藥理學(xué)總論課件

1藥理學(xué)總論天津醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室李欣1藥理學(xué)總論天津醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室李欣2總論（GeneralIntroduction)緒言（Introduction）藥物代謝動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamics）物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics）影響藥效的因素（FactorsAffectingDrugEffects）2總論（GeneralIntroduction)緒言（In3第一章緒論3第一章緒論4藥理學(xué)（pharmacology)定義：研究藥物與機(jī)體相互作用及作用規(guī)律的學(xué)科。藥物（drug）：改善/查明機(jī)體生理功能及病理狀態(tài)，可用以預(yù)防、診斷和治療疾病的物質(zhì)。藥物與毒物的區(qū)別：二者之間無明顯界限，任何藥物過量都有毒性。4藥理學(xué)（pharmacology)定義：研究藥物與機(jī)體相互5研究內(nèi)容藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(Pharmacodynamics，藥效學(xué)）：主要研究藥物對(duì)生物體的作用及其規(guī)律，闡明藥物防治疾病的機(jī)制。（藥物→機(jī)體）藥物代謝動(dòng)力學(xué)(Pharmacokinetics，藥動(dòng)學(xué)或藥代學(xué))：主要研究生物體對(duì)藥物的處置過程及其規(guī)律，掌握藥物在生物體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化。（機(jī)體→藥物）5研究內(nèi)容藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(Pharmacodynamics，6藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)闡明藥物的作用及作用機(jī)制，為臨床合理用藥、發(fā)揮藥物最佳療效、防治不良反應(yīng)提供理論依據(jù)。研究開發(fā)新藥，發(fā)現(xiàn)藥物新用途。為其他生命科學(xué)的研究探索提供重要的科學(xué)依據(jù)和研究方法。6藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)闡明藥物的作用及作用機(jī)制，為臨床合理用藥、7藥理學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)方法：以健康動(dòng)物和正常器官、組織、細(xì)胞、受體、分子等為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，進(jìn)行藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)研究。實(shí)驗(yàn)治療學(xué)方法：以病理模型動(dòng)物或組織器官為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，觀察藥物治療作用。（整體，培養(yǎng)細(xì)菌、寄生蟲或腫瘤細(xì)胞）臨床藥理學(xué)方法：以健康志愿者或病人為對(duì)象，研究藥物的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)及不良反應(yīng)。7藥理學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)方法：以健康動(dòng)物和正常器官、組織8藥理學(xué)的發(fā)展簡史公元一世紀(jì)的《神農(nóng)本草經(jīng)》，收載藥物365種，許多藥物的作用和應(yīng)用被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)承認(rèn)。唐代的《新修本草》，是我國第一部藥典，收載藥物884種。明朝李時(shí)珍的《本草綱目》，是一科學(xué)巨著，歷時(shí)27載，全書190萬字、共52卷、收載藥物1892種、方劑11000多條、插圖1160幅。全世界廣為傳播，是藥物發(fā)展史上的光輝一頁。8藥理學(xué)的發(fā)展簡史公元一世紀(jì)的《神農(nóng)本草經(jīng)》，收載藥物3659藥理學(xué)的發(fā)展簡史西方藥理學(xué)發(fā)展

Serturner(1783-1841)首先從罌粟中分離提純嗎啡(1803)Magendie(1819)提純士的寧

9藥理學(xué)的發(fā)展簡史西方藥理學(xué)發(fā)展10藥理學(xué)的發(fā)展簡史藥理學(xué)作為獨(dú)立的學(xué)科應(yīng)從德國R.Buchheim(1820-1879)算起,他建立了第一個(gè)藥理實(shí)驗(yàn)室,寫出第一本藥理教科書,也是世界上第一位藥理學(xué)教授。10藥理學(xué)的發(fā)展簡史藥理學(xué)作為獨(dú)立的學(xué)科應(yīng)從德國R.Buc11新藥研究與開發(fā)新藥：化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥品組分或藥理作用不同于現(xiàn)有藥品的藥物。研究過程：臨床前研究、臨床研究和上市后藥物檢測。11新藥研究與開發(fā)新藥：化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥品組分或藥理作用不同于現(xiàn)12第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)天津醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室李欣12第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)天津醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室李欣吸收排泄生物轉(zhuǎn)化組織器官游離型藥物結(jié)合型藥物代謝物13吸收排泄生物轉(zhuǎn)化組織器官游離型藥物結(jié)合型藥物代謝物1314主要內(nèi)容藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的體內(nèi)過程藥物代謝動(dòng)力學(xué)基本概念14主要內(nèi)容藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)15第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物在體內(nèi)進(jìn)行吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄的過程，都必須通過多種生物膜，通過生物膜的運(yùn)動(dòng)稱為轉(zhuǎn)運(yùn)（transport）。轉(zhuǎn)運(yùn)方式：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、載體轉(zhuǎn)運(yùn)、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)15第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物在體內(nèi)進(jìn)行吸收、分布、生16被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)藥物由濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)稱之。又稱順流轉(zhuǎn)運(yùn)。包括簡單擴(kuò)散和濾過。特點(diǎn)：透過類脂質(zhì)的生物膜；不需要載體；不耗能量；無飽和現(xiàn)象；無競爭抑制；平衡時(shí)停止。主要影響藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的因素：藥物的脂溶性、分子量、解離度16被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)藥物由濃物質(zhì)對(duì)細(xì)胞質(zhì)膜的擴(kuò)散特性17物質(zhì)對(duì)細(xì)胞質(zhì)膜的擴(kuò)散特性17弱酸性和弱堿性藥物在不同酸堿性環(huán)境中的吸收排泄情況藥物環(huán)境解離吸收排泄弱酸性酸性少多少堿性多少多弱堿性酸性多少多堿性少多少18弱酸性和弱堿性藥物在不同酸堿性環(huán)境中的吸收排泄情況藥物19載體轉(zhuǎn)運(yùn)

（carrier-mediatedtransport）

這種轉(zhuǎn)運(yùn)由載體中介。生物膜的雙脂質(zhì)中鑲嵌的蛋白質(zhì)具有載體作用，當(dāng)它與底物結(jié)合，發(fā)生構(gòu)型改變，允許底物通過。載體轉(zhuǎn)運(yùn)的速率大大超過被動(dòng)擴(kuò)散?？煞譃橹鲃?dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和易化擴(kuò)散。19載體轉(zhuǎn)運(yùn)

（carrier-mediatedtrans20主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：需載體且有選擇性；逆濃度梯度，耗能量；有飽和現(xiàn)象；有競爭抑制；完成時(shí)停止。Na+/K+泵

20主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：需載體且有選擇性；逆濃度梯度，耗能量；有飽21易化擴(kuò)散特點(diǎn)：需載體且有選擇性；順濃度梯度進(jìn)行，不耗能；有競爭抑制；有飽和現(xiàn)象。21易化擴(kuò)散特點(diǎn)：需載體且有選擇性；順濃度梯度進(jìn)行，不耗能；22膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)伴有膜的運(yùn)動(dòng)。包括：胞飲(pinocytosis)：又稱吞飲或入胞。大分子物質(zhì)通過膜的內(nèi)陷形成小胞而進(jìn)入細(xì)胞。胞吐(exocytosis)：又稱胞裂外排或出胞。大分子物質(zhì)從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外。22膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)伴有膜的運(yùn)動(dòng)。23第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程吸收absorption分布distribution代謝metabolism排泄elimination23第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程吸收absorption24吸收absorption吸收：藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。吸收的特點(diǎn)：多數(shù)藥物以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式吸收IV不存在吸收相吸收快則顯效快吸收多則作用強(qiáng)24吸收absorption吸收：藥物從用藥部位進(jìn)入血液循25影響吸收的主要因素吸收環(huán)境：胃排空、腸蠕動(dòng)速度，胃內(nèi)容物多少及性質(zhì)等。藥物的理化性質(zhì)：脂溶性、分子量、極性給藥途徑25影響吸收的主要因素吸收環(huán)境：胃排空、腸蠕動(dòng)速度，胃內(nèi)容物26給藥途徑消化道給藥：口服、舌下、直腸（灌腸）胃腸外給藥途徑吸入注射給藥靜脈intravenous(IV)肌肉intramuscular(IM)皮下subcutaneous(SCorSQ)局部用藥：皮膚、眼等26給藥途徑消化道給藥：口服、舌下、直腸（灌腸）27口服給藥最常用首關(guān)消除（FirstPassEffect,首關(guān)代謝或首關(guān)效應(yīng)）：某些藥物在通過腸粘膜及肝臟經(jīng)滅活代謝后，進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少。27口服給藥最常用28舌下避免首關(guān)消除硝酸甘油28舌下避免首關(guān)消除29直腸給藥部分避免首過消除下痔靜脈、中痔靜脈→下腔靜脈上痔靜脈→門靜脈29直腸給藥部分避免首過消除30吸入氣態(tài)麻醉劑治療性氣體容易汽化的藥物難溶性、水溶液不穩(wěn)定30吸入氣態(tài)麻醉劑31注射給藥靜脈注射無吸收過程。肌注以簡單擴(kuò)散、濾過方式吸收，速度快。皮下注射吸收較慢。31注射給藥靜脈注射無吸收過程。32局部用藥產(chǎn)生局部作用。皮膚、眼、鼻、咽喉、陰道等部位。32局部用藥產(chǎn)生局部作用。33分布distribution分布：藥物吸收后從血循環(huán)到達(dá)機(jī)體各個(gè)部位和組織的過程。影響分布的主要因素：藥物與血漿蛋白結(jié)合器官血流量(肝、腎、腦、肺)藥物與組織的親和力體液的PH和藥物的解離度生物膜屏障33分布distribution分布：藥物吸收后從血循環(huán)到34體液的PH和藥物的解離度細(xì)胞內(nèi)液pH約7.0，細(xì)胞外液pH約7.4。弱酸性藥物C外>C內(nèi)弱堿性藥物C內(nèi)>C外臨床搶救巴比妥類藥物中毒的措施：碳酸氫鈉堿化血液、尿液。34體液的PH和藥物的解離度細(xì)胞內(nèi)液pH約7.0，細(xì)胞外液p35生物膜屏障血腦屏障（BloodBrainBarrier）毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞聯(lián)結(jié)緊密，管壁外被星型膠質(zhì)細(xì)胞包圍。炎癥可改變通透性35生物膜屏障血腦屏障（BloodBrainBarrie胎盤屏障（Placentalbarriers）胎盤絨毛與子宮血竇之間的屏障。對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)無屏障作用，孕婦用藥應(yīng)慎重婦血眼屏障36胎盤屏障（Placentalbarriers）3637代謝(Metabolism)代謝：生物轉(zhuǎn)化，機(jī)體對(duì)藥物的化學(xué)處理過程，是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑代謝部位：肝(最主要)及肝外部位（胃腸道、腎、肺等等）。37代謝(Metabolism)代謝：生物轉(zhuǎn)化，機(jī)體對(duì)藥物的38代謝(Metabolism)藥物代謝的過程Ⅰ相：氧化、還原、水解反應(yīng)Ⅱ相：結(jié)合反應(yīng)藥物代謝后的變化大多數(shù)藥物經(jīng)代謝后藥理活性減弱或消失－滅活某些藥物必須經(jīng)代謝后才能發(fā)揮作用－活化38代謝(Metabolism)藥物代謝的過程39代謝(Metabolism)藥物代謝的酶專一性酶：如AChE,MAO等非專一性酶：肝微粒體混合功能酶系統(tǒng)，主要存在于肝臟，又稱肝藥酶。分為細(xì)胞色素P-450酶類和非細(xì)胞色素P-450酶類。前者是藥物代謝的主要酶類。39代謝(Metabolism)藥物代謝的酶40代謝(Metabolism)酶誘導(dǎo)劑：凡能夠使肝微粒體酶活性增強(qiáng)或合成加速的藥物酶抑制劑：凡能夠使肝微粒體酶活性降低或合成減慢的藥物臨床意義：影響自身代謝藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)影響其他藥物代謝當(dāng)藥物或毒物中毒時(shí)，有時(shí)臨床用酶誘導(dǎo)劑治療40代謝(Metabolism)酶誘導(dǎo)劑：凡能夠使肝微粒體酶41排泄(excretion)排泄：藥物的原形或代謝產(chǎn)物通過排泄或分泌器官排出體外的過程.藥物排泄的主要器官：腎臟、消化道、其他41排泄(excretion)排泄：藥物的原形或代謝產(chǎn)物通過42腎臟排泄腎小球?yàn)V過：游離型藥物腎小管分泌：近曲小管主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)分泌藥物，丙磺舒、青霉素競爭抑制腎小管重吸收：遠(yuǎn)曲小管被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，Glu、aa42腎臟排泄腎小球?yàn)V過：游離型藥物43腎臟排泄尿液pH值對(duì)藥物排泄的影響：弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄慢。弱堿性藥物則相反。意義：改變尿液pH值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強(qiáng)療效。43腎臟排泄尿液pH值對(duì)藥物排泄的影響：弱酸性藥物在堿性尿液44膽汁排泄肝腸循環(huán)：指自膽汁排進(jìn)十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中經(jīng)水解后被再吸收的過程。44膽汁排泄肝腸循環(huán)：指自膽汁排進(jìn)十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中45其它途徑乳汁肺腸道汗腺唾液腺淚腺45其它途徑乳汁46第三節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)基本概念房室模型藥物消除動(dòng)力學(xué)時(shí)量曲線藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)46第三節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)基本概念房室模型47房室模型(compartmentmodel)一室模型：給藥后體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即血液濃度和全身各組織器官濃度迅速達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。二室模型：多數(shù)情況下，藥物在某些部位的藥物濃度和血液中迅速達(dá)到平衡，而在另一些部位有延后，前者稱為中央室，后者并為周邊室。此稱二室模型。47房室模型(compartmentmodel)一室模型：48藥物消除動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除：即恒比消除，單位時(shí)間藥物按恒定的比例消除。特點(diǎn)消除速率與血藥濃度有關(guān)，屬定比消除有固定半衰期如濃度用對(duì)數(shù)表示則時(shí)量曲線為直線48藥物消除動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除：即恒比消除，單位時(shí)間藥物按49藥物消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除：即恒量消除，指藥物在體內(nèi)以恒定的速率消除。特點(diǎn)恒量消除t1/2不恒定半對(duì)數(shù)坐標(biāo)圖上呈曲線49藥物消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除：即恒量消除，指藥物在體內(nèi)50一次給藥的藥時(shí)曲線定義：單次給藥后，藥物血漿濃度隨時(shí)間的推移而發(fā)生變化的曲線。Cmax、Tmax、AUC50一次給藥的藥時(shí)曲線定義：單次給藥后，藥物血漿濃度隨時(shí)間的51多次給藥穩(wěn)態(tài)血濃度（steadystateconcentration,Css)：藥物以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)，經(jīng)恒速恒量給藥后，血藥濃度穩(wěn)定在一定的水平的狀態(tài)

。有峰濃度（C(ss)mas）和谷濃度（C(ss)min）之分。恒量給藥，經(jīng)過５個(gè)t1/2血藥濃度可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度（Ｃss）。51多次給藥穩(wěn)態(tài)血濃度（steadystateconcTime

Concentration波動(dòng)度血管外給藥穩(wěn)態(tài)濃度靜脈滴注穩(wěn)態(tài)濃度圖.多次給藥的藥時(shí)曲線52TimeConcentration波動(dòng)度血管外給藥穩(wěn)態(tài)濃度53藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)半衰期清除率表觀分布容積生物利用度53藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)半衰期54半衰期（halflife，t1/2

）半衰期：血藥濃度下降一半所需的時(shí)間。1ｔ1/2

－502ｔ1/2

－253ｔ1/2

－12.54ｔ1/2

－6.255ｔ1/2

－3.1256ｔ1/2

－1.56當(dāng)停止用藥時(shí)間達(dá)到5個(gè)藥物的t1/2

時(shí)，藥物的血濃度（或體存量）僅余原來的3%，可認(rèn)為已基本全部消除。54半衰期（halflife，t1/2）半衰期：血藥濃度55半衰期意義確定給藥間隔時(shí)間，一般間隔一個(gè)t1/2給藥一次，使血藥濃度維持在最佳的水平，而又不至于引起毒性反應(yīng)。推算一次給藥后藥物在體內(nèi)基本消除所需要的時(shí)間，以及按半衰期多次給藥藥物在體內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度所需要的時(shí)間。對(duì)藥物進(jìn)行分類。55半衰期意義56清除率（clearance，CL）指單位時(shí)間內(nèi)多少毫升血漿中所含藥物被機(jī)體清除。是所有消除器官清除藥物的總和，是總體清除率，又因根據(jù)血漿藥物濃度計(jì)算，又稱血漿清除率。56清除率（clearance，CL）指單位時(shí)間內(nèi)多少毫升血57表觀分布容積(Vd)當(dāng)血漿和組織內(nèi)藥物分布達(dá)到平衡后，體內(nèi)藥物按此時(shí)的血漿藥物濃度在體內(nèi)分布時(shí)所需體液容積。Vd=A/C0意義：表示藥物進(jìn)入體內(nèi)的深度和范圍

Vd＝5L左右－－－大部分分布于血漿；

Vd＝10～20L－－分布于全身體液中；

Vd>40L－－分布于組織器官中；

Vd>100L－－分布至某個(gè)器官或大范圍組織內(nèi)；57表觀分布容積(Vd)當(dāng)血漿和組織內(nèi)藥物分布達(dá)到平衡后，體58生物利用度（bioavailability）血管外給藥后能被吸收進(jìn)入機(jī)體全身循環(huán)的速度和程度。絕對(duì)F（%）＝AUC血管外給藥/AUC血管內(nèi)給藥×100%相對(duì)F（%）＝AUC供試藥/AUC對(duì)照藥×100%意義絕對(duì)生物利用度評(píng)價(jià)同一藥的不同給藥途徑吸收情況。相對(duì)生物利用度評(píng)價(jià)同種藥物的不同制劑或不同批號(hào)藥品的吸收情況。影響因素：藥物制劑，首過消除。58生物利用度（bioavailability）血管外給藥后59第三章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)天津醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室李欣59第三章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)天津醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室李欣60一、藥物的基本作用藥物作用與藥理效應(yīng)治療效果不良反應(yīng)60一、藥物的基本作用藥物作用與藥理效應(yīng)61藥物作用和藥理效應(yīng)

藥物作用（drugaction）：藥物對(duì)機(jī)體的初始作用，是動(dòng)因。藥理效應(yīng)（pharmacologicaleffect）：藥物作用的結(jié)果，是機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)。61藥物作用和藥理效應(yīng)藥物作用（drugaction）：62藥物效應(yīng)的基本表現(xiàn)興奮(excitation)指能提高機(jī)體器官組織功能的效應(yīng)。如心率增加、血壓上升、酶活性增強(qiáng)等。抑制(inhibition)指能降低機(jī)體器官組織功能的效應(yīng)。如心率減慢、血壓下降等。62藥物效應(yīng)的基本表現(xiàn)興奮(excitation)指能提高機(jī)63藥物作用的選擇性選擇性(selectivity)：在治療劑量時(shí)，藥物吸收入血后常只選擇性地作用于某一個(gè)或幾個(gè)器官組織的靶位，而對(duì)其它器官組織的靶位不發(fā)生作用。選擇性有兩個(gè)特點(diǎn)：①有高低之分；②有相對(duì)性。63藥物作用的選擇性選擇性(selectivity)：在治療64藥物作用的兩重性治療作用(therapeuticaction)：指能改善患者異常的生理、生化功能或病理過程，使身體狀況恢復(fù)正常的作用。它又分為對(duì)因治療和對(duì)癥治療。不良反應(yīng)(adversereaction)：凡是不符合用藥目的并給病人帶來不適或痛苦的有害反應(yīng)，統(tǒng)稱為不良反應(yīng)。64藥物作用的兩重性治療作用(therapeuticact65治療作用對(duì)因治療(etiologicaltreatment)指應(yīng)用藥物消除致病因子，以徹底治愈疾病，亦稱治本。如化學(xué)治療、替代療法，亦稱補(bǔ)充療法即屬對(duì)因治療。對(duì)癥治療(symptomatictreatment)指應(yīng)用藥物改善癥狀，亦稱治標(biāo)。如退熱、止痛、平喘、解痙等。65治療作用對(duì)因治療(etiologicaltreatme66不良反應(yīng)不良反應(yīng)特點(diǎn)任何藥物都有一定的不良反應(yīng)。多數(shù)不良反應(yīng)是預(yù)先知道的，也有些不良反應(yīng)是預(yù)先不知道的。某些藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)是難以恢復(fù)的，由此造成的疾病稱為藥源性疾病。66不良反應(yīng)不良反應(yīng)特點(diǎn)67不良反應(yīng)分類副作用(sidereaction)毒性反應(yīng)(toxicreaction)變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)后遺效應(yīng)(residualeffect)停藥反應(yīng)（withdrawalreaction）特異質(zhì)反應(yīng)三致反應(yīng)67不良反應(yīng)分類副作用(sidereaction)副作用(sidereaction)：指藥物在治療量時(shí)出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的作用，是藥物固有的作用，可能給病人帶來不適和痛苦，多是可以恢復(fù)的功能變化。毒性反應(yīng)(toxicreaction)：一般是用藥量過大，用藥時(shí)間過長或機(jī)體敏感性過高所致的機(jī)體病理變化或有害反應(yīng)。變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)：指某些藥物引起少數(shù)過敏體質(zhì)者所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)，也稱過敏反應(yīng)。68副作用(sidereaction)：指藥物在治療量時(shí)出現(xiàn)的后遺效應(yīng)：指停藥后血藥濃度降至閾濃度以下時(shí)殘存的生物效應(yīng)。停藥反應(yīng)：突然停藥后所出現(xiàn)的癥狀。如反跳現(xiàn)象、停藥癥狀等。特異質(zhì)反應(yīng)：指由于遺傳缺陷導(dǎo)致對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)嚴(yán)重度與劑量成正比。三致反應(yīng)致畸胎（teratogenesis），發(fā)生在器官水平。致癌（carcinogenesis），發(fā)生在細(xì)胞水平。致突變（mutagenesis），發(fā)生在染色體水平。69后遺效應(yīng)：指停藥后血藥濃度降至閾濃度以下時(shí)殘存的生物效應(yīng)。670二、藥物的量效關(guān)系量效關(guān)系(dose-effectrelationship)：藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成正比。量效曲線（dose-effectcurve）：是以藥物的劑量或濃度為橫坐標(biāo)，藥物的效應(yīng)為縱坐標(biāo)作圖,表示劑量與效應(yīng)之間關(guān)系的曲線。量反應(yīng)曲線質(zhì)反應(yīng)曲線70二、藥物的量效關(guān)系量效關(guān)系(dose-effectre71量反應(yīng)曲線量反應(yīng)（gradedresponse）：效應(yīng)的強(qiáng)弱呈連續(xù)增減的變化，可用具體數(shù)量或最大反應(yīng)百分率表示的藥物效應(yīng)。在普通坐標(biāo)中，量曲線為直方雙曲線。若將藥物濃度改為對(duì)數(shù)值，將效應(yīng)轉(zhuǎn)換成最大效應(yīng)百分率，曲線則呈對(duì)稱的S型。71量反應(yīng)曲線量反應(yīng)（gradedresponse）：效應(yīng)EDABEmaxEmax?Emax?EmaxE%ABEmaxEmax?EmaxlogD圖量反應(yīng)的量效曲線72EDABEmaxEmax?Emax?EmaxEABEmaxE最小有效量（minimaleffectivedose）：剛能引起效應(yīng)的最小藥量或最小藥物濃度，亦稱閾劑量或閾濃度。最大效應(yīng)(maximaleffect,Emax)：指量反應(yīng)當(dāng)中的最大效應(yīng)，即使繼續(xù)增加劑量(或濃度)，藥效也不再提高，又稱效能(efficacy)。半最大效應(yīng)濃度（EC50）：能引起50%最大效應(yīng)的濃度。效價(jià)強(qiáng)度(potency)：引起等效反應(yīng)(50%最大效應(yīng))的相對(duì)劑量或濃度，其數(shù)值越小，強(qiáng)度越大。比較兩藥的效應(yīng)大小，可通過效價(jià)強(qiáng)度和效能兩方面進(jìn)行。73最小有效量（minimaleffectivedose）：ABC74ABC7475質(zhì)反應(yīng)曲線質(zhì)反應(yīng)（quantalresponse）：藥理效應(yīng)表現(xiàn)為反應(yīng)性質(zhì)的變化。在普通坐標(biāo)中，曲線為常態(tài)分布曲線。若以陽性反應(yīng)率為縱坐標(biāo)，曲線則呈對(duì)稱的S型。75質(zhì)反應(yīng)曲線質(zhì)反應(yīng)（quantalresponse）：藥RDR%ED50?EmaxD圖質(zhì)反應(yīng)的量效曲線常態(tài)分布曲線累加分布曲線76RDRED50?EmaxD圖質(zhì)反應(yīng)的量效曲線常態(tài)分布曲線半數(shù)有效量(ED50)：使半數(shù)群體產(chǎn)生藥效或某一反應(yīng)的劑量。半數(shù)致死量(LD50)：使半數(shù)群體死亡的劑量。治療指數(shù)(TI)=LD50/ED50安全范圍：LD5與ED95之間的距離。77半數(shù)有效量(ED50)：使半數(shù)群體產(chǎn)生藥效或某一反應(yīng)的劑量。78第三節(jié)藥物與受體受體（receptor）：是位于生物膜上具有識(shí)別、結(jié)合特異生物活性分子（內(nèi)源性和外源性），介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，產(chǎn)生后續(xù)的生物效應(yīng)的蛋白分子。能與受體結(jié)合的物質(zhì)成為配體（ligand）。78第三節(jié)藥物與受體受體（receptor）：是位于生物膜79第三節(jié)藥物與受體受體（receptor）：細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)的特殊蛋白組分，能識(shí)別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合并通過中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)，觸發(fā)相應(yīng)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。79第三節(jié)藥物與受體受體（receptor）：細(xì)胞膜上或細(xì)80受體理論配體：能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)，也稱第一信使。內(nèi)源性配體：機(jī)體內(nèi)本來存在的配體：神經(jīng)遞質(zhì)、激素。親和力:配體與受體結(jié)合的能力。內(nèi)在活性：配體與受體結(jié)合后，產(chǎn)生效應(yīng)的能力。80受體理論配體：能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)，也稱第一信使。作用于受體的藥物分類類別親和力內(nèi)在活性α

激動(dòng)藥√1

部分激動(dòng)藥√<1<0

拮抗藥√0

部分拮抗藥√>081作用于受體的藥物分類8182受體（與配體結(jié)合）的特性高度特異性：只能與化構(gòu)特異性配體結(jié)合高度親和力（靈敏性）：藥物易與之結(jié)合，小量引起明顯效應(yīng)飽和性：說明受體有限可逆性：解離成受體和原藥多樣性：受體亞型82受體（與配體結(jié)合）的特性高度特異性：只能與化構(gòu)特異性配體83受體的調(diào)節(jié)受體處于不斷代謝的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量、親和力和反應(yīng)性經(jīng)常受各種生理及藥理因素的影響而向上（受體的數(shù)目增加，可引起受體增敏）、向下（受體的數(shù)目減少，可引起受體脫敏）調(diào)節(jié)。83受體的調(diào)節(jié)受體處于不斷代謝的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量、親和力84受體調(diào)節(jié)方式受體脫敏(receptordesensitization)：長期使用一種激動(dòng)劑后，組織或細(xì)胞對(duì)其敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。受體增敏(receptorhypersensitiza-tion)：與受體脫敏相反的一種現(xiàn)象，可因受體激動(dòng)劑水平降低或長期使用拮抗劑而造成。84受體調(diào)節(jié)方式受體脫敏(receptordesensit受體后的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)受體在識(shí)別相應(yīng)的配體并與之結(jié)合后，需要細(xì)胞內(nèi)的第二信使將其所獲得信息增強(qiáng)、分化、整合并傳遞給效應(yīng)器才能發(fā)揮特定的生理功能或藥理效應(yīng)。第二信使：1、cAMP/cGMP；2、肌醇磷脂（IP3和DAG）；3、鈣離子85受體后的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)8586THEEND!!86THEEND!!87藥理學(xué)總論天津醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室李欣1藥理學(xué)總論天津醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室李欣88總論（GeneralIntroduction)緒言（Introduction）藥物代謝動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamics）物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics）影響藥效的因素（FactorsAffectingDrugEffects）2總論（GeneralIntroduction)緒言（In89第一章緒論3第一章緒論90藥理學(xué)（pharmacology)定義：研究藥物與機(jī)體相互作用及作用規(guī)律的學(xué)科。藥物（drug）：改善/查明機(jī)體生理功能及病理狀態(tài)，可用以預(yù)防、診斷和治療疾病的物質(zhì)。藥物與毒物的區(qū)別：二者之間無明顯界限，任何藥物過量都有毒性。4藥理學(xué)（pharmacology)定義：研究藥物與機(jī)體相互91研究內(nèi)容藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(Pharmacodynamics，藥效學(xué)）：主要研究藥物對(duì)生物體的作用及其規(guī)律，闡明藥物防治疾病的機(jī)制。（藥物→機(jī)體）藥物代謝動(dòng)力學(xué)(Pharmacokinetics，藥動(dòng)學(xué)或藥代學(xué))：主要研究生物體對(duì)藥物的處置過程及其規(guī)律，掌握藥物在生物體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化。（機(jī)體→藥物）5研究內(nèi)容藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(Pharmacodynamics，92藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)闡明藥物的作用及作用機(jī)制，為臨床合理用藥、發(fā)揮藥物最佳療效、防治不良反應(yīng)提供理論依據(jù)。研究開發(fā)新藥，發(fā)現(xiàn)藥物新用途。為其他生命科學(xué)的研究探索提供重要的科學(xué)依據(jù)和研究方法。6藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)闡明藥物的作用及作用機(jī)制，為臨床合理用藥、93藥理學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)方法：以健康動(dòng)物和正常器官、組織、細(xì)胞、受體、分子等為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，進(jìn)行藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)研究。實(shí)驗(yàn)治療學(xué)方法：以病理模型動(dòng)物或組織器官為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，觀察藥物治療作用。（整體，培養(yǎng)細(xì)菌、寄生蟲或腫瘤細(xì)胞）臨床藥理學(xué)方法：以健康志愿者或病人為對(duì)象，研究藥物的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)及不良反應(yīng)。7藥理學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)方法：以健康動(dòng)物和正常器官、組織94藥理學(xué)的發(fā)展簡史公元一世紀(jì)的《神農(nóng)本草經(jīng)》，收載藥物365種，許多藥物的作用和應(yīng)用被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)承認(rèn)。唐代的《新修本草》，是我國第一部藥典，收載藥物884種。明朝李時(shí)珍的《本草綱目》，是一科學(xué)巨著，歷時(shí)27載，全書190萬字、共52卷、收載藥物1892種、方劑11000多條、插圖1160幅。全世界廣為傳播，是藥物發(fā)展史上的光輝一頁。8藥理學(xué)的發(fā)展簡史公元一世紀(jì)的《神農(nóng)本草經(jīng)》，收載藥物36595藥理學(xué)的發(fā)展簡史西方藥理學(xué)發(fā)展

Serturner(1783-1841)首先從罌粟中分離提純嗎啡(1803)Magendie(1819)提純士的寧

9藥理學(xué)的發(fā)展簡史西方藥理學(xué)發(fā)展96藥理學(xué)的發(fā)展簡史藥理學(xué)作為獨(dú)立的學(xué)科應(yīng)從德國R.Buchheim(1820-1879)算起,他建立了第一個(gè)藥理實(shí)驗(yàn)室,寫出第一本藥理教科書,也是世界上第一位藥理學(xué)教授。10藥理學(xué)的發(fā)展簡史藥理學(xué)作為獨(dú)立的學(xué)科應(yīng)從德國R.Buc97新藥研究與開發(fā)新藥：化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥品組分或藥理作用不同于現(xiàn)有藥品的藥物。研究過程：臨床前研究、臨床研究和上市后藥物檢測。11新藥研究與開發(fā)新藥：化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥品組分或藥理作用不同于現(xiàn)98第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)天津醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室李欣12第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)天津醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室李欣吸收排泄生物轉(zhuǎn)化組織器官游離型藥物結(jié)合型藥物代謝物99吸收排泄生物轉(zhuǎn)化組織器官游離型藥物結(jié)合型藥物代謝物13100主要內(nèi)容藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的體內(nèi)過程藥物代謝動(dòng)力學(xué)基本概念14主要內(nèi)容藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)101第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物在體內(nèi)進(jìn)行吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄的過程，都必須通過多種生物膜，通過生物膜的運(yùn)動(dòng)稱為轉(zhuǎn)運(yùn)（transport）。轉(zhuǎn)運(yùn)方式：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、載體轉(zhuǎn)運(yùn)、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)15第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物在體內(nèi)進(jìn)行吸收、分布、生102被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)藥物由濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)稱之。又稱順流轉(zhuǎn)運(yùn)。包括簡單擴(kuò)散和濾過。特點(diǎn)：透過類脂質(zhì)的生物膜；不需要載體；不耗能量；無飽和現(xiàn)象；無競爭抑制；平衡時(shí)停止。主要影響藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的因素：藥物的脂溶性、分子量、解離度16被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)藥物由濃物質(zhì)對(duì)細(xì)胞質(zhì)膜的擴(kuò)散特性103物質(zhì)對(duì)細(xì)胞質(zhì)膜的擴(kuò)散特性17弱酸性和弱堿性藥物在不同酸堿性環(huán)境中的吸收排泄情況藥物環(huán)境解離吸收排泄弱酸性酸性少多少堿性多少多弱堿性酸性多少多堿性少多少104弱酸性和弱堿性藥物在不同酸堿性環(huán)境中的吸收排泄情況藥物105載體轉(zhuǎn)運(yùn)

（carrier-mediatedtransport）

這種轉(zhuǎn)運(yùn)由載體中介。生物膜的雙脂質(zhì)中鑲嵌的蛋白質(zhì)具有載體作用，當(dāng)它與底物結(jié)合，發(fā)生構(gòu)型改變，允許底物通過。載體轉(zhuǎn)運(yùn)的速率大大超過被動(dòng)擴(kuò)散?？煞譃橹鲃?dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和易化擴(kuò)散。19載體轉(zhuǎn)運(yùn)

（carrier-mediatedtrans106主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：需載體且有選擇性；逆濃度梯度，耗能量；有飽和現(xiàn)象；有競爭抑制；完成時(shí)停止。Na+/K+泵

20主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：需載體且有選擇性；逆濃度梯度，耗能量；有飽107易化擴(kuò)散特點(diǎn)：需載體且有選擇性；順濃度梯度進(jìn)行，不耗能；有競爭抑制；有飽和現(xiàn)象。21易化擴(kuò)散特點(diǎn)：需載體且有選擇性；順濃度梯度進(jìn)行，不耗能；108膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)伴有膜的運(yùn)動(dòng)。包括：胞飲(pinocytosis)：又稱吞飲或入胞。大分子物質(zhì)通過膜的內(nèi)陷形成小胞而進(jìn)入細(xì)胞。胞吐(exocytosis)：又稱胞裂外排或出胞。大分子物質(zhì)從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外。22膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)伴有膜的運(yùn)動(dòng)。109第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程吸收absorption分布distribution代謝metabolism排泄elimination23第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程吸收absorption110吸收absorption吸收：藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。吸收的特點(diǎn)：多數(shù)藥物以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式吸收IV不存在吸收相吸收快則顯效快吸收多則作用強(qiáng)24吸收absorption吸收：藥物從用藥部位進(jìn)入血液循111影響吸收的主要因素吸收環(huán)境：胃排空、腸蠕動(dòng)速度，胃內(nèi)容物多少及性質(zhì)等。藥物的理化性質(zhì)：脂溶性、分子量、極性給藥途徑25影響吸收的主要因素吸收環(huán)境：胃排空、腸蠕動(dòng)速度，胃內(nèi)容物112給藥途徑消化道給藥：口服、舌下、直腸（灌腸）胃腸外給藥途徑吸入注射給藥靜脈intravenous(IV)肌肉intramuscular(IM)皮下subcutaneous(SCorSQ)局部用藥：皮膚、眼等26給藥途徑消化道給藥：口服、舌下、直腸（灌腸）113口服給藥最常用首關(guān)消除（FirstPassEffect,首關(guān)代謝或首關(guān)效應(yīng)）：某些藥物在通過腸粘膜及肝臟經(jīng)滅活代謝后，進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少。27口服給藥最常用114舌下避免首關(guān)消除硝酸甘油28舌下避免首關(guān)消除115直腸給藥部分避免首過消除下痔靜脈、中痔靜脈→下腔靜脈上痔靜脈→門靜脈29直腸給藥部分避免首過消除116吸入氣態(tài)麻醉劑治療性氣體容易汽化的藥物難溶性、水溶液不穩(wěn)定30吸入氣態(tài)麻醉劑117注射給藥靜脈注射無吸收過程。肌注以簡單擴(kuò)散、濾過方式吸收，速度快。皮下注射吸收較慢。31注射給藥靜脈注射無吸收過程。118局部用藥產(chǎn)生局部作用。皮膚、眼、鼻、咽喉、陰道等部位。32局部用藥產(chǎn)生局部作用。119分布distribution分布：藥物吸收后從血循環(huán)到達(dá)機(jī)體各個(gè)部位和組織的過程。影響分布的主要因素：藥物與血漿蛋白結(jié)合器官血流量(肝、腎、腦、肺)藥物與組織的親和力體液的PH和藥物的解離度生物膜屏障33分布distribution分布：藥物吸收后從血循環(huán)到120體液的PH和藥物的解離度細(xì)胞內(nèi)液pH約7.0，細(xì)胞外液pH約7.4。弱酸性藥物C外>C內(nèi)弱堿性藥物C內(nèi)>C外臨床搶救巴比妥類藥物中毒的措施：碳酸氫鈉堿化血液、尿液。34體液的PH和藥物的解離度細(xì)胞內(nèi)液pH約7.0，細(xì)胞外液p121生物膜屏障血腦屏障（BloodBrainBarrier）毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞聯(lián)結(jié)緊密，管壁外被星型膠質(zhì)細(xì)胞包圍。炎癥可改變通透性35生物膜屏障血腦屏障（BloodBrainBarrie胎盤屏障（Placentalbarriers）胎盤絨毛與子宮血竇之間的屏障。對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)無屏障作用，孕婦用藥應(yīng)慎重婦血眼屏障122胎盤屏障（Placentalbarriers）36123代謝(Metabolism)代謝：生物轉(zhuǎn)化，機(jī)體對(duì)藥物的化學(xué)處理過程，是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑代謝部位：肝(最主要)及肝外部位（胃腸道、腎、肺等等）。37代謝(Metabolism)代謝：生物轉(zhuǎn)化，機(jī)體對(duì)藥物的124代謝(Metabolism)藥物代謝的過程Ⅰ相：氧化、還原、水解反應(yīng)Ⅱ相：結(jié)合反應(yīng)藥物代謝后的變化大多數(shù)藥物經(jīng)代謝后藥理活性減弱或消失－滅活某些藥物必須經(jīng)代謝后才能發(fā)揮作用－活化38代謝(Metabolism)藥物代謝的過程125代謝(Metabolism)藥物代謝的酶專一性酶：如AChE,MAO等非專一性酶：肝微粒體混合功能酶系統(tǒng)，主要存在于肝臟，又稱肝藥酶。分為細(xì)胞色素P-450酶類和非細(xì)胞色素P-450酶類。前者是藥物代謝的主要酶類。39代謝(Metabolism)藥物代謝的酶126代謝(Metabolism)酶誘導(dǎo)劑：凡能夠使肝微粒體酶活性增強(qiáng)或合成加速的藥物酶抑制劑：凡能夠使肝微粒體酶活性降低或合成減慢的藥物臨床意義：影響自身代謝藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)影響其他藥物代謝當(dāng)藥物或毒物中毒時(shí)，有時(shí)臨床用酶誘導(dǎo)劑治療40代謝(Metabolism)酶誘導(dǎo)劑：凡能夠使肝微粒體酶127排泄(excretion)排泄：藥物的原形或代謝產(chǎn)物通過排泄或分泌器官排出體外的過程.藥物排泄的主要器官：腎臟、消化道、其他41排泄(excretion)排泄：藥物的原形或代謝產(chǎn)物通過128腎臟排泄腎小球?yàn)V過：游離型藥物腎小管分泌：近曲小管主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)分泌藥物，丙磺舒、青霉素競爭抑制腎小管重吸收：遠(yuǎn)曲小管被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，Glu、aa42腎臟排泄腎小球?yàn)V過：游離型藥物129腎臟排泄尿液pH值對(duì)藥物排泄的影響：弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄慢。弱堿性藥物則相反。意義：改變尿液pH值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強(qiáng)療效。43腎臟排泄尿液pH值對(duì)藥物排泄的影響：弱酸性藥物在堿性尿液130膽汁排泄肝腸循環(huán)：指自膽汁排進(jìn)十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中經(jīng)水解后被再吸收的過程。44膽汁排泄肝腸循環(huán)：指自膽汁排進(jìn)十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中131其它途徑乳汁肺腸道汗腺唾液腺淚腺45其它途徑乳汁132第三節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)基本概念房室模型藥物消除動(dòng)力學(xué)時(shí)量曲線藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)46第三節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)基本概念房室模型133房室模型(compartmentmodel)一室模型：給藥后體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即血液濃度和全身各組織器官濃度迅速達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。二室模型：多數(shù)情況下，藥物在某些部位的藥物濃度和血液中迅速達(dá)到平衡，而在另一些部位有延后，前者稱為中央室，后者并為周邊室。此稱二室模型。47房室模型(compartmentmodel)一室模型：134藥物消除動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除：即恒比消除，單位時(shí)間藥物按恒定的比例消除。特點(diǎn)消除速率與血藥濃度有關(guān)，屬定比消除有固定半衰期如濃度用對(duì)數(shù)表示則時(shí)量曲線為直線48藥物消除動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除：即恒比消除，單位時(shí)間藥物按135藥物消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除：即恒量消除，指藥物在體內(nèi)以恒定的速率消除。特點(diǎn)恒量消除t1/2不恒定半對(duì)數(shù)坐標(biāo)圖上呈曲線49藥物消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除：即恒量消除，指藥物在體內(nèi)136一次給藥的藥時(shí)曲線定義：單次給藥后，藥物血漿濃度隨時(shí)間的推移而發(fā)生變化的曲線。Cmax、Tmax、AUC50一次給藥的藥時(shí)曲線定義：單次給藥后，藥物血漿濃度隨時(shí)間的137多次給藥穩(wěn)態(tài)血濃度（steadystateconcentration,Css)：藥物以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)，經(jīng)恒速恒量給藥后，血藥濃度穩(wěn)定在一定的水平的狀態(tài)

。有峰濃度（C(ss)mas）和谷濃度（C(ss)min）之分。恒量給藥，經(jīng)過５個(gè)t1/2血藥濃度可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度（Ｃss）。51多次給藥穩(wěn)態(tài)血濃度（steadystateconcTime

Concentration波動(dòng)度血管外給藥穩(wěn)態(tài)濃度靜脈滴注穩(wěn)態(tài)濃度圖.多次給藥的藥時(shí)曲線138TimeConcentration波動(dòng)度血管外給藥穩(wěn)態(tài)濃度139藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)半衰期清除率表觀分布容積生物利用度53藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)半衰期140半衰期（halflife，t1/2

）半衰期：血藥濃度下降一半所需的時(shí)間。1ｔ1/2

－502ｔ1/2

－253ｔ1/2

－12.54ｔ1/2

－6.255ｔ1/2

－3.1256ｔ1/2

－1.56當(dāng)停止用藥時(shí)間達(dá)到5個(gè)藥物的t1/2

時(shí)，藥物的血濃度（或體存量）僅余原來的3%，可認(rèn)為已基本全部消除。54半衰期（halflife，t1/2）半衰期：血藥濃度141半衰期意義確定給藥間隔時(shí)間，一般間隔一個(gè)t1/2給藥一次，使血藥濃度維持在最佳的水平，而又不至于引起毒性反應(yīng)。推算一次給藥后藥物在體內(nèi)基本消除所需要的時(shí)間，以及按半衰期多次給藥藥物在體內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度所需要的時(shí)間。對(duì)藥物進(jìn)行分類。55半衰期意義142清除率（clearance，CL）指單位時(shí)間內(nèi)多少毫升血漿中所含藥物被機(jī)體清除。是所有消除器官清除藥物的總和，是總體清除率，又因根據(jù)血漿藥物濃度計(jì)算，又稱血漿清除率。56清除率（clearance，CL）指單位時(shí)間內(nèi)多少毫升血143表觀分布容積(Vd)當(dāng)血漿和組織內(nèi)藥物分布達(dá)到平衡后，體內(nèi)藥物按此時(shí)的血漿藥物濃度在體內(nèi)分布時(shí)所需體液容積。Vd=A/C0意義：表示藥物進(jìn)入體內(nèi)的深度和范圍

Vd＝5L左右－－－大部分分布于血漿；

Vd＝10～20L－－分布于全身體液中；

Vd>40L－－分布于組織器官中；

Vd>100L－－分布至某個(gè)器官或大范圍組織內(nèi)；57表觀分布容積(Vd)當(dāng)血漿和組織內(nèi)藥物分布達(dá)到平衡后，體144生物利用度（bioavailability）血管外給藥后能被吸收進(jìn)入機(jī)體全身循環(huán)的速度和程度。絕對(duì)F（%）＝AUC血管外給藥/AUC血管內(nèi)給藥×100%相對(duì)F（%）＝AUC供試藥/AUC對(duì)照藥×100%意義絕對(duì)生物利用度評(píng)價(jià)同一藥的不同給藥途徑吸收情況。相對(duì)生物利用度評(píng)價(jià)同種藥物的不同制劑或不同批號(hào)藥品的吸收情況。影響因素：藥物制劑，首過消除。58生物利用度（bioavailability）血管外給藥后145第三章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)天津醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室李欣59第三章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)天津醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室李欣146一、藥物的基本作用藥物作用與藥理效應(yīng)治療效果不良反應(yīng)60一、藥物的基本作用藥物作用與藥理效應(yīng)147藥物作用和藥理效應(yīng)

藥物作用（drugaction）：藥物對(duì)機(jī)體的初始作用，是動(dòng)因。藥理效應(yīng)（pharmacologicaleffect）：藥物作用的結(jié)果，是機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)。61藥物作用和藥理效應(yīng)藥物作用（drugaction）：148藥物效應(yīng)的基本表現(xiàn)興奮(excitation)指能提高機(jī)體器官組織功能的效應(yīng)。如心率增加、血壓上升、酶活性增強(qiáng)等。抑制(inhibition)指能降低機(jī)體器官組織功能的效應(yīng)。如心率減慢、血壓下降等。62藥物效應(yīng)的基本表現(xiàn)興奮(excitation)指能提高機(jī)149藥物作用的選擇性選擇性(selectivity)：在治療劑量時(shí)，藥物吸收入血后常只選擇性地作用于某一個(gè)或幾個(gè)器官組織的靶位，而對(duì)其它器官組織的靶位不發(fā)生作用。選擇性有兩個(gè)特點(diǎn)：①有高低之分；②有相對(duì)性。63藥物作用的選擇性選擇性(selectivity)：在治療150藥物作用的兩重性治療作用(therapeuticaction)：指能改善患者異常的生理、生化功能或病理過程，使身體狀況恢復(fù)正常的作用。它又分為對(duì)因治療和對(duì)癥治療。不良反應(yīng)(adversereaction)：凡是不符合用藥目的并給病人帶來不適或痛苦的有害反應(yīng)，統(tǒng)稱為不良反應(yīng)。64藥物作用的兩重性治療作用(therapeuticact151治療作用對(duì)因治療(etiologicaltreatment)指應(yīng)用藥物消除致病因子，以徹底治愈疾病，亦稱治本。如化學(xué)治療、替代療法，亦稱補(bǔ)充療法即屬對(duì)因治療。對(duì)癥治療(symptomatictreatment)指應(yīng)用藥物改善癥狀，亦稱治標(biāo)。如退熱、止痛、平喘、解痙等。65治療作用對(duì)因治療(etiologicaltreatme152不良反應(yīng)不良反應(yīng)特點(diǎn)任何藥物都有一定的不良反應(yīng)。多數(shù)不良反應(yīng)是預(yù)先知道的，也有些不良反應(yīng)是預(yù)先不知道的。某些藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)是難以恢復(fù)的，由此造成的疾病稱為藥源性疾病。66不良反應(yīng)不良反應(yīng)特點(diǎn)153不良反應(yīng)分類副作用(sidereaction)毒性反應(yīng)(toxicreaction)變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)后遺效應(yīng)(residualeffect)停藥反應(yīng)（withdrawalreaction）特異質(zhì)反應(yīng)三致反應(yīng)67不良反應(yīng)分類副作用(sidereaction)副作用(sidereaction)：指藥物在治療量時(shí)出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的作用，是藥物固有的作用，可能給病人帶來不適和痛苦，多是可以恢復(fù)的功能變化。毒性反應(yīng)(toxicreaction)：一般是用藥量過大，用藥時(shí)間過長或機(jī)體敏感性過高所致的機(jī)體病理變化或有害反應(yīng)。變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)：指某些藥物引起少數(shù)過敏體質(zhì)者所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)，也稱過敏反應(yīng)。154副作用(sidereaction)：指藥物在治療量時(shí)出現(xiàn)的后遺效應(yīng)：指停藥后血藥濃度降至閾濃度以下時(shí)殘存的生物效應(yīng)。停藥反應(yīng)：突然停藥后所出現(xiàn)的癥狀。如反跳現(xiàn)象、停藥癥狀等。特異質(zhì)反應(yīng)：指由于遺傳缺陷導(dǎo)致對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)嚴(yán)重度與劑量成正比。三致反應(yīng)致畸胎（teratogenesis），發(fā)生在器官水平。致癌（carcinogenesis），發(fā)生在細(xì)胞水平。致突變（mutagenesis），發(fā)生在染色體水平。155后遺效應(yīng)：指停藥后血藥濃度降至閾濃度以下時(shí)殘存的生物效應(yīng)。6156二、藥物的量效關(guān)系量效關(guān)系(dose-effectrelationship)：藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成正比。量效曲線（dose-effectcurve）：是以藥物的劑量或濃度為橫坐標(biāo)，藥物的效應(yīng)為縱坐標(biāo)作圖,表示劑量與效應(yīng)之間關(guān)系的曲線。量反應(yīng)曲線質(zhì)反應(yīng)曲線70二、藥物的量效關(guān)系量效關(guān)系(d