白藜蘆醇的合成

白藜蘆醇的合成摘要：白藜蘆醇具有多種生物和藥理活性，使其廣泛應(yīng)用于食品、醫(yī)藥、保健品、化妝品等領(lǐng)域。白藜蘆醇具有優(yōu)良藥理活性和保健功能其市場需求很大且與日劇增，目前已有大部分國家和地區(qū)都開發(fā)了白藜蘆醇及其制品。白藜蘆醇是一種含有黃類結(jié)構(gòu)的非黃酮類多酚化合物。它不僅是植物遭受脅迫時產(chǎn)生的一種能提高植物抵抗病原性攻擊和環(huán)境惡化的植物抗毒素，還具有抗癌、抗氧化、調(diào)節(jié)血脂、影響壽命等多方面有益于人類健康的重要功能。以下對白藜蘆醇的理化特性、合成、提取、純化與檢測方法進行了全面總結(jié)，并在其作用的分子機制基礎(chǔ)上，對其生物學(xué)活性、基因工程研究及產(chǎn)業(yè)化情況進行了重點介紹。發(fā)現(xiàn)在傳統(tǒng)育種的基礎(chǔ)上，借助于現(xiàn)代生物技術(shù)手段，將白藜蘆醇的天然活性保健作用應(yīng)用于保健食品的開發(fā)、作物經(jīng)濟附加值的提高具有廣闊的前景。關(guān)鍵詞：白藜蘆醇；化學(xué)合成；研究進展Abstract:Resveratrolhasmultiplebiologicalandpharmacologicalactivities,itiswidelyusedinfood,medicine,healthproducts,cosmeticsandotherfields.Pharmacologicalactivityofresveratrolhasanexcellentandgreatdemandforhealthfunctionsandwithitsmarket-increasing,therearemostofthedevelopedcountriesandregionsofresveratrolanditsproducts.Keywords：resveratrol；chemicalsynthesis；progres白藜蘆醇(Resveratrol),化學(xué)名為反式3,4',5-三羥基二苯乙烯(3,4',5-Trihydroxy-trans-stilbene),是一種存在于植物中的具有黃類結(jié)構(gòu)的非黃酮類天然多酚化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示。H0白藜蘆醇廣泛存在于葡萄、虎杖、決明子和花生等天然植物中，它是植物在受到生物或非生物威脅時產(chǎn)生的一種植物抗毒素。白藜蘆醇生理活性顯著，高效低毒，有抗腫瘤、抗炎、抗菌、抗氧化、抗自由基、保護肝臟、保護心血管和抗心肌缺血等功能,被喻為繼紫杉醇之后又一新的綠色抗腫瘤藥物；同時其保健功能也引起了歐美科學(xué)家的普遍興趣，被美國專著《抗衰老圣典》列為100種最熱門有效抗衰老物質(zhì)之一。由于白藜蘆醇在醫(yī)藥和食品工業(yè)中的廣泛應(yīng)用，導(dǎo)致白

藜蘆醇需求量的大幅增加。因此，了解白藜蘆醇的合成對進一步的發(fā)展利用是必要的。2白藜蘆醇的化學(xué)合成法2.1Wittig法和Wittig-Homer法Wittig反應(yīng)通過磷葉立德與醛、酮反應(yīng)生成烯烴及氧化麟，是有機合成中常用的雙鍵形成手段。1985年，Moreno-Manas等［7借鑒了Steynberg的合成方法，利用3,5-二羥基甲苯為起始原料，經(jīng)過羥基保護、漠代等步驟制備了相應(yīng)的Wittig鹽，再與4-甲基硅氧基苯甲醛反應(yīng)合成白藜蘆醇，但收率只有10%。國內(nèi)晏日安等以對甲氧基芐醇、3,5-二甲氧基苯甲醛為原料，經(jīng)漠代、成鹽、Wittig反應(yīng)、異構(gòu)化、脫甲基5步反應(yīng)合成了白藜蘆醇，產(chǎn)品純度較高，但收率不高。近年來出現(xiàn)了很多改進方法解決了收率和分離問題，如在氫氧化鉀(粉末)/二氯甲烷液/同兩相反應(yīng)中.以18—冠一6作相轉(zhuǎn)移催化劑。使反應(yīng)收率大大提高。利用高分子聚苯乙烯作載體以固定三苯基麟，可以解決副產(chǎn)物的分離問題。Wittig-Homer反應(yīng)是對Wittig反應(yīng)的一種改進，是用簡單易得的麟酸酯來代替磷葉立德試劑來實現(xiàn)雙鍵的形成，條件溫和、操作簡便、收率高并具有良好的立體選擇性，與Wittig反應(yīng)比較具有更多的優(yōu)點。潘華君等以價廉易得的3,5-二羥基苯甲酸為起始原料，經(jīng)甲醇酯化、芐醚保護酚羥基、還原、漠化、Arbuzov重排和Wittig-Horner縮合制得3.5,4'-三芐氧基-(e)-二苯乙烯；再用廉價的三氯化鋁脫芐醚保護基，成功合成了白藜蘆醇，有效降低了原材料成本。此外，引入芐基有利于中間產(chǎn)物的結(jié)晶分離，使得操作更簡便，收率更高，總收率48%，反應(yīng)過程如下。f{HO,HzOMOf{HO,HzOMO0^^遍氣E”圖1潘華君等合成白藜蘆醇的路線Fig.1SyntheticroutesofresveratrolbyPanHua-jan由于通過Wittig或Wittig-Homer反應(yīng)構(gòu)造雙鍵條件溫和，國內(nèi)有關(guān)白藜蘆醇的合成研究大多采用該合成路線。但由于這一合成路線步驟繁多，導(dǎo)致收率不高，此問題仍待解決。2.2Perking反應(yīng)Perking反應(yīng)是有機化學(xué)中的一^經(jīng)典反應(yīng)。1941年Spath和Kromp[1首次利用Perking反應(yīng)合成了白藜蘆醇。他們用3,5-二羥基苯甲醛與對羥基苯乙酸鈉縮合得到反式-3,4’，5-三甲氧基二苯乙烯，但因脫羧后未能得到結(jié)晶而無法與天然提取物相比。然而Spath和Kromp并未放棄，他們將產(chǎn)物脫羧后置于甲醇和鹽酸的混合液48h后得到了純凈的反式結(jié)晶。2003年，Solladie等對Perking縮合反應(yīng)進行了改進，以3，5-二異丙氧基苯甲醛和對異丙氧基苯乙酸為原料通過Perking反應(yīng)得到單一順式構(gòu)型的產(chǎn)物，經(jīng)脫羧反應(yīng)后，得到以順式構(gòu)型為主的混合構(gòu)型產(chǎn)物，再經(jīng)異構(gòu)化、脫保護基得到反式構(gòu)型的白藜蘆醇，總收率為55.2%，反應(yīng)式下。

冊rO圖2Solladi6等合成白藜蘆醇的路線

Fig.2SyntheticroutesofresveratrolbySolladiePerking反應(yīng)脫羧步驟反應(yīng)條件苛刻.從而限制了它的應(yīng)用。若能將Perking縮合和脫羧反應(yīng)一步完成，則減少了合成步驟，具有較大的發(fā)展?jié)摿?。例?對羥基苯甲醛和苯乙酸在毗啶中反應(yīng)，直接生成4-羥基黃，收率達(dá)86%。但Perking縮合和脫羧反應(yīng)一步完成合成白藜蘆醇未曾報道。2.3利用碳負(fù)離子與羰基化合物的縮合反應(yīng)碳負(fù)離子與羰基發(fā)生親核加成反應(yīng)，所得的羥基消除后可形成雙鍵，這類反應(yīng)也可用于白藜蘆醇的合成。西班牙的Alons。等使3,5-二甲氧基芐醇的硅衍生物通過強堿作用形成碳負(fù)離子，該碳負(fù)離子再與茴香醛縮合得中間體1,繼而脫水、去甲基，最后得到單一的反式產(chǎn)物，總收率為21%。合成路線如圖3所示。在這一合成路線中，中間體1收率較低只有31%，導(dǎo)致總收率低。Zhang等在EmmaAlonso的金屬鋰方法基礎(chǔ)上以價廉易得的對甲氧基苯甲醇和3,5-二甲氧基苯甲醛為原料，提高了中問產(chǎn)物1的收率(51.3%)，并且使用硫酸氫鉀代替二甲基亞砜脫水降低了成本。醛與活潑亞甲基在強堿催化下構(gòu)建反式二苯乙烯骨架結(jié)構(gòu)，可以避免Wittig反應(yīng)中生成的順反式結(jié)構(gòu)混合物分離純化的問題。此縮合反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和、操作簡便、選擇性好等特點，為白藜蘆醇的合成開辟了新的途徑。但這一合

成路線合成步驟過于繁復(fù)，親核反應(yīng)步收率過低。成路線合成步驟過于繁復(fù)，親核反應(yīng)步收率過低。Resveratrol圖3EmmaAlonhO等舍成白藜蘆醇路線Fig.3SyntheticroutesofresveratroibyEmmaAlonso2.4Heck反應(yīng)Heck反應(yīng)是在鈀催化劑作用下烯烴或塊烴與芳基鹵代物的偶聯(lián)反應(yīng)，具有很高的反式立體選擇性，而且反應(yīng)條件溫和，操作簡便。2002年，Guiso等［2使用了一種新的方法合成白藜蘆醇，利用3,5-二乙酰氧基苯乙烯與對乙酰氧基碘苯發(fā)生Heck反應(yīng)，然后水解即可，總收率達(dá)到了70%。合成路線如圖4所示。該方法步驟較少，但其中3,5-二乙酰氧基苯乙烯需通過Wittig反應(yīng)制得。

圖4Guiso等合成白藜蘆醇的路線Fig.4SyntheticroutesofresveratroibyGuiso2008年，Moro等［2以重氮鹽為離去基團通過三步反應(yīng)合成了白藜蘆醇，總收率達(dá)72%。他考察了不同烯烴對中間體3的收率的影響，得出對乙酰氧基苯乙烯(95%)比對甲氧基苯乙烯(53%)好。此合成路線少，立體選擇性高，收率高。其合成路線如圖5。偵I。偵I。圖5AngelicaVenturiniMoro等合成白藜蘆醇的路線Fig.5SyntheticroutesofresveratrolbyAngelicaVenturiniMoro此外，為了保證產(chǎn)物構(gòu)型為單一反式、提高收率、減少反應(yīng)步驟、降低成本。2003年Jefery和Ferber采用鈀催化一鍋法合成白藜蘆醇，總收率可達(dá)80%。此方法把兩步Heck反應(yīng)先后在同一反應(yīng)器中完成，既簡化了反應(yīng)步驟又可得到單一的反式產(chǎn)物，這一合成方案具有一定的開發(fā)前景。關(guān)于Heck反應(yīng)，其特點是：在底物種類、反應(yīng)條件、催化劑類型等多方面有較大的選擇余地；易于實現(xiàn)高效、高化學(xué)與立體選擇性；可在較溫和的反應(yīng)條件下實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。2.5其它合成方法Julia一Koeienski反應(yīng)是烯烴合成的一個重要工具。Alons。等首次將其用于合成白藜蘆醇，收率和立體選擇性方面都取得了滿意的結(jié)果。Chang等運用釘碳烯做催化劑，使和固相連結(jié)的苯乙烯酯與苯乙烯衍生物進行烯烴置換作用制得白藜蘆醇，收率高且是單一構(gòu)型(反式)產(chǎn)物。3結(jié)論綜上所述，白藜蘆醇不僅能夠提高植物的抗病能力，對人類的健康也有多方面有益的作用。今后在繼續(xù)深入研究其作用分子機制的同時，應(yīng)進一步明確其具體生物活性及藥用機理，將之更有效的應(yīng)用于心血管、腫瘤等疾病的預(yù)防、治療及代謝的調(diào)節(jié)和延長壽命中。同時，可在挖掘富含白藜蘆醇的植物品種或通過人工栽培和育種手段獲得高含量白藜蘆醇的新品種的基礎(chǔ)上，通過植物細(xì)胞克隆技術(shù)、基因工程技術(shù)，將芪合酶基因轉(zhuǎn)入植物細(xì)胞或水稻、小麥、大豆、花生、馬鈴薯等重要糧食作物和經(jīng)濟作物等方法，結(jié)合分離、提取白藜蘆醇的工藝技術(shù)的提高，進一步加強白藜蘆醇的綜合開發(fā)，提高白藜蘆醇及其相關(guān)產(chǎn)品的市場競爭力，并保護白藜蘆醇資源的可持續(xù)開發(fā)利用，在帶來巨大經(jīng)濟效益的同時造福人類。參考文獻：趙霞，陸陽，陳澤乃.白藜蘆醇的化學(xué)藥理研究進展.中草藥，1998，29(12):837-839.張?zhí)m勝，劉光明.白藜蘆醇的研究概述.大理學(xué)院學(xué)報，2007，16(4):72-74.程麗英，劉樹興.白藜蘆醇研究現(xiàn)狀與應(yīng)用展望.食品研究與開發(fā)，2005,26(1):25-27.郭景南，劉崇懷，潘興，等.葡萄屬植物白藜蘆醇研究進展.果樹學(xué)報，2002，19(3):199-204.SoleasGL，DiamandisEP，GoldbergDM.Resveratrol:Amoleculewhosetimehascome?Andgone?ClinBiochem，1997，30(2):91—113.OrsiniF，PelizzoniF，Bellin(iB，etal.Synthesisofbiologicallyactivepolyphenolicglycosides(combretastatinandresvertrolseries).CarbohydrRes，1997，301(3):95-109.OrsiniF，VerottaL，LecchiM，etal.Resveratrolderivativesandtheirroleaspotassiumchannelsmodulators.JNatProd，2004，67(3):421—426.WangM,JinY,HoCT.EvaluationofresveratrolderivativesasPotentialantioxidantsandidentificationofareactionproductofresveratroland2,2-diphenyl-1-picryhydrazylradical.JAgricFoodChem,1999,47:3974-3977.YoshiakiTakaya,KenjiTerashima,JunkoIto,etal.Biomimictransformationofresveratrol.Tetrahedron,2005,61(43):1028—10290.SolladieG,Pastural-jacopeY,MaignanJ.AreinvestigationofresveratrolsynthesisbyPerkinsreaction.Applicationtothesynthesisofarylcinnamicacids.Tetrahedron,2003,59(18):3315—3321.何水林，鄭金貴，林明，等.植物芪類次生代謝物的功能、合成調(diào)控及基因工程研究進展.農(nóng)業(yè)生物技術(shù)學(xué)報,2004,12(1):102-108.SchwekendiekA,PfefferG,KindlH.PinestilbenesynthasecDNA,atoolforprobingenvironmentalstress.FEBSLett,1992,301(1):41-44.HainR,ReifHJ,KrauseE,etal.Diseaseresistanceresultsfromforeignphytoalexinex