細(xì)胞缺乏脂肪組織胰島素抵抗FFA↑脂肪肝肝糖異生、糖輸出↑糖尿病骨骼肌TG↑葡萄糖利用↓胰腺TG沉積Β細(xì)胞凋亡胰島素分泌缺陷胰島素抵抗異位脂肪沉積遺傳高脂飲食體力活動(dòng)↓功能正常的脂肪細(xì)胞缺乏FFA↑脂肪肝糖27游離脂肪酸對細(xì)胞的影響影響糖脂代謝關(guān)鍵酶活性或相應(yīng)基因表達(dá)水平FFA影響胰島素原基因表達(dá)細(xì)胞氧化磷酸化解偶聯(lián)，抑制胰島素分泌胰腺內(nèi)TG↑細(xì)胞凋亡↑游離脂肪酸對細(xì)胞的影響影響糖脂代謝關(guān)鍵酶活性或相應(yīng)基因表達(dá)28

在有２型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中，血漿游離脂肪酸升高４天即出現(xiàn)胰島素分泌受損04080120160血漿胰島素(uU/ml)-20020406080100120時(shí)間(min.)Data#2輸入TG(FFA升高)輸入鹽水(對照)+125mg高血糖鉗夾1o階段2o階段在有２型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中29FFA促進(jìn)β-細(xì)胞凋亡

TrendsEndocrinolMetab.1998;7:276-282FFATG酯化作用氧化作用NOβ-細(xì)胞凋亡FFAiNOSFFA促進(jìn)β-細(xì)胞凋亡TrendsEndocrinol30胰島素強(qiáng)化治療

保護(hù)LADA患者的胰島功能確診LADA病人70例，隨訪6年隨機(jī)分為胰島素強(qiáng)化組和非胰島素治療組治療開始兩組OGTT0、0.5、1、2、3h各時(shí)點(diǎn)C肽水平無差異在第2、4、6年OGTT測C肽檢查胰島功能在第2、4年，胰島素強(qiáng)化組OGTT各時(shí)點(diǎn)C肽水平明顯高于發(fā)病時(shí)，第6年也不低于處發(fā)病時(shí)。非胰島素治療組在4年后OGTT各時(shí)點(diǎn)C肽水平明顯低于發(fā)病時(shí)每次OGTT各時(shí)點(diǎn)C肽水平胰島素強(qiáng)化組均明顯高于非胰島素治療組中國糖尿病雜志，2003，11（3）胰島素強(qiáng)化治療

保護(hù)LADA患者的胰島功能確診LADA病人731初診的2型糖尿病胰島素強(qiáng)化治療初診2型糖尿病22例，血糖F>12mmol/L,2h>14mmol/L，HbA1C≥10.0%CSII治療2周，血糖F<7.8mmol/L，2h<10mmol/L，停用胰島素，計(jì)算IVGTT0-10分鐘胰島素AUC，在治療2周后較治療前明顯增加平均隨訪6個(gè)月，14/22的患者未服藥，HbA1C6.0%，血糖F6.3mmol/L，2h7.8mmol/L7/22的患者因2h血糖>11.1mmol/L須口服非促胰島素分泌劑的抗糖尿病藥。中國糖尿病雜志，2003，1初診的2型糖尿病胰島素強(qiáng)化治療初診2型糖尿病22例，血糖F>32胰島素強(qiáng)化治療改善胰島功能

機(jī)理糖毒性脂毒性胰島素

β細(xì)胞功能改善胰島素抵抗胰島素強(qiáng)化治療改善胰島功能

機(jī)理糖毒性脂毒性胰島332型糖尿病胰島素生理性治療方案恢復(fù)胰島素早期分泌模擬正常人生理性胰島素分泌模式三餐前注射短效胰島素＋睡前NPH胰島素泵2型糖尿病胰島素生理性治療方案恢復(fù)胰島素早期分泌34胰島素治療方案早餐午餐晚餐睡前（12：00）早餐上午下午夜間

NRNRNR

Glargine胰島素治療方案早餐午餐35胰島素強(qiáng)化治療方案早餐午餐晚餐睡前（12：00）早餐午餐上午下午夜間RRR

NPHNPH胰島素強(qiáng)化治療方案早餐午餐36胰島素泵強(qiáng)化治療胰島素泵強(qiáng)化治療37胰島素泵用量計(jì)算方法用泵前總量用泵總量基礎(chǔ)量餐前量每小時(shí)基礎(chǔ)量早中晚×75%×50%×50%1/241/31/31/3—80%胰島素泵用量計(jì)算方法用泵前總量用泵總量基礎(chǔ)量餐前量每小時(shí)基礎(chǔ)38胰島素治療的方式早期強(qiáng)化治療短期治療長期胰島素口服藥配合治療胰島素替代治療胰島素靜脈治療胰島素治療的方式早期強(qiáng)化治療39應(yīng)激性高血糖時(shí)胰島素的使用應(yīng)激性高血糖時(shí)胰島素的使用40心血管疾病患者高血糖的原因應(yīng)激性高血糖既往無糖尿病史，在心梗等應(yīng)激條件下發(fā)生的急性高血糖合并糖尿病，病程較長，已經(jīng)出現(xiàn)B細(xì)胞功能衰竭而發(fā)生的慢性高血糖心血管疾病患者高血糖的原因應(yīng)激性高血糖41應(yīng)激性高血糖無論有無糖尿病史，應(yīng)激條件下隨機(jī)血糖>11.1mmol/l即應(yīng)該開始胰島素治療應(yīng)激性高血糖無論有無糖尿病史，應(yīng)激條件下隨機(jī)血糖>11.1m42應(yīng)激性高血糖——禁食狀態(tài)靜脈滴注速效胰島素類似物或短效人胰島素起始劑量0.1IU/Kg/h，每小時(shí)監(jiān)測血糖，如果1小時(shí)內(nèi)血糖無變化，下一小時(shí)的胰島素劑量倍增血糖控制目標(biāo)：7－10（mmol/l）應(yīng)激性高血糖——禁食狀態(tài)靜脈滴注速效胰島素類似物或短效人胰島43

注意高血糖狀態(tài)下機(jī)體對胰島素往往不敏感，初始胰島素需要量較大一旦血糖降低到10mmol/l左右，機(jī)體的胰島素敏感型會(huì)突然增加（消除了高糖毒性），此時(shí)需要密切監(jiān)測血糖，胰島素輸注量可能需要快速下降注意高血糖狀態(tài)下機(jī)體對胰島素往往不敏感，初始胰島素需要44應(yīng)激狀態(tài)——可進(jìn)餐胰島素強(qiáng)化治療三餐前立即注射速效胰島素類似物+睡前NPH或三餐前30分鐘注射短效人胰島素+睡前NPH應(yīng)激狀態(tài)——可進(jìn)餐胰島素強(qiáng)化治療45胰島素治療的方式早期強(qiáng)化治療短期治療長期胰島素口服藥配合補(bǔ)充治療胰島素替代治療胰島素靜脈治療胰島素治療的方式早期強(qiáng)化治療46口服降糖藥原發(fā)失效(無效)指發(fā)生在開始治療的第一個(gè)月內(nèi)糖尿病未能得到控制由于殘存

的

細(xì)胞在OHA作用下仍不能產(chǎn)生足夠的胰島素口服降糖藥原發(fā)失效(無效)指發(fā)生在開始治療的第一個(gè)月內(nèi)糖尿病47口服降糖藥繼發(fā)失效指開始治療控制有效一年以上，以后發(fā)生控制失效達(dá)3個(gè)月以上原因：-肝葡萄糖輸出(26.1%)胰島素抵抗(17.3%)

細(xì)胞功能惡化(12.6%)原因不明(44%)口服降糖藥繼發(fā)失效指開始治療控制有效一年以上，以后發(fā)生控制失48口服降糖藥失效標(biāo)準(zhǔn)目前普遍接受的失效標(biāo)準(zhǔn)是：FBG>10mmol/LHbA1c>9.5%口服降糖藥失效標(biāo)準(zhǔn)目前普遍接受的失效標(biāo)準(zhǔn)是：49口服降糖藥物失效-糖尿病進(jìn)展的結(jié)果每年大約有10%的2型糖尿病患者出現(xiàn)繼發(fā)失效糖尿病病程為5年時(shí)，50%2型糖尿病需用胰島素糖尿病病程為15年時(shí)，60%2型糖尿病需用胰島素

-細(xì)胞功能衰竭后，任何口服降糖藥物均無法維持血糖控制

口服降糖藥物失效-糖尿病每年大約50胰島素和口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用的理論基礎(chǔ)口服藥主要和輔助的作用仍然得到發(fā)揮內(nèi)源胰島素仍可直接進(jìn)入肝臟起作用節(jié)省外源性胰島素降低醫(yī)源性高胰島素血癥減少胰島素的副作用如體重增加、心血管并發(fā)癥等低血糖危險(xiǎn)性減低胰島素和口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用的理論基礎(chǔ)口服藥主要和輔助的作用仍51胰島素治療對2型糖尿病患者的積極作用矯正胰島素不足改善胰島素敏感性改善內(nèi)源性胰島素分泌抑制夜間過高的肝臟葡萄糖輸出降低葡萄糖對

-細(xì)胞的毒性作用胰島素治療對2型糖尿病患者的積極作用矯正胰島素不足52胰島素治療的方式早期強(qiáng)化治療短期治療長期胰島素口服藥配合補(bǔ)充治療胰島素替代治療胰島素靜脈治療胰島素治療的方式早期強(qiáng)化治療53胰島素和口服降糖藥的聯(lián)合治療磺脲類雙胍類諾和龍

噻唑烷二酮類α-糖苷酶抑制劑

胰島素胰島素和口服降糖藥的聯(lián)合治療磺脲類54睡前胰島素劑量的確定初始劑量0.2u/kg;檢測空腹血糖3天后調(diào)整胰島素劑量,每次增減2~4u目標(biāo):控制空腹血糖在4~8mmol/L如控制不佳,改為每日2次胰島素強(qiáng)調(diào)個(gè)體化引自亞太地區(qū)2型糖尿病政策組《2型糖尿病實(shí)用目標(biāo)和治療》睡前胰島素劑量的確定初始劑量0.2u/kg;55聯(lián)合療法治療2型糖尿病的評價(jià)口服降糖藥加睡前胰島素（NPH）或甘精胰島素（長秀霖）一天一次注射無需住院治療小劑量4~14u血漿胰島素升高輕微體重增加輕微降低空腹血糖，加強(qiáng)口服藥療效聯(lián)合療法治療2型糖尿病的評價(jià)口服降糖藥加睡前胰島素（NPH）56NPH在臨床應(yīng)用中的局陷有明顯峰值持續(xù)時(shí)間短---不足24h病人注射2次低血糖FBG升高血糖波動(dòng)大NPH在臨床應(yīng)用中的局陷有明顯峰值病人注射2次低血糖FBG升57甘精胰島素比NPH更好地降低空腹血糖

Δ=0.80，P=0.002mmol/l甘精胰島素組與NPH組4周治療后空腹血糖的比較

Ref：PieberTR,etal.EfficacyandsafetyofHOE901versusNPHinsulininpatientswithtype1diabetes.DiabetesCare.2000;23(2):157-62

甘精胰島素比NPH更好地降低空腹血糖Δ=0.80，P=0.58同時(shí)達(dá)標(biāo)，甘精胰島素低血糖危險(xiǎn)更少Ref：Yki-JarvinenH,etal.Diabetes2003;52(Suppl1):A149Abstract642-P.2型糖尿病NPH甘精胰島素夜間低血糖發(fā)生率(事件數(shù)/100患者-年)A1C(%)相同的低血糖危險(xiǎn)，

甘精胰島素血糖控制得更好同時(shí)達(dá)標(biāo)，甘精胰島素低血糖危險(xiǎn)更少Ref：Yki-Jarvi59胰島素治療的方式早期強(qiáng)化治療短期治療長期胰島素口服藥配合治療胰島素替代治療胰島素靜脈治療胰島素治療的方式早期強(qiáng)化治療60胰島素替代治療理由口服降糖藥失效（原發(fā)性失效及繼發(fā)性失效）,補(bǔ)充治療血糖仍不能達(dá)標(biāo)胰島B細(xì)胞胰島素分泌的進(jìn)行性減退血糖控制需更嚴(yán)格出現(xiàn)口服降糖藥使用的禁忌證或不能耐受口服藥治療出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥胰島素替代治療理由61

替代治療停用口服降糖藥物，改為胰島素替代: 兩次早晚餐前預(yù)混胰島素 三次注射法R，R，R+N 四次注射法R，R，R，N或R+N，R，R，N

基礎(chǔ)胰島素作用 抑制餐前、夜間的肝糖產(chǎn)生 抑制脂肪分解、酮體產(chǎn)生替代治療62胰島素的劑量調(diào)整原則

1.從小劑量開始：初始劑量一般為每天每公斤體重0.2U,范圍為10-20U。

2.避免發(fā)生低血糖：每3-4天根據(jù)血糖調(diào)整一次胰島素用量，每次調(diào)幅每天2-4U。

3.減少胰島素的注射次數(shù)：最常用30R預(yù)混胰島素早晚餐前半小時(shí)皮下注射。特殊情況下也可每天注射3-4次，如中餐后血糖高者，可采用早晚餐前半小時(shí)注射30R預(yù)混胰島素，中餐前用少量短效胰島素，或三餐前用短效胰島素，若空腹血糖高，可在睡前加一次中效胰島素。

4.減少胰島素用量：肥胖或胰島素用量過大（每天胰島素用量>40U），可加用雙胍類或糖苷酶抑制劑或胰島素增敏劑甚至磺脲類。胰島素的劑量調(diào)整原則63影響劑量的因素

◆內(nèi)因1.1型糖尿病，對外源性胰島素敏感，補(bǔ)充生理量胰島素即可滿足需要。有的蜜月期，所需劑量可明顯減少。2.2型糖尿病,在感染等應(yīng)激情況時(shí)，有胰島素抵抗，需量較多。

影響劑量的因素◆內(nèi)因64

3.肥胖的2型糖尿病者，肥大脂肪細(xì)胞受體對胰島素不敏感，需較多胰島素。

4.動(dòng)物胰島素可產(chǎn)生抗體。

5.孕婦早期，早孕反應(yīng)嘔吐和進(jìn)食少，胰島素需量少。中期胎盤多種激素拮抗 胰島素，需量增加。分娩要減量或停藥。3.肥胖的2型糖尿病者，肥大脂肪細(xì)胞65

6.肝腎功能損壞，對胰島素滅活下降，胰島素用量減少。7.高血糖毒性，使開始胰島素用量增加，以后減少。8.黎明現(xiàn)象，血皮質(zhì)醇、生長激素等分泌，使空腹血糖升高。9.Somogyi現(xiàn)象，低血糖后反應(yīng)性高血糖，胰島素用量不增反減。6.肝腎功能損壞，對胰島素滅活下降，66

◆外因

1.精神因素：精神刺激后，，T3T4升高，肝糖輸出增加，導(dǎo)致胰島素用量增加。2.運(yùn)動(dòng)：下肢運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)胰島素吸收，運(yùn)動(dòng)促進(jìn)糖利用。3.進(jìn)食時(shí)間、數(shù)量及質(zhì)量。4.藥物：升高血糖：糖皮質(zhì)激素、避孕藥、利尿劑、苯妥英鈉、煙酸、消炎痛、異煙肼。降低血糖：乙醇、他巴唑、心得安、磺胺類◆外因

1.精神因素：精神刺激后，，T3T4升67藥用胰島素種類

動(dòng)物胰島素

豬胰島素 牛胰島素

人胰島素

半生物合成人胰島素

基因重組人胰島素胰島素類似物藥用胰島素種類動(dòng)物胰島素68動(dòng)物胰島素的副作用免疫反應(yīng)胰島素耐藥高血糖、低血糖反復(fù)發(fā)生動(dòng)物胰島素的副作用免疫反應(yīng)69胰島素按作用時(shí)間分類超短效速效胰島素類似物：Aspart,Lispro短效胰島素可溶性胰島素:Actrapid中等起效鋅或魚精蛋白懸濁液，NPH長效胰島素鋅懸濁液:PZI長效胰島素類似物:Detemir，Glagin胰島素按作用時(shí)間分類超短效70預(yù)混胰島素諾和靈

甘舒霖?30R的特點(diǎn)30％中性可溶性人胰島素與70％中性低精蛋白鋅人胰島素預(yù)先混合中性酸堿度單組分純度預(yù)混胰島素諾和靈

71針對餐后高血糖

您有了更多的選擇

對需要更良好控制餐后高血糖的患者，諾和諾德公司為您提供了含有更多短效胰島素的諾和靈

甘舒霖?50R。針對餐后高血糖

您有了更多的選擇對需要更良好控制72生理性胰島素分泌曲線:基礎(chǔ)胰島素分泌餐時(shí)相關(guān)的峰值生理胰島素曲線可溶性人胰島素缺乏正常胰島素的峰值可溶人胰島素人胰島素30R不能滿足正常胰島素的需要人胰島素30R中效胰島素可以提供基礎(chǔ)的胰島素NPH

雙相胰島素的概念---人胰島素30R

生理性胰島素分泌曲線:生理胰島素曲線可溶性人胰島素缺乏正常胰73雙時(shí)相預(yù)混胰島素治療方案探討

兩次注射/日兩次預(yù)混胰島素優(yōu)點(diǎn)：簡單雙時(shí)相預(yù)混胰島素治療方案探討

兩次注射/日74

口服藥失效的患者，繼續(xù)服用多種口服藥，開銷大，血糖控制差。持續(xù)的高血糖會(huì)導(dǎo)致各種臟器嚴(yán)重的并發(fā)癥，從而增加患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。轉(zhuǎn)用預(yù)混型胰島素，血糖控制好，防止并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)對口服藥失效的患者來說：

預(yù)混型胰島素—使用經(jīng)濟(jì)，減輕患者負(fù)擔(dān)口服藥失效的患者，繼續(xù)服用多種口服藥，開銷大，對口服藥75對口服藥失效的患者來說：

預(yù)混型胰島素—治療方案簡單上午下午傍晚睡時(shí)早餐午餐晚餐宵夜對口服藥失效的患者來說：上午下午傍晚睡時(shí)早餐76注意糖尿病患者的急性代謝紊亂期糖尿病患者在感染、手術(shù)、外傷或應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，不宜使用預(yù)混型胰島素注意糖尿病患者的急性代謝紊亂期77類型價(jià)格諾和靈30R75.5元甘舒霖30R（國產(chǎn)）55.1元諾和靈50R75.5元甘舒霖50R（國產(chǎn)）55.1元諾和銳30（門冬胰島素30）115元類型價(jià)格諾和靈30R75.5元甘舒霖30R（國782型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療課件79預(yù)混胰島素類似物諾和銳?30——雙相門冬胰島素30%門冬胰島素＋70%精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素預(yù)混胰島素類似物諾和銳?30——雙相門冬胰島素80

門冬胰島素吸收迅速，控制餐后高血糖雙相胰島素類似物諾和銳?30精蛋白結(jié)晶門冬胰島素提供基礎(chǔ)胰島素水平

更接近生理性胰島素分泌模式生理性胰島素分泌模式門冬胰島素精蛋白結(jié)晶門冬胰島素NovoMix?30 門冬胰島素吸收迅速，控制餐后高血糖雙相胰島素類似物諾和銳?81諾和銳?30的藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)特點(diǎn)吸收快---較人胰島素30R起效快50%峰值高---較人胰島素30R高50%具有更快更強(qiáng)的降糖作用與人胰島素30R相比基礎(chǔ)胰島素作用時(shí)間相似 預(yù)混胰島素類似物諾和銳?30仍保持了門冬胰島素更快更強(qiáng)的特點(diǎn)JacobsenLetal.EurJClinPharm2000;56:399–403WeyerCetal.DiabetesCare1997;10:1612–1614諾和銳?30的藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)特點(diǎn)吸收快---較人胰島素382諾和銳?30提供了更靈活的注射方式餐后血糖控制優(yōu)于人胰島素30R任何時(shí)間注射即使進(jìn)餐后15分鐘注射諾和銳?30餐后血糖仍與餐前15分鐘或餐前立即注射人胰島素30R的血糖水平相當(dāng)在注射時(shí)間上提供了更大的靈活性有可能根據(jù)進(jìn)餐量決定胰島素注射劑量

KapitzaCetal.DiabetMed2004;21(5):500-1諾和銳?30提供了更靈活的注射方式餐后血糖控制優(yōu)于人胰島素383胰島素劑量調(diào)整初診病人：每天10~14u開始，以后依據(jù)三餐前、睡前血糖調(diào)整，每天每次增加4~8u，直至血糖達(dá)標(biāo)。若已口服磺脲類降糖藥，一般按每片藥相當(dāng)于5~6u胰島素，同時(shí)結(jié)合血糖水平選擇開始劑量，以后依據(jù)三餐前、睡前血糖調(diào)整，每天每次增加4~8u，直至血糖達(dá)標(biāo)。胰島素劑量調(diào)整初診病人：每天10~14u開始，以后依據(jù)三餐前84注射部位-皮下腹部-吸收最快上臂大腿臀部-吸收最慢*注意經(jīng)常更換注射部位注射部位-皮下腹部-吸收最快85胰島素治療的不良反應(yīng)常見

低血糖反應(yīng) 胰島素性水腫（4~6周） 眼屈光不正 2型肥胖病人體重增加罕見

皮下脂肪萎縮或肥大 胰島素過敏 胰島素耐藥胰島素治療的不良反應(yīng)常見 86用諾和筆?3注射:簡單、方便、準(zhǔn)確、無痛！用諾和筆?3注射:簡單、方便、準(zhǔn)確、無痛！87諾和針?－使胰島素注射仿若無痛諾和針?－使胰島素注射仿若無痛88獨(dú)特的劑量鎖定裝置，保證注射準(zhǔn)確。明確顯示剩余液量。金屬推桿，不易磨損，保證精確耐用。按鍵式注射推鍵，不隨劑量加大而延長，更易注射。東寶電子筆?劑量精確制造精良市場零售價(jià)：230.00元/支獨(dú)特的劑量鎖定裝置，保證注射準(zhǔn)確。東寶電子筆?劑量精確89東寶針?

東寶針?的全部規(guī)格：31G×8mm31G×6mm適合消瘦患者

29G×10mm29G×12mm適合肥胖患者

均獲得美國FDA批準(zhǔn)

市場零售價(jià)：19.50元/盒規(guī)格齊全滿足治療需求東寶針?

東寶針?的全部規(guī)格：市場零售價(jià)：19.50元90東寶針?

世界上最細(xì)的針頭

31G×8mm、31G×6mm

最大程度減少注射時(shí)的疼痛

按壓的安裝方式

先進(jìn)的安裝方式患者使用方便東寶針?世界上最細(xì)的針頭91胰島素注射筆的優(yōu)點(diǎn)簡單,安全和有效對于某些類型的患者特別有用: -繁忙及不規(guī)律的生活方式 -手抖 -視力欠佳者 -需要多次注射 -頻繁旅行者規(guī)格齊全的“筆芯”,提供了使用的靈活性可一次注射較大劑量的胰島素為患者提供了舒服的注射方式功能合一,使用方便筆樣設(shè)計(jì)幫助患者克服對注射器的恐懼劑量準(zhǔn)確,血糖控制良好,低血糖發(fā)生減少胰島素注射筆的優(yōu)點(diǎn)簡單,安全和有效92諾和靈?特充簡單2再次升級

諾和靈?特充簡單2再次升級93諾和靈?特充簡單2再次升級諾和靈?特充簡單2再次升級94給藥系統(tǒng)的進(jìn)展目前越來越多的患者使用筆型注射系統(tǒng)取代了傳統(tǒng)注射器將血糖監(jiān)測和胰島素注射一起進(jìn)行的裝置電子筆型注射器更加方便、價(jià)格便宜的胰島素泵系統(tǒng)吸入式胰島素給藥系統(tǒng)的進(jìn)展目前越來越多的患者使用筆型注射系統(tǒng)95胰島素泵持續(xù)性皮下胰島素輸注(CSII)可根據(jù)血糖變化規(guī)律個(gè)體化地設(shè)定一個(gè)持續(xù)的基礎(chǔ)輸注量和餐前大劑量人工胰腺

一種連接胰島素泵和葡萄糖感受器的裝置.通過植入的葡萄糖感受器隨時(shí)監(jiān)測血糖變化,再由胰島素泵按需要向皮下注入胰島素胰島素泵持續(xù)性皮下胰島素輸注(CSII)96|

科研儀器

>>

升華胰島素泵

升華胰島素泵|

科研儀器

>>

升華胰島素泵

97現(xiàn)場考試題胰島素治療的方式有哪些？糖尿病傳統(tǒng)胰島素治療適應(yīng)證？現(xiàn)場考試題胰島素治療的方式有哪些？98糖尿病治療的控制標(biāo)準(zhǔn)亞太地區(qū)2型糖尿病政策組,1999糖尿病治療的控制標(biāo)準(zhǔn)亞太地區(qū)2型糖尿病政策組,199999謝謝謝謝100糖尿病的綜合治療飲食控制藥物運(yùn)動(dòng)糖尿病教育糖尿病監(jiān)測√√糖尿病的綜合治療飲食控制藥物運(yùn)動(dòng)糖尿病教育糖尿病監(jiān)測√√101傳統(tǒng)理論2型糖尿病的階梯治療

基礎(chǔ)治療：教育、控制飲食、有氧鍛煉、減肥單一口服藥治療口服藥聯(lián)合治療胰島素補(bǔ)充治療胰島素替代治療傳統(tǒng)理論2型糖尿病的階梯治療基礎(chǔ)治療：教育、控制飲食、有氧鍛1022型糖尿病治療策略CannesSymposium98.InsulinResistance,Type2diabetesandMetformin單藥治療可控制FPG<120mg/dL,HbA1C<7%繼續(xù)單藥治療不足以控制FPG>140mg/dL,HbA1C>8%開始OHA聯(lián)合治療

或胰島素補(bǔ)充治療聯(lián)合藥物治療或胰島素補(bǔ)充治療可控制繼續(xù)聯(lián)合藥物治療或胰島素補(bǔ)充治療不足以控制

開始胰島素替代治療非藥物措施不能控制開始口服單藥治療?2型糖尿病治療策略CannesSymposium98.1032型糖尿病胰島素治療適應(yīng)證飲食、運(yùn)動(dòng)和OHA治療控制不佳（包括OHA原發(fā)失效和繼發(fā)失效）美國40%；但血糖控制的平均水平仍較高Fening等(1995NIH)推測可能有更多的病人需用胰島素協(xié)和醫(yī)院30%（糖尿病門診每年3萬人次）發(fā)生急性并發(fā)癥（如DKA、高滲性昏迷等）處于急性應(yīng)激（如嚴(yán)重感染、手術(shù)、外傷等）妊娠期糖尿病存在嚴(yán)重慢性并發(fā)癥有嚴(yán)重肝腎功能異常、慢性消耗性疾病等明顯消瘦難以分型者?2型糖尿病胰島素治療適應(yīng)證飲食、運(yùn)動(dòng)和OHA治療控制不佳（包104胰島素治療概況胰島素治療概況105目前糖尿病病人中究竟有多少人需要使用胰島素?(1)1型糖尿病:全部使用胰島素妊娠期糖尿病:全部使用胰島素繼發(fā)性糖尿病需要用胰島素2型糖尿病使用胰島素：美國40%；但血糖控制的平均水平仍較高Fening等(1995NIH)推測可能有更多的病人需用胰島素協(xié)和醫(yī)院30%（糖尿病門診每年3萬人次）

目前糖尿病病人中究竟有多少人需要使用胰島素?(1)1型糖尿病106目前糖尿病病人中究竟有多少人需要使用胰島素?(2)華東5城市降糖藥市場分析磺脲類46%雙胍類18.21%a-糖苷酶抑制劑21.17%胰島素14.58%諾和龍及其它4%(引自2001年3月糖尿病熱點(diǎn)討論會(huì).上海)結(jié)論:以美國為參照物,我國至少有25%2型糖尿病應(yīng)使用而未使用胰島素目前糖尿病病人中究竟有多少人需要使用胰島素?(2)華東5城市107為什么應(yīng)當(dāng)使用胰島素而未使用?醫(yī)生原因:加拿大50%社區(qū)或家庭醫(yī)生不敢或不會(huì)用胰島素(Dr.Thomson2001年4月)病人原因:認(rèn)識誤區(qū)一曰:胰島素是"激素",激素有副作用二曰:注射胰島素會(huì)使“非胰島素依賴型糖尿病”變成“依賴型"三曰:使用胰島素會(huì)"上癮"四曰.用上胰島素就再也撤不掉五曰.使用胰島素需要注射,太麻煩結(jié)論:糖尿病教育的雙重任務(wù):對基層醫(yī)生和對病人

為什么應(yīng)當(dāng)使用胰島素而未使用?醫(yī)生原因:加拿大50%108胰島素治療的方式早期強(qiáng)化治療短期治療長期胰島素口服藥配合治療胰島素替代治療胰島素靜脈治療胰島素治療的方式早期強(qiáng)化治療109新的理念

2型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療恢復(fù)β細(xì)胞功能2型糖尿病發(fā)病機(jī)理的新認(rèn)識LADA治療獲得的啟示已經(jīng)獲得的初步經(jīng)驗(yàn)新的理念

2型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療恢復(fù)β細(xì)胞功能1102型糖尿病的發(fā)病胰島素分泌缺陷2型糖尿病胰島素作用缺陷遺傳影響-細(xì)胞數(shù)量、發(fā)生功能、免疫原性的基因及其它基因遺傳肥胖基因,胰島素作用的基因及其它基因環(huán)境母親及胎兒的因素,胰腺炎,“毒素”及其它環(huán)境食物攝入過量、缺少運(yùn)動(dòng)、年齡、妊娠母親及胎兒的因素及其它2型糖尿病的發(fā)病胰島素分泌缺陷2型糖尿病胰島素作用缺陷遺傳遺111胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷：2型糖尿病發(fā)病機(jī)理

胰島素敏感性

胰島素分泌大血管病變

30%50%50%50%70%-100%

40%70%150%10%100%100%

2型糖尿病糖耐量低減

血糖代謝受損

正常糖代謝

LeslieRDG等，《糖尿病發(fā)病的分子機(jī)制》P131~156,1997年。）胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷：2型糖尿病發(fā)病機(jī)理112細(xì)胞功能衰竭與2型糖尿病發(fā)病AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258細(xì)胞功能(%)診斷后年數(shù)UKPDS細(xì)胞功能衰竭與2型糖尿病發(fā)病AdaptedfromUK1132型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療課件114正常人靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌第一時(shí)相：快速分泌相細(xì)胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后減弱.反映細(xì)胞儲(chǔ)存顆粒中胰島素的分泌第二時(shí)相：延遲分泌相快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分鐘左右.反映新合成的胰島素及胰島素原等的分泌3002001000020406080時(shí)間(分鐘)血漿胰島素第一時(shí)相第二時(shí)相葡萄糖=+7.9mmolpmol/L正常人靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌第一時(shí)相：快速分泌相第二時(shí)115

β細(xì)胞分泌功能的缺陷主要表現(xiàn)為糖負(fù)荷后胰島素分泌的第一時(shí)相進(jìn)行性降低，高峰滯后及分泌量逐漸減少。因而出現(xiàn)餐時(shí)及餐后血糖進(jìn)行性增高，隨著β細(xì)胞功能失代償而引起空腹血糖逐漸增高β細(xì)胞分泌功能的缺陷主要表現(xiàn)為糖負(fù)荷1162型糖尿病患者胰島素分泌特點(diǎn)胰島素分泌搏動(dòng)小而不規(guī)則缺乏進(jìn)餐后第一時(shí)相胰島素分泌應(yīng)答餐后胰島素第二時(shí)相分泌緩慢上升，峰值降低

兩餐間不恢復(fù)到基礎(chǔ)狀態(tài)對其它胰島素分泌促進(jìn)劑反應(yīng)‘正常’，葡萄糖增效作用降低或者消失胰島素原分泌增加2型糖尿病患者胰島素分泌特點(diǎn)117PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988

2型糖尿病患者(n=16)8006am時(shí)間10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康對照者(n=14)胰

島

素

分

泌

速

率pmol/min2型糖尿病人的胰島素分泌模式PolonskyKSet.alN.Engl.J.118胰島素第一分泌時(shí)相的臨床意義

---細(xì)胞膜上的胰島素等待釋放維持正常血糖平衡所必需正常肝臟胰島素化的必需步驟；降低肝糖輸出，抑制脂肪分解一相釋放消失是糖尿病的早期缺陷，導(dǎo)致餐后血糖和胰島素升高一相釋放消失可預(yù)測IGT和糖尿病的發(fā)生*餐時(shí)胰島素分泌對維持24小時(shí)血糖控制非常重要WeyerDiabetesCare24:89-94,2001；Metabolism,Vol49,No7(July),2000:pp896-905胰島素第一分泌時(shí)相的臨床意義

---細(xì)胞膜上的胰島素等待釋119β-細(xì)胞功能障礙的多種原因高血糖(葡萄糖毒性)蛋白質(zhì)糖基化-細(xì)胞胰島素抵抗脂毒性細(xì)胞凋亡藥物?胰島淀粉樣變MonevaMandDagogo-JackSCurrentDrugTargets.2002;3:203-221.β-細(xì)胞功能障礙的多種原因高血糖蛋白質(zhì)糖基化-細(xì)胞胰島素抵1202型糖尿病:

葡萄糖毒性在發(fā)病機(jī)制中的角色胰島素分泌異常葡萄糖毒性葡萄糖毒性胰島素抵抗IGTIGT2型糖尿病血糖的升高2型糖尿病:

葡萄糖毒性在發(fā)病機(jī)制中的角色胰島素分泌異常1212型糖尿病的病理生理

高糖毒性學(xué)說長期高血糖可導(dǎo)致細(xì)胞功能的損害稱為高糖毒性高糖刺激使細(xì)胞線粒體產(chǎn)生過量反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ROS)ROS抑制了細(xì)胞內(nèi)GAPDH，促使糖代謝轉(zhuǎn)向過度利用葡萄糖，激活多元醇途徑、AGE、PKC途徑和己糖胺途徑等4大代謝途徑，造成細(xì)胞功能異常2型糖尿病的病理生理

高糖毒性學(xué)說長期高血糖可導(dǎo)致細(xì)胞功能的122高血糖對細(xì)胞的損害

機(jī)理降低β細(xì)胞內(nèi)兩種重要的轉(zhuǎn)錄因子—胰十二指腸同源盒1和胰島素啟動(dòng)子3b1活性，抑制胰島素合成引起慢性氧化應(yīng)激，抗氧化酶活性降低DIABETES,2003（52）：581高血糖對細(xì)胞的損害

機(jī)理降低β細(xì)胞內(nèi)兩種重要的轉(zhuǎn)錄因子—胰123高糖毒性導(dǎo)致胰島素抵抗的機(jī)制骨骼肌Akt/PKB活性減低，使胰島素刺激的糖原合成受損脂肪細(xì)胞PKC激活，胰島素受體和IRS磷酸化發(fā)生障礙AnnNYAcadSci.2002Jun;967:43-51骨骼肌和脂肪組織己糖胺途徑激活直接導(dǎo)致胰島素抵抗和高瘦素血癥ProcNatlAcadSciUSA.2002Aug6;99(16):10695-9高糖毒性導(dǎo)致胰島素抵抗的機(jī)制骨骼肌Akt/PKB活性減低，使124脂解作用增加肌肉和脂肪組織的葡萄糖攝入降低以及肝臟葡萄糖輸出增加高血糖胰島素抵抗細(xì)胞功能異常游離脂肪酸升高葡萄糖毒性脂毒性胰島素抵抗與細(xì)胞功能異常相關(guān)聯(lián)脂解作用增加肌肉和脂肪組織的葡萄糖攝入降低以及肝臟葡萄糖輸出125脂毒性發(fā)生機(jī)制脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化減少脂肪酸的酯化過程中產(chǎn)生了毒性細(xì)胞內(nèi)信號，血糖和脂肪酸的同時(shí)升高導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)丙二酰輔酶A的前體檸檬酸堆積,抑制肉毒堿酯酰轉(zhuǎn)移酶－1活性,引起細(xì)胞內(nèi)長鏈脂肪酸?；o酶A堆積，并通過ATP敏感的鉀通道、蛋白激酶C、解偶聯(lián)蛋白－2等引起慢性毒性反應(yīng)脂毒性發(fā)生機(jī)制脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化減少126遺傳高脂飲食體力活動(dòng)↓功能正常的脂肪細(xì)胞缺乏脂肪組織胰島素抵抗FFA↑脂肪肝肝糖異生、糖輸出↑糖尿病骨骼肌TG↑葡萄糖利用↓胰腺TG沉積Β細(xì)胞凋亡胰島素分泌缺陷胰島素抵抗異位脂肪沉積遺傳高脂飲食體力活動(dòng)↓功能正常的脂肪細(xì)胞缺乏FFA↑脂肪肝糖127游離脂肪酸對細(xì)胞的影響影響糖脂代謝關(guān)鍵酶活性或相應(yīng)基因表達(dá)水平FFA影響胰島素原基因表達(dá)細(xì)胞氧化磷酸化解偶聯(lián)，抑制胰島素分泌胰腺內(nèi)TG↑細(xì)胞凋亡↑游離脂肪酸對細(xì)胞的影響影響糖脂代謝關(guān)鍵酶活性或相應(yīng)基因表達(dá)128

在有２型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中，血漿游離脂肪酸升高４天即出現(xiàn)胰島素分泌受損04080120160血漿胰島素(uU/ml)-20020406080100120時(shí)間(min.)Data#2輸入TG(FFA升高)輸入鹽水(對照)+125mg高血糖鉗夾1o階段2o階段在有２型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中129FFA促進(jìn)β-細(xì)胞凋亡

TrendsEndocrinolMetab.1998;7:276-282FFATG酯化作用氧化作用NOβ-細(xì)胞凋亡FFAiNOSFFA促進(jìn)β-細(xì)胞凋亡TrendsEndocrinol130胰島素強(qiáng)化治療

保護(hù)LADA患者的胰島功能確診LADA病人70例，隨訪6年隨機(jī)分為胰島素強(qiáng)化組和非胰島素治療組治療開始兩組OGTT0、0.5、1、2、3h各時(shí)點(diǎn)C肽水平無差異在第2、4、6年OGTT測C肽檢查胰島功能在第2、4年，胰島素強(qiáng)化組OGTT各時(shí)點(diǎn)C肽水平明顯高于發(fā)病時(shí)，第6年也不低于處發(fā)病時(shí)。非胰島素治療組在4年后OGTT各時(shí)點(diǎn)C肽水平明顯低于發(fā)病時(shí)每次OGTT各時(shí)點(diǎn)C肽水平胰島素強(qiáng)化組均明顯高于非胰島素治療組中國糖尿病雜志，2003，11（3）胰島素強(qiáng)化治療

保護(hù)LADA患者的胰島功能確診LADA病人7131初診的2型糖尿病胰島素強(qiáng)化治療初診2型糖尿病22例，血糖F>12mmol/L,2h>14mmol/L，HbA1C≥10.0%CSII治療2周，血糖F<7.8mmol/L，2h<10mmol/L，停用胰島素，計(jì)算IVGTT0-10分鐘胰島素AUC，在治療2周后較治療前明顯增加平均隨訪6個(gè)月，14/22的患者未服藥，HbA1C6.0%，血糖F6.3mmol/L，2h7.8mmol/L7/22的患者因2h血糖>11.1mmol/L須口服非促胰島素分泌劑的抗糖尿病藥。中國糖尿病雜志，2003，1初診的2型糖尿病胰島素強(qiáng)化治療初診2型糖尿病22例，血糖F>132胰島素強(qiáng)化治療改善胰島功能

機(jī)理糖毒性脂毒性胰島素

β細(xì)胞功能改善胰島素抵抗胰島素強(qiáng)化治療改善胰島功能

機(jī)理糖毒性脂毒性胰島1332型糖尿病胰島素生理性治療方案恢復(fù)胰島素早期分泌模擬正常人生理性胰島素分泌模式三餐前注射短效胰島素＋睡前NPH胰島素泵2型糖尿病胰島素生理性治療方案恢復(fù)胰島素早期分泌134胰島素治療方案早餐午餐晚餐睡前（12：00）早餐上午下午夜間

NRNRNR

Glargine胰島素治療方案早餐午餐135胰島素強(qiáng)化治療方案早餐午餐晚餐睡前（12：00）早餐午餐上午下午夜間RRR

NPHNPH胰島素強(qiáng)化治療方案早餐午餐136胰島素泵強(qiáng)化治療胰島素泵強(qiáng)化治療137胰島素泵用量計(jì)算方法用泵前總量用泵總量基礎(chǔ)量餐前量每小時(shí)基礎(chǔ)量早中晚×75%×50%×50%1/241/31/31/3—80%胰島素泵用量計(jì)算方法用泵前總量用泵總量基礎(chǔ)量餐前量每小時(shí)基礎(chǔ)138胰島素治療的方式早期強(qiáng)化治療短期治療長期胰島素口服藥配合治療胰島素替代治療胰島素靜脈治療胰島素治療的方式早期強(qiáng)化治療139應(yīng)激性高血糖時(shí)胰島素的使用應(yīng)激性高血糖時(shí)胰島素的使用140心血管疾病患者高血糖的原因應(yīng)激性高血糖既往無糖尿病史，在心梗等應(yīng)激條件下發(fā)生的急性高血糖合并糖尿病，病程較長，已經(jīng)出現(xiàn)B細(xì)胞功能衰竭而發(fā)生的慢性高血糖心血管疾病患者高血糖的原因應(yīng)激性高血糖141應(yīng)激性高血糖無論有無糖尿病史，應(yīng)激條件下隨機(jī)血糖>11.1mmol/l即應(yīng)該開始胰島素治療應(yīng)激性高血糖無論有無糖尿病史，應(yīng)激條件下隨機(jī)血糖>11.1m142應(yīng)激性高血糖——禁食狀態(tài)靜脈滴注速效胰島素類似物或短效人胰島素起始劑量0.1IU/Kg/h，每小時(shí)監(jiān)測血糖，如果1小時(shí)內(nèi)血糖無變化，下一小時(shí)的胰島素劑量倍增血糖控制目標(biāo)：7－10（mmol/l）應(yīng)激性高血糖——禁食狀態(tài)靜脈滴注速效胰島素類似物或短效人胰島143

注意高血糖狀態(tài)下機(jī)體對胰島素往往不敏感，初始胰島素需要量較大一旦血糖降低到10mmol/l左右，機(jī)體的胰島素敏感型會(huì)突然增加（消除了高糖毒性），此時(shí)需要密切監(jiān)測血糖，胰島素輸注量可能需要快速下降注意高血糖狀態(tài)下機(jī)體對胰島素往往不敏感，初始胰島素需要144應(yīng)激狀態(tài)——可進(jìn)餐胰島素強(qiáng)化治療三餐前立即注射速效胰島素類似物+睡前NPH或三餐前30分鐘注射短效人胰島素+睡前NPH應(yīng)激狀態(tài)——可進(jìn)餐胰島素強(qiáng)化治療145胰島素治療的方式早期強(qiáng)化治療短期治療長期胰島素口服藥配合補(bǔ)充治療胰島素替代治療胰島素靜脈治療胰島素治療的方式早期強(qiáng)化治療146口服降糖藥原發(fā)失效(無效)指發(fā)生在開始治療的第一個(gè)月內(nèi)糖尿病未能得到控制由于殘存

的

細(xì)胞在OHA作用下仍不能產(chǎn)生足夠的胰島素口服降糖藥原發(fā)失效(無效)指發(fā)生在開始治療的第一個(gè)月內(nèi)糖尿病147口服降糖藥繼發(fā)失效指開始治療控制有效一年以上，以后發(fā)生控制失效達(dá)3個(gè)月以上原因：-肝葡萄糖輸出(26.1%)胰島素抵抗(17.3%)

細(xì)胞功能惡化(12.6%)原因不明(44%)口服降糖藥繼發(fā)失效指開始治療控制有效一年以上，以后發(fā)生控制失148口服降糖藥失效標(biāo)準(zhǔn)目前普遍接受的失效標(biāo)準(zhǔn)是：FBG>10mmol/LHbA1c>9.5%口服降糖藥失效標(biāo)準(zhǔn)目前普遍接受的失效標(biāo)準(zhǔn)是：149口服降糖藥物失效-糖尿病進(jìn)展的結(jié)果每年大約有10%的2型糖尿病患者出現(xiàn)繼發(fā)失效糖尿病病程為5年時(shí)，50%2型糖尿病需用胰島素糖尿病病程為15年時(shí)，60%2型糖尿病需用胰島素

-細(xì)胞功能衰竭后，任何口服降糖藥物均無法維持血糖控制

口服降糖藥物失效-糖尿病每年大約150胰島素和口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用的理論基礎(chǔ)口服藥主要和輔助的作用仍然得到發(fā)揮內(nèi)源胰島素仍可直接進(jìn)入肝臟起作用節(jié)省外源性胰島素降低醫(yī)源性高胰島素血癥減少胰島素的副作用如體重增加、心血管并發(fā)癥等低血糖危險(xiǎn)性減低胰島素和口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用的理論基礎(chǔ)口服藥主要和輔助的作用仍151胰島素治療對2型糖尿病患者的積極作用矯正胰島素不足改善胰島素敏感性改善內(nèi)源性胰島素分泌抑制夜間過高的肝臟葡萄糖輸出降低葡萄糖對

-細(xì)胞的毒性作用胰島素治療對2型糖尿病患者的積極作用矯正胰島素不足152胰島素治療的方式早期強(qiáng)化治療短期治療長期胰島素口服藥配合補(bǔ)充治療胰島素替代治療胰島素靜脈治療胰島素治療的方式早期強(qiáng)化治療153胰島素和口服降糖藥的聯(lián)合治療磺脲類雙胍類諾和龍

噻唑烷二酮類α-糖苷酶抑制劑

胰島素胰島素和口服降糖藥的聯(lián)合治療磺脲類154睡前胰島素劑量的確定初始劑量0.2u/kg;檢測空腹血糖3天后調(diào)整胰島素劑量,每次增減2~4u目標(biāo):控制空腹血糖在4~8mmol/L如控制不佳,改為每日2次胰島素強(qiáng)調(diào)個(gè)體化引自亞太地區(qū)2型糖尿病政策組《2型糖尿病實(shí)用目標(biāo)和治療》睡前胰島素劑量的確定初始劑量0.2u/kg;155聯(lián)合療法治療2型糖尿病的評價(jià)口服降糖藥加睡前胰島素（NPH）或甘精胰島素（長秀霖）一天一次注射無需住院治療小劑量4~14u血漿胰島素升高輕微體重增加輕微降低空腹血糖，加強(qiáng)口服藥療效聯(lián)合療法治療2型糖尿病的評價(jià)口服降糖藥加睡前胰島素（NPH）156NPH在臨床應(yīng)用中的局陷有明顯峰值持續(xù)時(shí)間短---不足24h病人注射2次低血糖FBG升高血糖波動(dòng)大NPH在臨床應(yīng)用中的局陷有明顯峰值病人注射2次低血糖FBG升157甘精胰島素比NPH更好地降低空腹血糖

Δ=0.80，P=0.002mmol/l甘精胰島素組與NPH組4周治療后空腹血糖的比較

Ref：PieberTR,etal.EfficacyandsafetyofHOE901versusNPHinsulininpatientswithtype1diabetes.DiabetesCare.2000;23(2):157-62

甘精胰島素比NPH更好地降低空腹血糖Δ=0.80，P=0.158同時(shí)達(dá)標(biāo)，甘精胰島素低血糖危險(xiǎn)更少Ref：Yki-JarvinenH,etal.Diabetes2003;52(Suppl1):A149Abstract642-P.2型糖尿病NPH甘精胰島素夜間低血糖發(fā)生率(事件數(shù)/100患者-年)A1C(%)相同的低血糖危險(xiǎn)，

甘精胰島素血糖控制得更好同時(shí)達(dá)標(biāo)，甘精胰島素低血糖危險(xiǎn)更少Ref：Yki-Jarvi159胰島素治療的方式早期強(qiáng)化治療短期治療長期胰島素口服藥配合治療胰島素替代治療胰島素靜脈治療胰島素治療的方式早期強(qiáng)化治療160胰島素替代治療理由口服降糖藥失效（原發(fā)性失效及繼發(fā)性失效）,補(bǔ)充治療血糖仍不能達(dá)標(biāo)胰島B細(xì)胞胰島素分泌的進(jìn)行性減退血糖控制需更嚴(yán)格出現(xiàn)口服降糖藥使用的禁忌證或不能耐受口服藥治療出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥胰島素替代治療理由161

替代治療停用口服降糖藥物，改為胰島素替代: 兩次早晚餐前預(yù)混胰島素 三次注射法R，R，R+N 四次注射法R，R，R，N或R+N，R，R，N

基礎(chǔ)胰島素作用 抑制餐前、夜間的肝糖產(chǎn)生 抑制脂肪分解、酮體產(chǎn)生替代治療162胰島素的劑量調(diào)整原則

1.從小劑量開始：初始劑量一般為每天每公斤體重0.2U,范圍為10-20U。

2.避免發(fā)生低血糖：每3-4天根據(jù)血糖調(diào)整一次胰島素用量，每次調(diào)幅每天2-4U。

3.減少胰島素的注射次數(shù)：最常用30R預(yù)混胰島素早晚餐前半小時(shí)皮下注射。特殊情況下也可每天注射3-4次，如中餐后血糖高者，可采用早晚餐前半小時(shí)注射30R預(yù)混胰島素，中餐前用少量短效胰島素，或三餐前用短效胰島素，若空腹血糖高，可在睡前加一次中效胰島素。

4.減少胰島素用量：肥胖或胰島素用量過大（每天胰島素用量>40U），可加用雙胍類或糖苷酶抑制劑或胰島素增敏劑甚至磺脲類。胰島素的劑量調(diào)整原則163影響劑量的因素

◆內(nèi)因1.1型糖尿病，對外源性胰島素敏感，補(bǔ)充生理量胰島素即可滿足需要。有的蜜月期，所需劑量可明顯減少。2.2型糖尿病,在感染等應(yīng)激情況時(shí)，有胰島素抵抗，需量較多。

影響劑量的因素◆內(nèi)因164

3.肥胖的2型糖尿病者，肥大脂肪細(xì)胞受體對胰島素不敏感，需較多胰島素。

4.動(dòng)物胰島素可產(chǎn)生抗體。

5.孕婦早期，早孕反應(yīng)嘔吐和進(jìn)食少，胰島素需量少。中期胎盤多種激素拮抗 胰島素，需量增加。分娩要減量或停藥。3.肥胖的2型糖尿病者，肥大脂肪細(xì)胞165

6.肝腎功能損壞，對胰島素滅活下降，胰島素用量減少。7.高血糖毒性，使開始胰島素用量增加，以后減少。8.黎明現(xiàn)象，血皮質(zhì)醇、生長激素等分泌，使空腹血糖升高。9.Somogyi現(xiàn)象，低血糖后反應(yīng)性高血糖，胰島素用量不增反減。6.肝腎功能損壞，對胰島素滅活下降，166

◆外因

1.精神因素：精神刺激后，，T3T4升高，肝糖輸出增加，導(dǎo)致胰島素用量增加。2.運(yùn)動(dòng)：下肢運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)胰島素吸收，運(yùn)動(dòng)促進(jìn)糖利用。3.進(jìn)食時(shí)間、數(shù)量及質(zhì)量。4.藥物：升高血糖：糖皮質(zhì)激素、避孕藥、利尿劑、苯妥英鈉、煙酸、消炎痛、異煙肼。降低血糖：乙醇、他巴唑、心得安、磺胺類◆外因

1.精神因素：精神刺激后，，T3T4升167藥用胰島素種類

動(dòng)物胰島素

豬胰島素 牛胰島素

人胰島素

半生物合成人胰島素

基因重組人胰島素胰島素類似物藥用胰島素種類動(dòng)物胰島素168動(dòng)物胰島素的副作用免疫反應(yīng)胰島素耐藥高血糖、低血糖反復(fù)發(fā)生動(dòng)物胰島素的副作用免疫反應(yīng)169胰島素按作用時(shí)間分類超短效速效胰島素類似物：Aspart,Lispro短效胰島素可溶性胰島素:Actrapid中等起效鋅或魚精蛋白懸濁液，NPH長效胰島素鋅懸濁液:PZI長效胰島素類似物:Detemir，Glagin胰島素按作用時(shí)間分類超短效170預(yù)混胰島素諾和靈

甘舒霖?30R的特點(diǎn)30％中性可溶性人胰島素與70％中性低精蛋白鋅人胰島素預(yù)先混合中性酸堿度單組分純度預(yù)混胰島素諾和靈

171針對餐后高血糖

您有了更多的選擇

對需要更良好控制餐后高血糖的患者，諾和諾德公司為您提供了含有更多短效胰島素的諾和靈

甘舒霖?50R。針對餐后高血糖

您有了更多的選擇對需要更良好控制172生理性胰島素分泌曲線:基礎(chǔ)胰島素分泌餐時(shí)相關(guān)的峰值生理胰島素曲線可溶性人胰島素缺乏正常胰島素的峰值可溶人胰島素人胰島素30R不能滿足正常胰島素的需要人胰島素30R中效胰島素可以提供基礎(chǔ)的胰島素NPH

雙相胰島素的概念---人胰島素30R

生理性胰島素分泌曲線:生理胰島素曲線可溶性人胰島素缺乏正常胰173雙時(shí)相預(yù)混胰島素治療方案探討

兩次注射/日兩次預(yù)混胰島素優(yōu)點(diǎn)：簡單雙時(shí)相預(yù)混胰島素治療方案探討

兩次注射/日174

口服藥失效的患者，繼續(xù)服用多種口服藥，開銷大，血糖控制差。持續(xù)的高血糖會(huì)導(dǎo)致各種臟器嚴(yán)重的并發(fā)癥，從而增加患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。轉(zhuǎn)用預(yù)混型胰島素，血糖控制好，防止并