變更控制培訓(xùn)-XXXX10月課件

變更控制培訓(xùn)高閃2016.10變更控制培訓(xùn)高閃2016.10目錄1為什么對變更要進行控制？2法規(guī)要求3變更控制范圍4變更控制流程和實例目錄1為什么對變更要進行控制？2法規(guī)要求3變更控制范圍4變?yōu)槭裁匆獙ψ兏M行控制？為什么要對變更進行控制？1974年06月01日,英國工廠28人死亡、36人受傷爆炸相當(dāng)于27～36MtTNT大火燃燒了10天，工廠被毀壞臨近的167個商業(yè)單位受損周圍社區(qū)的1821間房屋被燒毀Flixborough爆炸事故1974年06月01日,英國Flixborough爆炸事故沒有人意識到這一改變會帶來什么影響……沒有人意識到這一改變會帶來什么影響……后見之明......執(zhí)行正確的變更管理程序有可能預(yù)防本次事故！后見之明......執(zhí)行正確的變更管理程序有可能預(yù)防本次事故GMP法規(guī)特點中國的規(guī)定與ICHQ7基本一致歐美強調(diào)變更控制應(yīng)確保系統(tǒng)處于驗證狀態(tài)ICHQ10代表了最新的管理理念:變更管理應(yīng)貫穿產(chǎn)品生命周期基于知識和風(fēng)險的評估方法變更管理系統(tǒng)的有效性GMP法規(guī)特點中國的規(guī)定與ICHQ7基本一致變更控制定義EUGMP-Annex15Glossary:變更控制是由適當(dāng)學(xué)科的合格代表對可能影響廠房、系統(tǒng)、設(shè)備或工藝的驗證狀態(tài)的變更提議或?qū)嶋H的變更進行審核的一個正式系統(tǒng)。其目的是為了使系統(tǒng)維持在驗證狀態(tài)而確定需要采取的行動并對其進行記錄。變更控制定義EUGMP-Annex15Glossa變更控制適用的范圍？變更控制適用的范圍？中國GMP第二百四十一條應(yīng)建立操作規(guī)程規(guī)定原輔料,包裝材料,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),檢驗方法,操作規(guī)程,廠房,設(shè)施,設(shè)備,儀器,生產(chǎn)工藝和計算機軟件變更的申請,評估,審核,批準(zhǔn)和實施.質(zhì)量管理部門應(yīng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。中國GMP第二百四十一條應(yīng)建立操作規(guī)程規(guī)定原輔料,包裝材變更控制適用的范圍

影響產(chǎn)品質(zhì)量/GMP相關(guān)的變更貫穿產(chǎn)品的整個生命周期變更控制適用的范圍

影響產(chǎn)品質(zhì)量/GMP相關(guān)的變更變更控制產(chǎn)品變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)工藝供應(yīng)商包裝系統(tǒng)變更廠房設(shè)備……EHS變更控制文件變更控制變更控制系統(tǒng)

變更控制產(chǎn)品變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)工藝供應(yīng)商包裝系統(tǒng)變更廠房設(shè)備…質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更

II類變更（加強藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制）嚴(yán)格限度增加檢查項目性狀/鑒別方法變更（描述更準(zhǔn)確/專屬性更好）注冊標(biāo)準(zhǔn)升級根據(jù)《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）：II類變更：屬于中度變更，需要通過相應(yīng)的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更II類變更嚴(yán)格限度增加檢查項目性狀/鑒別方III類標(biāo)準(zhǔn)變更放寬限度刪除檢驗項目變更檢驗方法質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更III類變更：屬于較大變更，需要通過系列的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。III類標(biāo)準(zhǔn)放寬限度刪除檢驗項目變更檢驗方法質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更II前提條件：變更標(biāo)準(zhǔn)的同時，制劑自身及工藝不發(fā)生任何變化。質(zhì)量：對新方法進行驗證。新方法/新限度對產(chǎn)品的適應(yīng)性研究。放寬標(biāo)準(zhǔn)限度需要有安全性和/或有效性試驗資料或文獻資料的支持。限度變更應(yīng)對一定批次樣品的分析結(jié)果進行匯總，為限度變更提供依據(jù)。注冊：變更藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)需要補充申請。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更前提條件：變更標(biāo)準(zhǔn)的同時，制劑自身及工藝不發(fā)生任何變化。質(zhì)量干法制粒變濕法烘箱干燥變流化床干燥

（III類變更）

普通片劑、膠囊劑（II類變更)緩控釋制劑（III類變更）不同設(shè)計原理的非無菌制劑設(shè)備（II類變更)溫度/速度/時間（II類變更)生產(chǎn)工藝變更設(shè)備變更（新增/變更/取消）關(guān)鍵工藝參數(shù)性狀/尺寸/印跡變更制粒/干燥方法變更生產(chǎn)工藝變更干法制粒變濕法普通片劑、膠囊劑（II類變更)不同設(shè)計原理的非生產(chǎn)工藝變更批量變更處方變更(II類變更）擴大批量（變更指導(dǎo)原則中未提到）變更輔料用量（允許變更幅度內(nèi))變更輔料來源/型號/級別生產(chǎn)工藝變更關(guān)于擴大批量：受讓方的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)當(dāng)與轉(zhuǎn)讓方的生產(chǎn)規(guī)模相匹配，受讓方生產(chǎn)規(guī)模的變化超出轉(zhuǎn)讓方原規(guī)模十倍或小于原規(guī)模十分之一的，應(yīng)當(dāng)對生產(chǎn)工藝相關(guān)參數(shù)進行驗證，驗證資料連同申報資料一并提交。----《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定》生產(chǎn)工藝變更批量變更處方變更擴大批量（變更指導(dǎo)原則中未提到）前提條件：變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致。質(zhì)量：對變更后的生產(chǎn)工藝和設(shè)備進行驗證研究。連續(xù)三批產(chǎn)品按現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)進行檢驗。對1～3批樣品進行3～6個月加速試驗及長期穩(wěn)定性考察，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進行比較。注冊：改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝需要進行補充申請。生產(chǎn)工藝變更一個產(chǎn)品只有一個生產(chǎn)工藝！生產(chǎn)工藝只有變更沒有新增！前提條件：變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致。生產(chǎn)工藝變更一供應(yīng)商變更原料供應(yīng)商變更Diagram2Diagram3Diagram2Diagram3包裝材料供應(yīng)商變更輔料供應(yīng)商變更供應(yīng)商變更原料供應(yīng)商變更DiagramDiagramDiag原料供應(yīng)商變更前提條件：原料藥關(guān)鍵理化性質(zhì)（如晶型）應(yīng)保持一致。（II類變更）質(zhì)量：制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對于原料藥粒度對生物利用度相關(guān)的，需特別注意研究變更后產(chǎn)地的原料藥粒度對制劑的影響。變更前后原料藥質(zhì)量對比研究變更前后制劑質(zhì)量對比研究變更后制劑有關(guān)物質(zhì)、含量測定等方法的適用性驗證新產(chǎn)地原料藥生產(chǎn)的3批制劑進行3-6個月加速試驗及長期穩(wěn)定性考察，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進行比較。注冊：需要補充申請。關(guān)鍵項目對比研究原料供應(yīng)商變更前提條件：原料藥關(guān)鍵理化性質(zhì)（如晶型）應(yīng)保持一輔料供應(yīng)商變更前提條件：不改變輔料種類，其質(zhì)量不得低于原使用輔料；變更前后藥物溶出行為保持一致。質(zhì)量：制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。輔料質(zhì)量控制進行方法學(xué)驗證。變更前后輔料質(zhì)量對比研究變更前后制劑質(zhì)量對比研究注冊：需要變更備案。輔料供應(yīng)商變更前提條件：不改變輔料種類，其質(zhì)量不得低于原使用包裝系統(tǒng)變更前提條件：包裝材料的類型和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未發(fā)生變化。對產(chǎn)品質(zhì)量無影響，無需進行研究驗證工作。變更包裝容器尺寸大小和或形狀I(lǐng)類變更：屬于微小變更，對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響。變更包裝材料供應(yīng)商變更包裝設(shè)計I類變更包裝系統(tǒng)變更前提條件：包裝材料的類型和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未發(fā)生變化。變II類變更II類變更變更包裝瓶及/或封口系統(tǒng)由PVC變更為PE、PP或玻璃。由PE變?yōu)椴ＡЩ騊P。變更泡罩中的復(fù)合硬片由PVC變?yōu)镻VC/PVDC由PVC/PVDC變?yōu)镻VC/PVDC/PE由PVC變?yōu)镻P任何類型的塑料材料變?yōu)殡p鋁泡罩包裝包裝系統(tǒng)變更變更直接接觸藥品的包裝材料和容器II類變更II類變更變更包裝瓶及/或封口系統(tǒng)變更泡罩中的前提條件：變更后包裝材料具有一致或更好的防止水分/氧氣滲透能力，或者具有更好的避光功能；產(chǎn)品的穩(wěn)定性不得下降。（II類變更）質(zhì)量：列出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及適用依據(jù)（是否在同類型產(chǎn)品中已有使用）變更前后包裝材料相關(guān)特性的對比，如水蒸氣滲透能力。1～3批樣品進行3～6個月加速試驗及長期穩(wěn)定性考察，并與原包裝產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比較。注冊：需要補充申請。包裝系統(tǒng)變更前提條件：變更后包裝材料具有一致或更好的防止水分/氧氣滲透能更換送回風(fēng)管、高效過濾器改變空調(diào)箱風(fēng)量改變凈化區(qū)域或面積改變溫濕度控制措施制粒、干燥、總混設(shè)備壓片、包衣設(shè)備膠囊填充設(shè)備內(nèi)包設(shè)備制備、儲存設(shè)施改變儲罐和輸送管道的材質(zhì)改變分配管路HVAC系統(tǒng)工藝用水系統(tǒng)固體制劑設(shè)備設(shè)備設(shè)施、公用系統(tǒng)變更注冊：藥品生產(chǎn)企業(yè)關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)施等條件與現(xiàn)狀發(fā)生變化，于發(fā)生變化30日內(nèi)報監(jiān)管部門備案。更換送回風(fēng)管、高效過濾器制粒、干燥、總混設(shè)備制備、儲存設(shè)施H變更藥品有效期和/或貯藏條件延長藥品有效期前提條件：藥品生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、處方、原輔料、包裝材料等藥學(xué)方面情況沒有發(fā)生任何變化。按照上市注冊時批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗方案進行穩(wěn)定性試驗。質(zhì)量：至少3批生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性試驗；同時與變更前穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)進行比較。注冊：需要補充申請。II類變更縮短藥品有效期嚴(yán)格藥品貯藏條件變更藥品有效期和/或貯藏條件延長藥品有效期前提條件：II類縮其他變更類型新產(chǎn)品上市現(xiàn)有產(chǎn)品撤市變更藥品規(guī)格和包裝規(guī)格場地的變更（生產(chǎn)/包裝/檢驗地點的變更）工廠名稱和/或法人實體的變更其他變更類型新產(chǎn)品上市變更分類主要變更次要變更永久變更臨時變更涉及注冊的變更不涉及注冊的內(nèi)部變更按照GMP要求進行分類，是否對注冊信息、驗證狀態(tài)、質(zhì)量及EHS有影響？藥品注冊包括新藥申請、已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品申請、進口藥品申請和補充申請。變更分類主要變更按照GMP要求進行分類，是否對藥品注冊包括新變更控制包括哪些要素？變更控制包括哪些要素？1變更申請2變更評估3開發(fā)性工作4變更批準(zhǔn)5變更執(zhí)行6變更后評估變更控制要素1變更申請2變更評估3開發(fā)性工作4變更批準(zhǔn)5變更執(zhí)行6變更后1.變更申請

誰來發(fā)起變更？變更通常由變更發(fā)生的部門發(fā)起，例如：生產(chǎn)工藝，處方，設(shè)備的變更生產(chǎn)部負(fù)責(zé)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法的變更質(zhì)量部負(fù)責(zé)原輔料供應(yīng)商的變更物料部負(fù)責(zé)計算機系統(tǒng)的變更IT負(fù)責(zé)公用系統(tǒng)變更工程部負(fù)責(zé)1.變更申請

誰來發(fā)起變更？1.變更申請

變更描述變更原因支持變更的數(shù)據(jù)/文件受影響的文件或產(chǎn)品1.變更申請

變更描述變更原因支持變更的數(shù)據(jù)/文件受影響的2.變更評估2.變更評估變更應(yīng)評估哪些方面？其他EHS合規(guī)包材質(zhì)量協(xié)議計算機系統(tǒng)培訓(xùn)系統(tǒng)文件系統(tǒng)……注冊GMP認(rèn)證質(zhì)量質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗方法驗證溶出行為穩(wěn)定性雜質(zhì)變更應(yīng)評估哪些方面？其他EHS合規(guī)質(zhì)量評估的方法生產(chǎn)、質(zhì)量、工程、物料、EHS、藥政法規(guī)人員共同組成系統(tǒng)、物料、產(chǎn)品、工藝、法規(guī)等知識的綜合理解使用質(zhì)量風(fēng)險管理系統(tǒng)評估變更專家團隊基于知識基于風(fēng)險評估的方法生產(chǎn)、質(zhì)量、工程、物料、EHS、藥政法規(guī)人員共同組3.開發(fā)性工作

穩(wěn)定性研究生物等效性研究驗證/確認(rèn)小規(guī)模/試生產(chǎn)……3.開發(fā)性工作

穩(wěn)定性研究4.變更批準(zhǔn)

只有完成以上全部或部分行動，才能批準(zhǔn)變更實施。（內(nèi)部批準(zhǔn)+外部批準(zhǔn)）文件修訂培訓(xùn)質(zhì)量研究工作合規(guī)工作4.變更批準(zhǔn)

只有完成以上全部或部分行動，才能批準(zhǔn)變更實5.變更執(zhí)行文件的變更計算機系統(tǒng)的變更培訓(xùn)……5.變更執(zhí)行文件的變更6.變更后的再評估

確認(rèn)變更是否達到預(yù)期的目的一些重要工具：年度數(shù)據(jù)回顧長期監(jiān)測數(shù)據(jù)偏差報告投訴6.變更后的再評估

確認(rèn)變更是否達到預(yù)期的目的風(fēng)險管理模式與變更流程對應(yīng)圖風(fēng)險管理工具風(fēng)險溝通行動計劃行動計劃風(fēng)險管理模式與變更流程對應(yīng)圖風(fēng)險管理工具風(fēng)險溝通行動計劃行動變更流程舉例

不涉及注冊的內(nèi)部變更涉及注冊的變更變更流程舉例

不涉及注冊的內(nèi)部變更案例分析1–減少中控指標(biāo)檢驗頻次背景介紹：1.某制劑產(chǎn)品生產(chǎn)近10年歷史；2.擬減少某中控指標(biāo)的檢驗頻次:由“每批均檢”改為“每10批檢”。案例分析1–減少中控指標(biāo)檢驗頻次背景介紹：案例分析1–減少檢驗頻次變更評估行動項目變更批準(zhǔn)質(zhì)量質(zhì)量無影響無歷史數(shù)據(jù)顯示，該指標(biāo)均符合規(guī)定，且Ppk＞1.67合規(guī)注冊非注冊項目，無影響無GMP無影響無案例分析1–減少檢驗頻次變更評估行動項目變更批準(zhǔn)質(zhì)量質(zhì)量案例分析2–批量大小的變更

背景介紹：1.市場需求擴大，需擴大生產(chǎn)批量；2.需新增兩臺混合罐。案例分析2–批量大小的變更

背景介紹：變更評估行動項目變更批準(zhǔn)質(zhì)量驗證需要完成IQ/OQ/PQ3Q驗證驗證結(jié)果符合要求穩(wěn)定性首批穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性考察方案穩(wěn)定性考察方案獲得批準(zhǔn)合規(guī)注冊完成生產(chǎn)設(shè)備變更備案完成備案完成備案GMP無影響無案例分析2–批量大小的變更

變更評估行動項目變更批準(zhǔn)質(zhì)量驗證需要完成IQ/OQ/PQ3Q案例分析3–某固體制劑原料藥產(chǎn)地變更背景介紹：1.生產(chǎn)工藝、溶劑系統(tǒng)略有不同;2.粒度分布存在差異3.初步溶出度數(shù)據(jù)表明粒度差異影響溶出;4.涉及注冊。案例分析3–某固體制劑原料藥產(chǎn)地變更背景介紹：變更評估---質(zhì)量影響質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)建立新質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)更好反映新工藝的雜質(zhì)和殘留溶劑概況;應(yīng)改進工藝使粒度分布達到現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)檢驗方法；評估現(xiàn)有雜質(zhì)、殘留溶劑的檢驗方法能否適用于新工藝生產(chǎn)的原料藥溶出度：改進工藝后完成溶出對比試驗工藝驗證：完成3批工藝驗證穩(wěn)定性：進行3批同步穩(wěn)定性考察和/或加速試驗。案例分析3–某固體制劑原料藥產(chǎn)地變更變更評估---質(zhì)量影響案例分析3–某固體制劑原料藥產(chǎn)地變變更評估---合規(guī)影響注冊：該變更涉及注冊。GMP：無影響。案例分析3–某固體制劑原料藥產(chǎn)地變更變更評估---合規(guī)影響案例分析3–某固體制劑原料藥產(chǎn)地變基于知識和風(fēng)險的評估方法

潛在危害風(fēng)險分析風(fēng)險評估采取的行動完成日期風(fēng)險分析風(fēng)險評估可能性(P1)嚴(yán)重性(S1)首次分值(P1xS1)可能性(P2)嚴(yán)重性(S2)最終分值(P2xS2)質(zhì)量風(fēng)險質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（雜質(zhì)、殘留溶劑、粒度分布）高高高1.改進工藝，粒度達到標(biāo)準(zhǔn)2.建立新標(biāo)準(zhǔn)3.3批檢驗結(jié)果對比2016.01低 低 低 檢驗方法的適用性高高高評估方法2016.05低低低溶出度高高高溶出對比2016.05低低低工藝驗證高高高3批工藝驗證2016.05低低低穩(wěn)定性高高高加速/長期2016.08低低低合規(guī)風(fēng)險注冊高高高完成注冊2017.03低低低基于知識和風(fēng)險的評估方法

潛在危害風(fēng)險分析風(fēng)險評估采取的行行動項目：改進工藝建立新質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3批檢驗結(jié)果對比評估檢驗方法適用性溶出度對比試驗工藝驗證穩(wěn)定性考察案例分析3–某固體制劑原料藥產(chǎn)地變更行動項目：案例分析3–某固體制劑原料藥產(chǎn)地變更變更批準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：粒度分布符合標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)、殘留溶劑已經(jīng)建立新的控制標(biāo)準(zhǔn)并證明其合理性檢驗方法：已經(jīng)評估并驗證適用于新物料的檢驗。溶出度：溶出對比數(shù)據(jù)符合要求。工藝驗證：3批工藝驗證數(shù)據(jù)結(jié)果符合可接受標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性：加速試驗結(jié)果符合要求。注冊：產(chǎn)品變更已經(jīng)注冊并獲得批準(zhǔn)。案例分析3–某固體制劑原料藥產(chǎn)地變更變更批準(zhǔn)案例分析3–某固體制劑原料藥產(chǎn)地變更變更控制問題探討變更申請延遲變更申請部門有爭議未按照質(zhì)量風(fēng)險管理系統(tǒng)評估重大變更變更前后行動劃分不合理開發(fā)性研究工作不周全變更控制問題探討變更申請延遲變更控制培訓(xùn)--XXXX10月演講完畢，謝謝觀看！演講完畢，謝謝觀看！變更控制培訓(xùn)高閃2016.10變更控制培訓(xùn)高閃2016.10目錄1為什么對變更要進行控制？2法規(guī)要求3變更控制范圍4變更控制流程和實例目錄1為什么對變更要進行控制？2法規(guī)要求3變更控制范圍4變?yōu)槭裁匆獙ψ兏M行控制？為什么要對變更進行控制？1974年06月01日,英國工廠28人死亡、36人受傷爆炸相當(dāng)于27～36MtTNT大火燃燒了10天，工廠被毀壞臨近的167個商業(yè)單位受損周圍社區(qū)的1821間房屋被燒毀Flixborough爆炸事故1974年06月01日,英國Flixborough爆炸事故沒有人意識到這一改變會帶來什么影響……沒有人意識到這一改變會帶來什么影響……后見之明......執(zhí)行正確的變更管理程序有可能預(yù)防本次事故！后見之明......執(zhí)行正確的變更管理程序有可能預(yù)防本次事故GMP法規(guī)特點中國的規(guī)定與ICHQ7基本一致歐美強調(diào)變更控制應(yīng)確保系統(tǒng)處于驗證狀態(tài)ICHQ10代表了最新的管理理念:變更管理應(yīng)貫穿產(chǎn)品生命周期基于知識和風(fēng)險的評估方法變更管理系統(tǒng)的有效性GMP法規(guī)特點中國的規(guī)定與ICHQ7基本一致變更控制定義EUGMP-Annex15Glossary:變更控制是由適當(dāng)學(xué)科的合格代表對可能影響廠房、系統(tǒng)、設(shè)備或工藝的驗證狀態(tài)的變更提議或?qū)嶋H的變更進行審核的一個正式系統(tǒng)。其目的是為了使系統(tǒng)維持在驗證狀態(tài)而確定需要采取的行動并對其進行記錄。變更控制定義EUGMP-Annex15Glossa變更控制適用的范圍？變更控制適用的范圍？中國GMP第二百四十一條應(yīng)建立操作規(guī)程規(guī)定原輔料,包裝材料,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),檢驗方法,操作規(guī)程,廠房,設(shè)施,設(shè)備,儀器,生產(chǎn)工藝和計算機軟件變更的申請,評估,審核,批準(zhǔn)和實施.質(zhì)量管理部門應(yīng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。中國GMP第二百四十一條應(yīng)建立操作規(guī)程規(guī)定原輔料,包裝材變更控制適用的范圍

影響產(chǎn)品質(zhì)量/GMP相關(guān)的變更貫穿產(chǎn)品的整個生命周期變更控制適用的范圍

影響產(chǎn)品質(zhì)量/GMP相關(guān)的變更變更控制產(chǎn)品變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)工藝供應(yīng)商包裝系統(tǒng)變更廠房設(shè)備……EHS變更控制文件變更控制變更控制系統(tǒng)

變更控制產(chǎn)品變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)工藝供應(yīng)商包裝系統(tǒng)變更廠房設(shè)備…質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更

II類變更（加強藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制）嚴(yán)格限度增加檢查項目性狀/鑒別方法變更（描述更準(zhǔn)確/專屬性更好）注冊標(biāo)準(zhǔn)升級根據(jù)《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）：II類變更：屬于中度變更，需要通過相應(yīng)的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更II類變更嚴(yán)格限度增加檢查項目性狀/鑒別方III類標(biāo)準(zhǔn)變更放寬限度刪除檢驗項目變更檢驗方法質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更III類變更：屬于較大變更，需要通過系列的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。III類標(biāo)準(zhǔn)放寬限度刪除檢驗項目變更檢驗方法質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更II前提條件：變更標(biāo)準(zhǔn)的同時，制劑自身及工藝不發(fā)生任何變化。質(zhì)量：對新方法進行驗證。新方法/新限度對產(chǎn)品的適應(yīng)性研究。放寬標(biāo)準(zhǔn)限度需要有安全性和/或有效性試驗資料或文獻資料的支持。限度變更應(yīng)對一定批次樣品的分析結(jié)果進行匯總，為限度變更提供依據(jù)。注冊：變更藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)需要補充申請。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更前提條件：變更標(biāo)準(zhǔn)的同時，制劑自身及工藝不發(fā)生任何變化。質(zhì)量干法制粒變濕法烘箱干燥變流化床干燥

（III類變更）

普通片劑、膠囊劑（II類變更)緩控釋制劑（III類變更）不同設(shè)計原理的非無菌制劑設(shè)備（II類變更)溫度/速度/時間（II類變更)生產(chǎn)工藝變更設(shè)備變更（新增/變更/取消）關(guān)鍵工藝參數(shù)性狀/尺寸/印跡變更制粒/干燥方法變更生產(chǎn)工藝變更干法制粒變濕法普通片劑、膠囊劑（II類變更)不同設(shè)計原理的非生產(chǎn)工藝變更批量變更處方變更(II類變更）擴大批量（變更指導(dǎo)原則中未提到）變更輔料用量（允許變更幅度內(nèi))變更輔料來源/型號/級別生產(chǎn)工藝變更關(guān)于擴大批量：受讓方的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)當(dāng)與轉(zhuǎn)讓方的生產(chǎn)規(guī)模相匹配，受讓方生產(chǎn)規(guī)模的變化超出轉(zhuǎn)讓方原規(guī)模十倍或小于原規(guī)模十分之一的，應(yīng)當(dāng)對生產(chǎn)工藝相關(guān)參數(shù)進行驗證，驗證資料連同申報資料一并提交。----《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定》生產(chǎn)工藝變更批量變更處方變更擴大批量（變更指導(dǎo)原則中未提到）前提條件：變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致。質(zhì)量：對變更后的生產(chǎn)工藝和設(shè)備進行驗證研究。連續(xù)三批產(chǎn)品按現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)進行檢驗。對1～3批樣品進行3～6個月加速試驗及長期穩(wěn)定性考察，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進行比較。注冊：改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝需要進行補充申請。生產(chǎn)工藝變更一個產(chǎn)品只有一個生產(chǎn)工藝！生產(chǎn)工藝只有變更沒有新增！前提條件：變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致。生產(chǎn)工藝變更一供應(yīng)商變更原料供應(yīng)商變更Diagram2Diagram3Diagram2Diagram3包裝材料供應(yīng)商變更輔料供應(yīng)商變更供應(yīng)商變更原料供應(yīng)商變更DiagramDiagramDiag原料供應(yīng)商變更前提條件：原料藥關(guān)鍵理化性質(zhì)（如晶型）應(yīng)保持一致。（II類變更）質(zhì)量：制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對于原料藥粒度對生物利用度相關(guān)的，需特別注意研究變更后產(chǎn)地的原料藥粒度對制劑的影響。變更前后原料藥質(zhì)量對比研究變更前后制劑質(zhì)量對比研究變更后制劑有關(guān)物質(zhì)、含量測定等方法的適用性驗證新產(chǎn)地原料藥生產(chǎn)的3批制劑進行3-6個月加速試驗及長期穩(wěn)定性考察，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進行比較。注冊：需要補充申請。關(guān)鍵項目對比研究原料供應(yīng)商變更前提條件：原料藥關(guān)鍵理化性質(zhì)（如晶型）應(yīng)保持一輔料供應(yīng)商變更前提條件：不改變輔料種類，其質(zhì)量不得低于原使用輔料；變更前后藥物溶出行為保持一致。質(zhì)量：制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。輔料質(zhì)量控制進行方法學(xué)驗證。變更前后輔料質(zhì)量對比研究變更前后制劑質(zhì)量對比研究注冊：需要變更備案。輔料供應(yīng)商變更前提條件：不改變輔料種類，其質(zhì)量不得低于原使用包裝系統(tǒng)變更前提條件：包裝材料的類型和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未發(fā)生變化。對產(chǎn)品質(zhì)量無影響，無需進行研究驗證工作。變更包裝容器尺寸大小和或形狀I(lǐng)類變更：屬于微小變更，對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響。變更包裝材料供應(yīng)商變更包裝設(shè)計I類變更包裝系統(tǒng)變更前提條件：包裝材料的類型和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未發(fā)生變化。變II類變更II類變更變更包裝瓶及/或封口系統(tǒng)由PVC變更為PE、PP或玻璃。由PE變?yōu)椴ＡЩ騊P。變更泡罩中的復(fù)合硬片由PVC變?yōu)镻VC/PVDC由PVC/PVDC變?yōu)镻VC/PVDC/PE由PVC變?yōu)镻P任何類型的塑料材料變?yōu)殡p鋁泡罩包裝包裝系統(tǒng)變更變更直接接觸藥品的包裝材料和容器II類變更II類變更變更包裝瓶及/或封口系統(tǒng)變更泡罩中的前提條件：變更后包裝材料具有一致或更好的防止水分/氧氣滲透能力，或者具有更好的避光功能；產(chǎn)品的穩(wěn)定性不得下降。（II類變更）質(zhì)量：列出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及適用依據(jù)（是否在同類型產(chǎn)品中已有使用）變更前后包裝材料相關(guān)特性的對比，如水蒸氣滲透能力。1～3批樣品進行3～6個月加速試驗及長期穩(wěn)定性考察，并與原包裝產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比較。注冊：需要補充申請。包裝系統(tǒng)變更前提條件：變更后包裝材料具有一致或更好的防止水分/氧氣滲透能更換送回風(fēng)管、高效過濾器改變空調(diào)箱風(fēng)量改變凈化區(qū)域或面積改變溫濕度控制措施制粒、干燥、總混設(shè)備壓片、包衣設(shè)備膠囊填充設(shè)備內(nèi)包設(shè)備制備、儲存設(shè)施改變儲罐和輸送管道的材質(zhì)改變分配管路HVAC系統(tǒng)工藝用水系統(tǒng)固體制劑設(shè)備設(shè)備設(shè)施、公用系統(tǒng)變更注冊：藥品生產(chǎn)企業(yè)關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)施等條件與現(xiàn)狀發(fā)生變化，于發(fā)生變化30日內(nèi)報監(jiān)管部門備案。更換送回風(fēng)管、高效過濾器制粒、干燥、總混設(shè)備制備、儲存設(shè)施H變更藥品有效期和/或貯藏條件延長藥品有效期前提條件：藥品生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、處方、原輔料、包裝材料等藥學(xué)方面情況沒有發(fā)生任何變化。按照上市注冊時批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗方案進行穩(wěn)定性試驗。質(zhì)量：至少3批生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性試驗；同時與變更前穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)進行比較。注冊：需要補充申請。II類變更縮短藥品有效期嚴(yán)格藥品貯藏條件變更藥品有效期和/或貯藏條件延長藥品有效期前提條件：II類縮其他變更類型新產(chǎn)品上市現(xiàn)有產(chǎn)品撤市變更藥品規(guī)格和包裝規(guī)格場地的變更（生產(chǎn)/包裝/檢驗地點的變更）工廠名稱和/或法人實體的變更其他變更類型新產(chǎn)品上市變更分類主要變更次要變更永久變更臨時變更涉及注冊的變更不涉及注冊的內(nèi)部變更按照GMP要求進行分類，是否對注冊信息、驗證狀態(tài)、質(zhì)量及EHS有影響？藥品注冊包括新藥申請、已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品申請、進口藥品申請和補充申請。變更分類主要變更按照GMP要求進行分類，是否對藥品注冊包括新變更控制包括哪些要素？變更控制包括哪些要素？1變更申請2變更評估3開發(fā)性工作4變更批準(zhǔn)5變更執(zhí)行6變更后評估變更控制要素1變更申請2變更評估3開發(fā)性工作4變更批準(zhǔn)5變更執(zhí)行6變更后1.變更申請

誰來發(fā)起變更？變更通常由變更發(fā)生的部門發(fā)起，例如：生產(chǎn)工藝，處方，設(shè)備的變更生產(chǎn)部負(fù)責(zé)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法的變更質(zhì)量部負(fù)責(zé)原輔料供應(yīng)商的變更物料部負(fù)責(zé)計算機系統(tǒng)的變更IT負(fù)責(zé)公用系統(tǒng)變更工程部負(fù)責(zé)1.變更申請

誰來發(fā)起變更？1.變更申請

變更描述變更原因支持變更的數(shù)據(jù)/文件受影響的文件或產(chǎn)品1.變更申請

變更描述變更原因支持變更的數(shù)據(jù)/文件受影響的2.變更評估2.變更評估變更應(yīng)評估哪些方面？其他EHS合規(guī)包材質(zhì)量協(xié)議計算機系統(tǒng)培訓(xùn)系統(tǒng)文件系統(tǒng)……注冊GMP認(rèn)證質(zhì)量質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗方法驗證溶出行為穩(wěn)定性雜質(zhì)變更應(yīng)評估哪些方面？其他EHS合規(guī)質(zhì)量評估的方法生產(chǎn)、質(zhì)量、工程、物料、EHS、藥政法規(guī)人員共同組成系統(tǒng)、物料、產(chǎn)品、工藝、法規(guī)等知識的綜合理解使用質(zhì)量風(fēng)險管理系統(tǒng)評估變更專家團隊基于知識基于風(fēng)險評估的方法生產(chǎn)、質(zhì)量、工程、物料、EHS、藥政法規(guī)人員共同組3.開發(fā)性工作

穩(wěn)定性研究生物等效性研究驗證/確認(rèn)小規(guī)模/試生產(chǎn)……3.開發(fā)性工作

穩(wěn)定性研究4.變更批準(zhǔn)

只有完成以上全部或部分行動，才能批準(zhǔn)變更實施。（內(nèi)部批準(zhǔn)+外部批準(zhǔn)）文件修訂培訓(xùn)質(zhì)量研究工作合規(guī)工作4.變更批準(zhǔn)

只有完成以上全部或部分行動，才能批準(zhǔn)變更實5.變更執(zhí)行文件的變更計算機系統(tǒng)的變更培訓(xùn)……5.變更執(zhí)行文件的變更6.變更后的再評估

確認(rèn)變更是否達到預(yù)期的目的一些重要工具：年度數(shù)據(jù)回顧長期監(jiān)測數(shù)據(jù)偏差報告投訴6.變更后的再評估

確認(rèn)變更是否達到預(yù)期的目的風(fēng)險管理模式與變更流程對應(yīng)圖風(fēng)險管理工具風(fēng)險溝通行動計劃行動計劃風(fēng)險管理模式與變更流程對應(yīng)圖風(fēng)險管理工具風(fēng)險溝通行動計劃行動變更流程舉例

不涉及注冊的內(nèi)部變更涉及注冊的變更變更流程舉例

不涉及注冊的內(nèi)部變更案例分析1–減少中控指標(biāo)檢驗頻次背景介紹：1.某制劑產(chǎn)品生產(chǎn)近10年歷史；2.擬減少某中控指標(biāo)的檢驗頻次:由“每批均檢”改為“每10批檢”。案例分析1–減少中控指標(biāo)檢驗頻次背景介紹：案例分析1–減少檢驗頻次變更評估行動項目變更批準(zhǔn)質(zhì)量質(zhì)量無影響無歷史數(shù)據(jù)顯示，該指標(biāo)均符合規(guī)定，且Ppk＞1.67合規(guī)注冊非注冊項目，無影響無GMP無影響無案例分析1–減少檢驗頻次變更評估行動項目變更批準(zhǔn)質(zhì)量質(zhì)量案例分析2–批量大小的變更

背景介紹：1.市場需求擴大，需擴大生產(chǎn)批量；2.需新增兩臺混合罐。案例分析2–批量大小的變更

背景介紹：變更評估行動項目變更批準(zhǔn)質(zhì)量驗證需要完成IQ/OQ/PQ3Q驗證驗證結(jié)果符合要求穩(wěn)定性首批穩(wěn)定性