有關(guān)缺失數(shù)據(jù)的考慮要點(diǎn)

發(fā)布日期20070524欄目化藥藥物評價(jià)>>臨床安全性和有效性評價(jià)標(biāo)題有關(guān)缺失數(shù)據(jù)的考慮要點(diǎn)作者高晨燕部門正文內(nèi)容譯稿審校

高晨燕歐洲藥品評審局人用藥品評價(jià)

倫敦，2001年11月15日CPMP/EWP/1776/99專利藥品委員會（CPMP）有關(guān)缺失數(shù)據(jù)的考慮要點(diǎn)

注：

編寫考慮要點(diǎn)是為了對特定治療領(lǐng)域藥品開發(fā)相關(guān)的部分領(lǐng)域提出建議。

本文件將根據(jù)這一領(lǐng)域內(nèi)取得的進(jìn)展進(jìn)行修訂。有關(guān)缺失數(shù)據(jù)的考慮要點(diǎn)1.前言

分析臨床試驗(yàn)時(shí)缺失數(shù)據(jù)可能會產(chǎn)生偏倚。如果缺失值的數(shù)量很多，則試驗(yàn)結(jié)果的解釋總是會出現(xiàn)問題。ICHE9（臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)原理）只涉及這一問題的一部分，目前主管部門尚未制定有關(guān)這一問題的指南。

缺失數(shù)據(jù)有許多可能的來源，影響整個(gè)受試者或特定項(xiàng)目。缺失數(shù)據(jù)可能有許多原因（例如患者拒絕繼續(xù)參加研究、治療失敗或成功、不良事件、患者搬家），其中并不都與研究治療相關(guān)?？梢猿霈F(xiàn)不同程度的數(shù)據(jù)不完整，即可能只有基線測定值，或可能漏了一個(gè)或幾次隨訪評價(jià)。即使完成了研究方案，仍可能有些數(shù)據(jù)未收集到。

缺失數(shù)據(jù)違反嚴(yán)格的ITT原則，即：測定所有患者的結(jié)果而不論其是否遵守方案；按照分配的治療進(jìn)行分析而不論患者實(shí)際接受的治療如何。全分析集一般需要填補(bǔ)未記錄的數(shù)據(jù)的值。實(shí)際上，即使是符合方案集可能也需要使用某些填補(bǔ)的值。這一程序可能對臨床試驗(yàn)的最終結(jié)果有重要的影響，具體取決于缺失數(shù)據(jù)的多少和種類。

缺失值導(dǎo)致對是否有治療作用以及治療作用的大小得出有偏倚的結(jié)論，其程度受許多因素影響。其中包括缺失、治療分配和結(jié)果之間的關(guān)系；用于對治療作用進(jìn)行量化的測定指標(biāo)的類型（例如絕對與相對測量指標(biāo)）。

影響數(shù)據(jù)解釋發(fā)生偏倚的種類取決于研究的目的是為了顯示差異還是為了證明等效性/非劣效性。

需要指出的是用于填補(bǔ)缺失值的策略本身也是偏倚的來源。

2.缺失值對數(shù)據(jù)分析和數(shù)據(jù)解釋的影響

如果簡單地從分析中排除有缺失結(jié)果的所有患者來處理缺失值，則以下問題會影響試驗(yàn)結(jié)果的解釋。

2.1把握度和變異

樣本量和結(jié)果變異影響臨床試驗(yàn)的把握度。樣本量越大則把握度越大，并且變異越小。

由于數(shù)據(jù)不完整而減少可用于分析的有效病例可能會導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)把握度降低，缺失值的數(shù)量越大則把握度降低越明顯。

此外，數(shù)據(jù)不完整者有極端值的可能性更大（治療失敗導(dǎo)致脫落、治療效果非常好導(dǎo)致失訪）。因此這些數(shù)據(jù)不完整者的缺失會導(dǎo)致變異被低估，因此人為地使治療結(jié)果的可信區(qū)間變窄。

2.2偏倚

偏倚是由缺失數(shù)據(jù)所導(dǎo)致的最重要的擔(dān)心，可影響：

-治療作用的估計(jì)。

-治療組間的可比性。

-研究樣本對于目標(biāo)人群的代表性。

雖然統(tǒng)計(jì)學(xué)把握度的降低主要與缺失值的數(shù)量相關(guān)，但估計(jì)治療作用時(shí)偏倚的風(fēng)險(xiǎn)取決于缺失、治療和結(jié)果之間的關(guān)系：

-如果缺失值僅僅與治療相關(guān)（治療組與另一組相比觀察缺失的可能性更大）而與未觀察的指標(biāo)的實(shí)際值不相關(guān)（較差的結(jié)果與較好結(jié)果相比缺失的可能性更大），則理論上預(yù)期缺失值不會導(dǎo)致偏倚。

-相反，如果未測定的觀察指標(biāo)與結(jié)果的實(shí)際值相關(guān)（例如未觀察到的指標(biāo)較差結(jié)果所占比例更大），這會導(dǎo)致偏倚，即使缺失值與治療不相關(guān)（即缺失值在各治療組中相等）。

-如果缺失值與治療和未觀察的結(jié)果變量二者都相關(guān)，則缺失觀察會導(dǎo)致偏倚（例如由于效果不同，缺失值見于一個(gè)治療組的可能性更大）。

在多數(shù)情況下，很難或不可能闡明缺失值和未觀察的結(jié)果變量之間是否完全無相關(guān)性。因此最好是采用保守的方法，把缺失值當(dāng)作偏倚的一個(gè)潛在來源。

3.缺失數(shù)據(jù)的處理

在臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施時(shí)，應(yīng)盡可能減少可能出現(xiàn)的缺失數(shù)據(jù)的數(shù)量。盡管做出了這些努力，一般仍可出現(xiàn)一定的缺失值。這些缺失觀察處理的方法會明顯影響研究的結(jié)論。

3.1完整病例的分析

處理不完整的數(shù)據(jù)的一種可能的方法是忽略它們并僅對完整的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析（完整病例的分析）。第2節(jié)討論了與這種方法相關(guān)的一些問題?？紤]到這些困難，一般認(rèn)為完整病例的分析不是數(shù)據(jù)分析的主要方法，盡管在某些情況下可能是恰當(dāng)?shù)摹?/p>

-在探索性研究中，特別是在藥物開發(fā)的初期階段。

-在確證試驗(yàn)中，作為次要的支持性分析，證明結(jié)論的穩(wěn)健性。

完整病例的分析違反意向治療原則。更為重要的是它容易產(chǎn)生偏倚，因此不建議作為確證試驗(yàn)的主要分析。

3.2填補(bǔ)缺失數(shù)據(jù)

3.2.1填補(bǔ)的范圍

缺失值可影響不同類型的變量，填補(bǔ)程序不僅應(yīng)當(dāng)考慮主要變量，也應(yīng)當(dāng)考慮次要療效變量、次要安全性變量、基線變量和協(xié)變量。在某些情況下，后面這些變量很重要，因?yàn)閺姆治鲋信懦从涗浀臄?shù)據(jù)可能導(dǎo)致偏倚和降低把握度，特別是存在混淆變量時(shí)。

3.2.2填補(bǔ)缺失數(shù)據(jù)的方法

臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法一般需要填補(bǔ)未記錄到的那些數(shù)據(jù)的值。用于填補(bǔ)數(shù)據(jù)的技術(shù)有很多，但沒有一個(gè)被認(rèn)為是適合所有情況的金標(biāo)準(zhǔn)。

為處理在一個(gè)點(diǎn)后療效收集中斷的情況，一個(gè)被廣泛使用的方法是沿用末次觀測值（Lastobservationcarriedforward,LOCF）的方法。這一分析采用最后一次得到的療效反應(yīng)作為其自身的終點(diǎn)，不一定要遵循具體的研究時(shí)點(diǎn)。

如果測定值隨時(shí)間的變化相對恒定，那么這一方法可能可以接受。但如果預(yù)期測定值隨時(shí)間變化不恒定時(shí)，例如預(yù)期Alzheimer病患者病情會逐漸惡化，則該方法不大會被接受。在某些情況下，LOCF提供可接受的保守方法，具體取決于每個(gè)治療組中缺失的比例和時(shí)限。例如對于抑郁，有時(shí)病情會自發(fā)性改善，如果實(shí)驗(yàn)組患者傾向于提前退出和更常見的由于安全性原因而退出時(shí)，這種方法可能會被認(rèn)為是保守的方法。

影響LOCF方法可接受性的因素包括治療組間在退出率和時(shí)限、各種自發(fā)性變化隨時(shí)間變化的方向以及退出原因方面的差異。

如果要保守些，可以考慮用最好或最差病例填補(bǔ)方法，即給因負(fù)面原因（治療失?。┒撀渲付ㄗ畈畹慕Y(jié)果值，而給正面脫落（治愈）指定最好的值。這些技術(shù)可用于評價(jià)療效的下限，以證明穩(wěn)健性。

填補(bǔ)缺失數(shù)據(jù)的另一種簡單的方法是以其他來源的推導(dǎo)值替代未觀察到的測定值?？赡艿膩碓窗ㄍ皇茉囌吆突€特征相似的其他受試者的信息、根據(jù)經(jīng)驗(yàn)建立的模型預(yù)測的值、歷史數(shù)據(jù)等。

大多數(shù)方法通過估計(jì)中心值而忽略其不確定性，因而有使標(biāo)準(zhǔn)誤減小的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。某些根據(jù)最大似然法并有多次填補(bǔ)方法的技術(shù)可以避免這種風(fēng)險(xiǎn)。由于最大似然法有多次填補(bǔ)的方法，因此被建議用于填補(bǔ)缺失值。根據(jù)最大似然法的策略通過一種反復(fù)的程序（例如預(yù)期最大化算法）擬合模型。多次填補(bǔ)方法得出多個(gè)原始數(shù)據(jù)集的副本，通過隨機(jī)生成的值取代缺失值，并作為完整的數(shù)據(jù)集對它們進(jìn)行分析。

有些統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對存在缺失數(shù)據(jù)不敏感。固定效應(yīng)模型被建議用于各種情況，例如不同時(shí)間反復(fù)測定結(jié)果以及測定時(shí)間被看作隨機(jī)變量時(shí)；這些模型可以估計(jì)總結(jié)每例患者效果的斜率。當(dāng)結(jié)果測量是至事件的時(shí)間時(shí)，可以使用生存率模型，該模型考慮的是審定的觀察值。但這些方法假定治療與缺失結(jié)果之間沒有相關(guān)性，而一般不能做出這種假設(shè)。

4.一般建議

遺憾的是，目前沒有被普遍接受用于處理缺失數(shù)據(jù)的方法。盡管如此，在處理缺失數(shù)據(jù)時(shí)有一些原則應(yīng)當(dāng)予以考慮。

4.1避免缺失數(shù)據(jù)

由于存在缺失值會帶來許多大的困難，隨著缺失值的數(shù)量增多，這些困難進(jìn)一步加大。因此可以通過以下方法盡最大可能避免出現(xiàn)未觀察到的結(jié)果，這極為重要：優(yōu)先考慮減少這一問題的設(shè)計(jì)，強(qiáng)化數(shù)據(jù)收集而不論患者是否遵守方案，并鼓勵(lì)在患者脫落后獲取數(shù)據(jù)。

預(yù)測試驗(yàn)中可能出現(xiàn)的缺失值的數(shù)量可能會有用。有關(guān)可以接受的缺失值的最大數(shù)量沒有具體的規(guī)定。它受許多因素的影響：a）結(jié)果變量的性質(zhì)：當(dāng)結(jié)果變量為死亡（例如心血管試驗(yàn)）時(shí)缺失值的發(fā)生率應(yīng)當(dāng)?shù)陀诮Y(jié)果難以評價(jià)和需要患者主動(dòng)參與和/或復(fù)雜的診斷方法的試驗(yàn)。b）臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間：隨訪時(shí)間越長則出現(xiàn)缺失值的概率越大。c）患者遵守研究方案通常較差的疾?。ɡ缇窦膊。┲腥笔е递^常見。d）治療情況（例如手術(shù)與藥物治療）。

4.2研究設(shè)計(jì)、事先規(guī)定的意義

處理缺失值沒有普遍適用的方法，不同的方法可能會得出不同的結(jié)果。因此在研究方案的統(tǒng)計(jì)部分事先指定選定的方法非常重要。這一部分還應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述選用的方法，說明所用方法是最佳方法的依據(jù)。而且，強(qiáng)烈建議估計(jì)預(yù)見的和數(shù)量可以接受的缺失數(shù)據(jù)：首先因?yàn)檫@對樣本量的計(jì)算有影響，其次因?yàn)殡S著缺失值的數(shù)量增加，填補(bǔ)方法的可靠性更加不確定?？偨Y(jié)報(bào)告必須記錄與預(yù)期的缺失值數(shù)量的各種偏差，并討論事先指定的分析是否仍有說服力。

確保選用的方法是一種保守的方法，并且并非有利于研究的工作假設(shè)（有意的或無意的），這非常重要。例如非劣效性試驗(yàn)中缺失數(shù)據(jù)的處理應(yīng)當(dāng)避免治療間的差異被低估。同樣，優(yōu)效性試驗(yàn)中缺失數(shù)據(jù)的處理方法應(yīng)當(dāng)避免高估治療間的差異。

由于某些困難是不可預(yù)測的，因此在統(tǒng)計(jì)學(xué)分析計(jì)劃中或在試驗(yàn)結(jié)束后設(shè)盲分析數(shù)據(jù)時(shí)，可能需要對處理缺失值的策略進(jìn)行修改。應(yīng)當(dāng)記錄與事先指定的計(jì)劃相關(guān)的偏差及修訂部分，并提供依據(jù)。此外，必須清楚地說明這些偏差和修訂決定和執(zhí)行的時(shí)間點(diǎn)與數(shù)據(jù)揭盲時(shí)間的關(guān)系。這些變化的記錄方法見ICHE9。

4.3缺失數(shù)據(jù)的分析

注意是否有提示不同治療組之間缺失值的出現(xiàn)比例和時(shí)間有差異，這可能有用。還應(yīng)當(dāng)進(jìn)行分析，以明確缺失數(shù)據(jù)是否在各種相關(guān)因素中不平衡以及有缺失數(shù)據(jù)和無缺失數(shù)據(jù)的患者基線特征是否不同。

4.4靈敏度分析

靈敏度分析——顯示缺失數(shù)據(jù)不同處理方法對研究結(jié)果影響的一套分析——將有助于為選擇所用的具體方法提供依據(jù)。這些靈敏度分析可作為主要分析的補(bǔ)充。

進(jìn)行靈敏度分析的一些簡單方法為：

-比較兩種分析的結(jié)果，其中一種分析將兩組中所有缺失值指定為最好的結(jié)果，另一種分析將兩組中所有缺失值指定為最差的結(jié)果。

-比較兩種分析的結(jié)果，其中一種分析將對照組中所有缺失值指定為最好的結(jié)果，將實(shí)驗(yàn)組中所有缺失值指定為最差的結(jié)果；另一種分析正好相反。

-比較全集分析與完整病例分析的結(jié)果。

設(shè)計(jì)的每一種靈敏度分析應(yīng)當(dāng)評價(jià)對所做出的填補(bǔ)數(shù)據(jù)的具體假設(shè)的結(jié)果有何影響。靈敏度分析應(yīng)當(dāng)在方案和/或統(tǒng)計(jì)學(xué)分析計(jì)劃中事先計(jì)劃和描述，如果有什么更改，都應(yīng)當(dāng)在研究報(bào)告中記錄并說明理由。

如果靈敏度分析的結(jié)果一致，并且對治療作用的估計(jì)相似，這可以在一定程度上確保缺失信息對總的研究結(jié)論影響不大或沒有影響。在這種情況下，結(jié)果的穩(wěn)健性